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Seminar general concepts of drug r&d

Fisiopatologia Bicocca
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seminario Prof. Garotta - sviluppo di farmaci

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Ricerca e Sviluppo dei Farmaci: Aspetti Generali Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 1
Ricerca e Sviluppo (R&D) dei Farmaci Attivit dellindustria farmaceutica e biotecnologica L accademia partecipa con un ruolo significativo Processo complesso e molto costoso Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 2
LIndustria Farmaceutica-Biotecnologica Settore importante delleconomia dei paesi industrializzati Il volume daffari supera i 250 B$ ed 竪 distribuito solo nei paesi a tecnologia avanzata che investono nella ricerca 53 % negli USA 21 % in Europa (UE) 19 % in Giappone 7 % nel resto del mondo Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 3
LIndustria Farmaceutica-Biotecnologica contribuisce al benessere comune producendo farmaci di valore Medico, Etico, Economico e Commerciale ossia farmaci che sono: Innovativi Necessari dal punto di vista medico, Diminuiscono i danni sociali ed economici dovuti alla malattia Di valore commerciale Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
I farmaci innovativi sono Nuovo Non ovvio Basato su nuovi meccanismi dazione Utile Brevettabile Lo sviluppo clinico di un farmaco 竪 difficile se non impossibile senza lesistenza di un brevetto valido Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Drug Development is a Risky and Costly Business Every 5,000 compounds tested, only 5 reach clinical trial Only 5-20% of the drug in clinical trial make it to market (depending on Therapeutic Area) The average cost of each novel medicine that reach the market range $ 800-2000 millions Only 3 out of 10 drugs that reach the market recover the R&D costs Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
La Farmaceutica 竪 un Settore Industriale Atipico Il tempo che intercorre tra lidentificazione di un nuovo farmaco e la sua registrazione e commercializzazione varia tra 14 e 20 anni (per un tunnel, un ponte, una diga potrebbero essere necessari meno anni) Lo sviluppo, la registrazione il prezzo e la rimborsabilit dei farmaci sono controllati da Enti Governativi (FDA, EMEA) e da Comitati Etici e regolati da leggi e direttive I tempi dello sviluppo sono aumentati negli ultimi 50 anni (da 3 a 14 - 20 anni) Un farmaco pu嘆 fallire dopo l approvazione I costi della ricerca e dello sviluppo costituiscono un notevole rischio finanziario (costi da 800 M$ a 2B$) Un farmaco rimane sul mercato pi湛 a lungo di altri prodotti (oltre 20 anni) Un farmaco di successo 竪 molto remunerativo Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 7
Regolamentazione e Sviluppo dei Farmaci Nel XIX secolo la medicina curava con preparazioni galeniche o prodotti naturali Luso ed il prezzo dei medicamenti e sempre stato regolato 1861, negli USA nasce la Division of Chemistry 1891, l Aspirina appare sul mercato (1 anno dal banco al paziente) 1906, il Bureau of Chemistry nasce per controllare cibi e farmaci trasportati tra gli stati 1927, il Bureau of Chemistry diviene Food, Drug and Insecticide Administration e poi Food and Drug Administration (FDA) 1933, il Prontosil appare sul mercato (2 anni dal banco al paziente) 1938, muoiono 100 bambini intossicati da glicole dietilenico (solvente sulfonamide), FDA introduce l obbligo di studi tossicologici e del truthful labelling 1951, FDA obbliga la prescrizione medica per sulfaminici, barbiturati e anfetamine Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 8
Regolamentazione e Sviluppo dei Farmaci (cont) 1960, Il caso Thalidomide 1962, FDA richiede ampi studi tossicologici e la dimostrazione che il nuovo farmaco e efficace nell uomo. FDA esamina i risultati preclinici e decide se iniziare gli studi clinici nelluomo (IND o Investigational New Drug application). Alla fine degli studi clinici FDA esamina i risultati clinici e decide l approvazione (NDA o New Drug Application) e la registrazione (14 anni o piu dal banco al paziente) 1972, Tecnologia del cDNA, comincia l era delle proteine ricombinanti e dei biologicals 1980, l insulina ricombinante e approvata per luso clinico. Seguono immediatamente GH, G-CSF, Dornase, TPA, EPO, IFN留, IFN硫 e gli ormoni per la fertilita. IL-2, IFN粒 e TNF留 sono approvati senza successo (tossicita e applicazionie limitata) 1995, EU fonda The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product nota come European Medicine Agency o EMA che opera con uffici decentralizzati nei vari paesi dell Unione. EMA esamina i risultati preclinici e decide se iniziare gli studi clinici nelluomo (CTX o Clinical Trial Exemption). Alla fine degli studi clinici, EMA esamina i risultati e decide l approvazione (MAA o Marketing Authorization Application) e la registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 9
Ricerca e Sviluppo La Ricerca 竪 un processo orizzontale che consente di individuare nuove molecole e caratterizzare nuovi farmaci utilizzando svariate tecnologie, paradigmi e procedure. Spesso esige inventivit e nuove tecnologie. Sempre esige conoscenza. Lo Sviluppo 竪 un processo verticale elaborato specificatamente per ogni farmaco che si avvale di tecnologie, paradigmi e procedure note. Sempre esige conoscenza (i migliori ricercatori clinici sono quelli che seguono gli sviluppi della Ricerca) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 10
