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No século XVI o Paraná, entao em grande parte território da coroa Espanhola, foi colonizado primeiramente pelos Jesuitas. Em 1554 Domingos Irala, Governador do Paraguai fez fundar Ontiveros, a uma légua do Salto das Sete Quedas. Mais tarde, a três léguas de Ontiveros, fundou a Ciudad Real del Guayrá, na confluência do Rio Piquiri. E em 1576, foi fundado à margem esquerda do rio Paraná, Vila Rica do Espirito Santo. Com tres cidades e diversas "reduções" ou “pueblos” a regiao foi denominada com o status de "Provincia Real del Guaira". No século XVII os bandeirantes paulistas faziam incursões periodicas em seu vasto territorio, capturando-lhe os índios livres para escravisar-