П.Федичев, Квантум фармасьютикал
- 1. Quantum Pharmaceuticals Разработка инновационных лекарственных средств методами компьютерного моделирования “Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской промышленности на базе интеграции университетской науки и индустрии”, 12-13 мая 2011 года http://q-pharm.com
- 2. Сегодня: • Что такое Квантум Фармасьютикалс? • Как формулируется разработка лекарств на языке математики, биологии, теоретической физики и computer science? Существует ли “формальное решение”? • Какова роль биоинформатики и компьютерного моделирования в разработке лекарственных средств? Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 3. Quantum Pharmaceuticals? • Создана в 2005 году как полностью частная компания • 12 сотрудников (физики, математики (программисты), с недавних пор биологи и химики) • Разрабатываем и применяем уникальную вычислительную платформу для поиска новых ЛС • Проводим испытания собственных ЛС • Лучшая математика и физика – у нас в Москве в офисе, лучшая в Мире биология – у наших коллабораторов в РФ и за рубежом Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 4. Что такое инновационное ЛС? Мульти-дисциплинарная проблема: 1. Понятный механизм действия (на молекулярном уровне) 2. Новизна (патент на структуру, синтез, механизм действия) 3. Высокая активность ин-витро 4. Хорошая фармакокинетика ин-виво 5. Высокая активность на животных моделях (и людях) Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 5. Что-нибудь еще? 1. Низкая скорость возникновения лек. устойчивости 2. Низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов 3. Технологичность (производимость) 4. Инвестиционная привлекательность Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 6. Пример: патентная ловушка • Из примерно 100М лекарственно-подобных веществ около 10М уже синтезированы “лежат на полках” • Огромное количество молекул исследовано, “широко запатентовано” или опубликовано Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 7. МоА: прямое связывание •Молекулы не шарики на пружинках, а сильно-взаимодействующие коррелированные квантовые системы • Биомолекулы “работают” в воде • Вода такой же участник связывания как и белок! • Свободная энергия связывания мала (H-S compensation), проблема “конформационного взрыва” Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 8. Две крайности: • Упростить взаимодействия, натренировать модели (QSAR) • Хорошо: работает быстро • Плохо: too good to be true • Термодинамическое интегр. (+кванты), все молекулы воды • Хорошо: точно • Плохо: too long to be true Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 9. Квантовая химия: Для нековалентно-связанных систем существуют эффективные вариационные КМ решения за O(N) время Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 10. Модели воды (растворения) Вода имеет крайне сложную фазовую структуру и корреляции вокруг нано-об'ектов. Пример: фазовый переход при -42C отвественный за аномалию в диэлектрической постоянной Используют не одну а последовательность моделей воды для уточнения ценой времени счета Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 11. Термодинамика связывания Малость энергии связывания связана с фазовой структурой воды и белка, нужны разложения с понятной малостью для устойчивого счета Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 12. Новый МоА Высоко селективные и очень сильные ингибиторы сложнейших мишеней (TLR4, матричные белки вирусов) Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 13. Как выбрать мишень? Разработка анвирусных лекарств. Проблемы: - вариабельность вирусов приводит к быстрой лекарственной устойчивости - многие антивирусные средства токсичны “Формальное решение”: - выбрать самые консервативные белки вируса – не будет резистентности - выбрать те, которые не похожи ни на один человеческий белок – не будет токсичности Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 14. Резистентность по Дарвину Осельтамивир (Tamiflu), красный цвет- консервативность Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 15. Матричный белок M1 (грипп) The structure of M1 is very conservative, forms the virus matrix Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 16. Лего-эффект, ВИЧ Матричный протеин MA/p17 только структурный, нет человеческих аналогов Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 17. ЛС будут ингибиторами входа и сборки ингибитор входа ингибитор сборки Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 18. Inhibition of the virus replication Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 19. Испытания на животных (грипп) 1. 10x смертельная доза вируса 2. Активность на уровне лекарств 3. Нет признаков токсичности Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 20. Фармакодинамика (M1, грипп) Оптимизация ФК: 1. Увеличение времени удержания 2. Метаболитическ ая стабильност Конфортный дозовый режим Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 21. Из компьютера в лекарства Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com
- 22. Выводы: • Современные (пост-геномные) средства биоинформатики позволяют находить новые интересные мишени для важнейших заболеваний •Компьютерное моделирование позволяет находить новые молекулы с понятным (часто новым) МоА в кратчайшие срок (грипп 1 год) • “Механистический” подход позволяет находить эффективные и не токсичные молекулы • Длинное “время жизни” патента делает проекты особенно инвестиционно привлекательными Quantum Pharmaceuticals, http://q-pharm.com