�ݺ�ߣ

Математическое и численное моделирование
искусственных регуляторных контуров генных сетей

Акиньшин Андрей Александрович
Специальность 05.13.18 — «Математическое моделирование,
численные методы и комплексы программ»
Диссертация на соискание учёной степени кандидата
физико-математических наук
Научный руководитель: проф., д.ф.-м.н. Голубятников В.П.

АлтГТУ им И.И. Ползунова, 2013
1

Генная сеть
Генная сеть — это комплекс координировано
функционирующих генов, обеспечивающих
формирование различных фенотипических
признаков организмов.
Искусственный регуляторный контур
генной сети — искусственная модель, которая
отражает основные механизмы регуляции генной
сети.

2

Пример генной сети

Bukharina T.A., Golubyatnikov V.P., Golubyatnikov I.V., Furman D.P.
Model investigation of central regulatory contour of gene net of D.melanogaster mechanoreceptor morphogenesis //
Russian journal of development biology. 2012, v. 43, N 1. P. 397 – 412

3

Основные задачи

• Формализация модели
• Поиск стационарных точек
• Поиск периодических траекторий
• Изучение вопросов устойчивости
• Разработка ПО для моделирования

4

Авторепрессилятор
Основное уравнение:
x(t) = f (x(t − τ )) − βx(t)
˙
Функция Хилла и стационарная точка:

f (x) =

α
1 + xγ

x0 = f (x0 )/β

5

Общий вид и характеристики
Уравнение:

x(t) = f (x(t − τ )) + g (x(t))
˙

Стационарная точка:

f (x0 ) + g (x0 ) = 0

Обозначения:

fj = f (j) (x0 ),

Характеристическое
уравнение:

λ = f1 e −λτ + g1

Бифуркационное
условие:

cos(ωτ ) = −g1 /f1 , ω =

Бифуркационные
период и запаздывание:

T ∗ = 2π/ω
τ ∗ = arccos(−g1 /f1 )/ω, τk = τ ∗ + kT ∗

gj = g (j) (x0 )

2
f12 − g1

6

Дополнительные условия
Условие существование бифуркации:
|f1 | > |g1 |
Условие устойчивости стационарной точки:
|f1 |

|g1 | либо

|f1 | > |g1 | и τ < τ ∗

Бифуркационный инвариант:
2τ ∗
2τ ∗

T∗
T ∗,

4τ ∗ , если sign(f1 ) = sign(g1 )
если sign(f1 ) = sign(g1 )
7

Первый коэффициент Ляпунова
Теорема Устойчивость цикла определяется
первым коэффициентом Ляпунова l1 :
l1 =

1
Re(ic20 c11 + ωc21 ),
2ω 2
Ψ1 (0) =

cij = Ψ1 (0)hij

1 − (g1 + iω)τ
(1 − τ g1 )2 + ω 2 τ 2

h20 = f2 e −2ωiτ + g2
h11 = f2 + g2
h21 = f2 (2w11 (−τ )e −iωτ + w20 (−τ )e iωτ )+
+ g2 (2w11 (0) + w20 (0))+
+ f3 e −iωτ + g3
8

Первый коэффициент Ляпунова
w11 (0), w11 (−τ ), w20 (0), w20 (−τ ) находятся из:

(−e 2iωτ )w20 (−τ ) + w20 (0) =


ic20
c02
¯
(1 − e iωτ ) + i3ω (1 − e 3iωτ )
=
 w


¯
f1 w20 (−τ ) + (g1 − 2iω)w20 (0) = c20 + c02 − h20 .
w11 (−τ ) + w11 (0) =

¯
= ic11 (e −iωτ − 1) − i c11 (e iωτ − 1),
w
ω

f w (−τ ) + g w (0) = c + c − h .
¯11
1 11
1 11
11
11

9

Многомерная система
Рассмотрим циклическую симметричную нелинейную
динамическую систему:

 x1 = f (xn )
 ˙

 x2 = f (x1 )
 ˙


 x3 = f (x2 )
 ˙
x4 = f (x3 )
˙

 x5 = f (x4 )
 ˙

 ...



 x = f (x )
˙n
n−1

−
−
−
−
−

βx1 ,
βx2 ,
βx3 ,
βx4 ,
βx5 ,

− βxn .

