2. Туберкулез: факты Заболеваемость: > 100 тыс. человек в год Бактериовыделение: у каждого четвертого пациента Распространенность: > 270 тыс. больных Множественная лекарственная устойчивость – 10% Сочетание с ВИЧ-инфекцией: у 5% больных Смертность: 25 тыс. человек в год Перспективы лекарственной терапии
3. Туберкулез: проблемы Микобактерии туберкулеза медленный рост персистенция в макрофагах гиперизменчивость, ведущая к множественной лекарственной устойчивости однокопийность многих генов компенсаторные мутации Перспективы лекарственной терапии Терапия длительность многокомпонентность низкий комплайнс токсичность
4. Туберкулез: лекарства Диарилхинолин (TMC207) Избирательно ингибирует АТФ-синтазу Укороченный режим стартовой терапии Терапия второй линии при МЛУ Лечение латентной туберкулезной инфекции Matteelli A. // Future Microbiol. 2010; 5(6): 849. Перспективы лекарственной терапии Клинические испытания I-III фазы Фторхинолоны (моксифлоксацин, гати флоксацин) Диарилхинолин (TMC207) Нитроимидазолы (OPC67683 и PA824) Пиррол (LL3858) Диамин (SQ109)
5. Туберкулез: мишени и средства доставки Нанотехнологии Полимерные наночастицы, липосомы, наноэмульсии и наносуспензии в качестве носителей противотуберкулезных препаратов. Рифанано – комбинация 4 основных противотуберкулезных препаратов в виде наночастиц. Запланированы клинические исследования. Перспективы лекарственной терапии Новые мишени изоцитратлиаза, пептиддеформилаза, еноил-АПБ-редуктаза – ведется скрининг молекул малатсинтаза, проте о сома, специфические протеазы МБТ , рибонуклеотидная редуктаза – изучаются в качестве мишеней
6. Туберкулез: профилактика Перспективы лекарственной терапии Вакцина БЦЖ Ослабленный штамм Mycobacterium bovis, полученный в результате 230 пересевов на искусственных средах Впервые применена у человека в 1921 г. Вариабельная эффективность Риск осложнений Потенциальные препараты для иммунизации Антигены Mycobacterium tuberculosis Белки комплекса антигена 85 (Ag85A, Ag85B , Ag85C ) Поверхностные липопротеины PstS Ранний секреторный протеин ESAT-6
7. Рак легкого: факты Заболеваемость: 56,7 тыс. человек в год (2008 г.) Смертность: 51,3 тыс. человек в год (2008 г.) Ведущая причина смертности среди новообразований (18% всей онкологической летальности) Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – 85% Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) – 15% Диагностика на стадии отдаленного метастазирования в 50-60% случаев Курением обусловлено около 85% всех случаев рака легкого Перспективы лекарственной терапии
8. Рак легкого: проблемы Поздняя диагностика ведет к невозможности радикального хирургического лечения Токсичность и низкая эффективность химиотерапии Потребность в предикторах эффекта и персонализации вмешательства Перспективы лекарственной терапии
9. Рак легкого: от молекулярных механизмов к терапии Выяснен многоступенчатый патогенез неопластической прогрессии при НМРЛ ( Noguchi M. // Cancer Metastasis Rev. 2010;29:15-21 ) . Перспективы лекарственной терапии
10. Рак легкого: от молекулярных механизмов к терапии Перспективы лекарственной терапии EGFR – рецептор эпидермального фактора роста Пролиферация клеток, торможение апоптоза, неоангиогенез, метастазирование Ингибиторы тирозинкиназы EGFR Гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева) Мутации EGFR у 40–80% больных НМРЛ Чаще у женщин, не куривших, азиатской расы Предиктор эффективности – мутации в экзонах 19 и 21 Не повышают эффективности химиотерапии в комбинации У большинства пациентов развивается резистентность ( мутация в экзоне 20 или активация альтернативных сигнальных путей – c-Met ) Преодоление резистентности: использование препаратов II поколения, необратимо блокирующих EGFR; сочетание с ARQ-197 ( ингибитор c-Met ) Цетуксимаб Моноклональное антитело против EGFR
11. Рак легкого: от молекулярных механизмов к терапии Перспективы лекарственной терапии Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Бевацизумаб (Авастин) – моноклонал ьные антитела против VEGF Возможно сочетание с химиопрепаратами Риск нежелательных явлений Предиктора эффективности не разработано Ряд ингибиторов тирозинкиназы VEGF (sunitinib, axitinib, linifanib, motesanib) проходят исследования фазы 2/3 Транслокация генов ALK и EML4 Чаще у не куривших, мужчин, молодых, при аденокарциноме Снижена эффективность химиотерапии и ингибиторов EGFR Кризотиниб – резко выраженный клинический эффект (фаза III) Скрининг на транслокацию ALK у не курящих без мутаций EGFR и KRAS
12. Рак легкого: новые мишени Перспективы лекарственной терапии Активация генов при НМРЛ: SPAG5, POLH, KIF23, RAD54L – подготовка к митозу, репарация ДНК, разделение хромосом Подавление экспрессии: SGCG, NLRC4, MMRN1, SFTPD – формирование внеклеточного матрикса, апоптоз, проницаемость сосудов, воспаление Профили экспрессии генов при НМРЛ ( Välk К. // Oncology 2010;79:283-292 ) .
13. Рак легкого: генная терапия Перспективы лекарственной терапии Опухоль-супрессирующие гены: Липидные наночастицы, содержащие ген Fus1 ( 3p21.3 , делеция у 60% больных НМРЛ). Исследование фазы 1. Ген p53 (мутации у 60-75% больных РЛ), вектор – аденовирус (Адвексин). Исследования фаз 1-3 при НМРЛ и МРЛ. Различные пути введения и сочетания с другими вмешательствами.
14. Бронхиальная астма Особенности Распространенность: около 7% населения Хроническое аллергическое заболевание Различная тяжесть заболевания Длительная поддерживающая терапия Концепция контроля Перспективы лекарственной терапии Проблемы Профилактические меры и прогнозирование Комплайнс и самоведение Значение форм выпуска (ингаляторы) Недопустимость серьезных нежелательных явлений Таргетная терапия
