La Cámara de Comercio de Cartagena fue creada el 29 de octubre de 1915, por iniciativa de 45 comerciantes de la ciudad.
En 1931 las Cámaras de Comercio fueron encargadas por el Gobierno a administrar el Registro Público del Comercio, pero sólo hasta 1971 se organizó el ahora denominado Registro Mercantil, que es regulado por la legislación comercial y las instrucciones impartidas por la Superintendencia de Industria y Comercio.
Con la Ley 80 de 1993, el Gobierno delegó a las Cámaras el Registro Único de Proponentes, y en 1995 se encomendó el Registro de entidades sin ánimo de lucro.
Desde 1992 la entidad está legalmente autorizada para prestar servicios de Conciliación