10

Биологические интерпретации

Функция Хилла:
f (x) = α/(1 + x γ )

Функция Гласса-Маки:
f (x) = αx/(1 + x γ )

11

Циклы вблизи гиперболической точки
В случае гиперболической стационарной точки
доказывается существование циклов

n=3

n=5
12

Метод «развёртки»

n = 15

n = 105

13

Циклы в чётномерных системах

n=8

n=8

14

Циклы в чётномерных системах

n=4

n=8
15

Построение графа кластеров
• Пусть существует инвариантная окрестность

стационарной точки x ∗
• Разрежем её на 2n частей гиперплоскостями xi = xi∗
(кластеры)
• Внутри кластеров циклов нет, между соседними
кластерами переходы однозначны

16

Примеры графов кластеров
Для графа кластеров доказаны 6 лемм, описывающих
его структуру, которые можно использовать при
доказательствах существования цикла.
Фрагмент графа 9-мерной системы:

Фрагмент графа 17-мерной системы:

17

Метод «свёртки»
Условие сдвига:
p
xi (t − T ) = xi−1 (t) или xi (t − pT ) = xi (t)
n
Сведение к авторепрессилятору:
xi (t) = f (xi−1 (t)) − βxi (t)
˙
⇓
x(t) = f (x(t − τ )) − βx(t)
˙
Приведённый авторепрессилятор:
xr (t) = f (xr (t − 1)) − βxr (t) τ,
˙

Tr =

T
n
=
τ
p
18

Метод «свёртки»

Лихошвай В.А., Голубятников В.П., Демиденко Г.В., Фадеев С.И., Евдокимов А.А.
Теория генных сетей // Системная компьютерная биология. —
Интеграционные проекты СО РАН, 2008. — С. 397–482.
19

Компьютерное моделирование

Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2013660415

20

Результаты исследования
Сформулированы и доказаны новые свойства нелинейного дифференциального уравнения с запаздывающим аргументом и многомерных циклических динамических систем специального вида (4 теоремы, 10 лемм)
В рассмотренных системах найдены стационарные точки и периодические траектории, сформулированы и доказаны условия устойчивости,
найдена и описана серия бифуркаций Андронова-Хопфа
Построена новая дискретная модель изучаемой системы, которая успешно использована при локализации области поиска циклов
Расширены существующие и разработаны новые численные методы поиска циклов в многомерных циклических системах хилловского типа
Разработан программный комплекс, автоматизирующий получение качественных и количественных характеристик фазовых портретов для динамических систем специального вида
Проведены численные эксперименты по анализу модельных систем, получено подробное описание их структуры

21

Конференции
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

«The Bioinformatics Research and Education Workshop», 2013, Германия, г. Берлин
«Federation of European Biochemical Societies CONGRESS Mechanisms in Biology», 2013,
г. Санкт-Петербург
«VI-th international conference Solitons, Collapses and Turbulence: Achievements,
Developments and Perspectives», 2012, г. Новосибирск
«The eighth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure
systems biology», 2012, г. Новосибирск
«Математика. Компьютер. Образование», 2013, г. Пущино
Форум «Ломоносов», 2013, г. Москва
«Дифференциальные уравнения. Функциональные пространства. Теория приближений»,
2013, г. Новосибирск
«Современные техника и технологии», 2011, 2012, г. Томск
«Студент и научно-технический прогресс», 2010, 2011, 2012, г. Новосибирск
«Дни геометрии в Новосибирске», 2011, г. Новосибирск
«Наука и молодёжь», 2010, 2011, 2012, 2013, г .Барнаул
«Биофизика сложных систем. Анализ и моделирование», 2013, г. Пущино
«Systems Biology and Bioinformatics», 2012, 2013, г. Новосибирск
«Ломоносовские чтения на Алтае», 2012, г. Барнаул

22

Избранные публикации
Из списка ВАК:
Акиньшин А.А. Бифуркация Андронова-Хопфа для некоторых нелинейных уравнений с
запаздыванием // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2013. — Т. XVI, №
3 (55). — С. 3–15.
2 Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Геометрические характеристики циклов в некоторых
симметричных динамических системах // Вестник НГУ. Серия «Математика, механика,
информатика». — 2012. — Т. 12, № 2. — С. 3–12.
3 Акиньшин А.А., Голубятников В.П., Голубятников И.В. О некоторых многомерных
моделях функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной
математики. — 2013. — Т. XVI, № 1 (53). — С. 3–9.
4 Акиньшин А.А. Изучение дискретных структур в некоторых циклических динамических
системах // Ползуновский вестник. — 2012. — № 4. — С. 214–218.
Прочие статьи:
5 Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P., Likhoshvai V.P. Mathematical and computational models
of gene networks functioning. — BREW Workshop. — 2013. — 5 pp.
6 Акиньшин А.А. Поиск периодических траекторий в математических моделях генных
сетей // Труды семинара по геометрии и мат. моделированию. — 2013. — С. 4–9.
7 Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Вопросы единственности циклов у нелинейных
динамических систем специального вида // Труды международной конференции «Дни
геометрии в Новосибирске - 2011». — 2012. — С. 7–15.
8 Акиньшин А.А. Пример использования языка R для решения задач биоинформатики //
Журнал «Горизонты образования».. — 2013. — С. 6–8.
1

23

Литература
1

2
3

4
5

6

7

8

Лихошвай В.А., Голубятников В.П., Демиденко Г.В., Фадеев С.И., Евдокимов А.А.
Теория генных сетей // Системная компьютерная биология. — Интеграционные проекты
СО РАН / Рос. акад. наук, Сиб. отд-ние. Новосибирск: СО РАН, 2008. — С. 397–482.
Kuznetsov Y. A. Elements of Applied Bifurcation Theory // Applied Mathematical Sciences.
— 1998. — Vol. 112. — 591 pp.
Faria T., Magalhaes L.T. Normal Forms for Retarded Functional Differential Equations with
Parameters and Applications to Hopf Bifurcation // Journal of Differential Equations. — 1995.
— Vol. 122, no. 2. — Pp. 181–200.
Hale J., Magalhaes L.T., Oliva W. Dynamics in infinite dimensions // Applied Mathematical
Sciences. — 2002. — Vol. 47.
Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный A.B., Ананько Е.А., Игнатьева Е.В.,
Подколодная О.В. Обобщённый химико-кинетический метод моделирования генных
сетей // Молекулярная биология. — 2001. — Т. 35, № 6. — С. 1072–1079.
Голубятников В.П., Голубятников И.В., Лихошвай В.А. О существовании и устойчивости
циклов в пятимерных моделях генных сетей // Сибирский журнал вычислительной
математики. — 2010. — Т. 13, № 4. — С. 403–411.
Лихошвай В.А., Фадеев С.И., Демиденко Г.В., Матушкин Ю.Г. Моделирование
уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления //
Сибирский журнал индустриальной математики. — 2004. — Т. 7, № 1. — С. 73–94.
Бухарина Т.А., Голубятников В.П., Голубятников И.В., Фурман Д.П. Математическое
моделирование первой фазы морфогенеза механорецепторов D.Melanogaster //
Сибирский журнал индустриальной математики. — 2011. — Т. 14, № 3. — С. 14–19.
24

Личный вклад [Приложение]
Результаты работы базируются на следующих исследованиях:

•

В работе [1] В.А. Лихошвай описывает метод сведения многомерной
системы к уравнению с запаздывающим аргументом для поиска
симметричных циклов. В настоящей работе была описана численная
реализация данного метода, которая была включена в разработанный
программный продукт.

•

В работах [3,4] Тереза Фарья описывает схему вычисления первого
коэффициента Ляпунова для уравнений с запаздывающим аргументом.
Данная схема использована при исследовании уравнения c
запаздыванием.

•

Для анализа трёхмерных и пятимерных систем хилловского типа
В.П. Голубятников предложил (см. [5]) разбить окрестность стационарной
точки на 8 частей и 32 части соответственно, анализ поверхностей
которых использовался при поиске периодических траекторий. В
настоящей работе данные рассуждения были обобщены для
многомерного случая, дискретные построения получили название «граф
кластеров», был установлен ряд полезных свойств для данного графа.

Прочие результаты были получены автором самостоятельно. Программный
комплекс Phase Portrait Analyzer также разрабатывался только автором.

25

Собственные числа, n=9 [Приложение]

26

Граф кластеров, n=3 [Приложение]

27

Граф кластеров, n=3 [Приложение]

28

Неустойчивый цикл [Приложение]
Моделирование неустойчивого цикла
авторепрессилятора:

29

Метод «свёртки», n=8 [Приложение]

30


31


32

Циклы, n=105 [Приложение]

33


34


35


36


37


38


39


40

Хаос [Приложение]

41

�ݺ�ߣ

Phd presentation

More Related Content

Phd presentation