RICERCA La comprende attivit speculative e sperimentali che convertono idee, intuizioni ed osservazioni in conoscenze obbiettive ed organizzate. Fanno parte del processo: Lottimizzazione delle tecnologie e degli strumenti di indagine La scoperta di nuove molecole e la loro caratterizzazione strutturale, farmacologica e biologica La definizione dei processi di patogenesi, dei targets e dei meccanismi Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici dazione La prova del concetto terapeutico in vitro ed nei modelli animali Il processo si conclude con la selezione di Lead Molecules da proporre per lo sviluppo preclinico e clinico come nuovi farmaci 11
SVILUPPO 1) Caratterizza un farmaco in modelli pre-clinici e nella sperimentazione clinica: Tossicit e tollerabilit nota Ampio rapporto tra dose effettiva e dose tossica Effetti collaterali il pi湛 possibile noti Via di somministrazione definita Dose e modalit di impiego definita Specifica indicazione clinica Provata efficacia nelluomo. 2) Comprende le attivit sperimentali, amministrative, regolatorie, legali e di marketing farmaceutico che per, ogni nuovo farmaco, consentono: La sperimentazione nelluomo La produzione su scala industriale La registrazione per una specifica indicazione terapeutica La commercializzazione. 3) Si conclude con labbandono del farmaco o con la sua approvazione e registrazione per luso umano Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 12
Il Processo di Ricerca e Sviluppo Processo lungo, dura da 10-15 anni, e costoso ed articolato, si conclude con l abbandono del farmaco o con la sua registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Discovery Preclinical IND Sviluppo Clinico Ph 1 Ph 2 Ph 3 Farmacovigilanza Ph IV NDA Approval IND Full Clinical Development Marketing NDA Approval Discovery Exploratory Development Ph 1 Ph 2 Ph 3
PRODUCT PURIFICATION Step 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ MICROFILTRATION DRUG SUBSTANCE Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici DOWNSTREAM FILLING LYOPHILIZATION DRUG PRODUCT FILL AND FINISH Metodi analitici Produzione del Farmaco Biologico INOCULUM FERMENTATION HARVESTING CAPTURE STEP UPSTREAM
Sviluppo Preclinico Ottimizzazione della produzione del farmaco sperimentale in condizioni GLP/GMP Compilazione del certificato di analisi Safety in modelli animali Farmacocinetica (PK) e Farmacodinamica (PD) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 15
Per ogni farmaco lo Sviluppo Preclinico prevede Lo studio della tossicit acuta e cronica, genotossicit e teratogenicit con composto prodotto in condizioni GLP/GMP lottimizzazione della produzione in condizioni GMP La compilazione del certificato di analisi Lo studio nelluomo per definire La tollerabilit La dose terapeutica L effetto terapeutico La registrazione per una specifica indicazione terapeutica La commercializzazione Il processo si conclude con l abbandono del farmaco o con la sua registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 16 SVILUPPO PRECLINICO
Preclinical Manufacturing The preclinical development needs a full characterization of the Lead Molecule including Chemical-physical characterisation Stability in different conditions Formulations and stability of the formulations Quantitative analytical methods in biological fluids Specification of the purified molecule (Certificate of Analysis) Identification and characterization of possible contaminant Synthesis and purification and scaling up procedures GLP and GMP manufacturing and related specifications Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 17
Certificate of Analysis Certify the chemical characteristic of the Lead Molecule and the quality of the small and large scale productions (all preparations identical) Indicates the polymorphism (color, status..), content of water and residual solvent (in case) Each impurity is identified, described and quantified Certify that all the preparations and procedures are according to GLP and GMP rules Certify that the preparation is sterile or with low content of bacteria (a drug is not necessarily sterile) and endotoxin free It is issued by a qualified expert in the field of quality assurance of the Company or CRO in charge of GLP and GMP production Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 18
GLP and GMP procedures guarantee Quality and the uniformity of the work Proper filing of the results Skill and experience of the personnel Possibility to retrieve protocols and results Reproducibility of every step of a given procedure GLP relates to preclinical studies molecule production protocol, planning, condition of in vitro or in vivo studies storing and testing of the samples test validations recording and filing of the results quality controls on the work done GMP relates to clinical studies molecule production and managing molecule stocks managing of human samples and testing result quality controls on the work produced Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 19
Safety Studies In Preclinical Development Acute toxicity (Maximal Tolerated Dose) Chronic toxicity (pharmacologic & non-pharmacologic tox) Toxicokinetics using biological samples of tox studies Safety Pharmacology Mutagenicity Teratogenicity Sensitisation Carcinogenesis (if necessary) Effect on Fertility Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 20
Pharmacokinetic What the body does to the drug Drug stability Adsorption, distribution and bioavailability Persistency in the blood Liver metabolism Interaction with specific receptor (Ka and Kd) Secretion and clearance Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 21
Pharmacodynamic What the drug does to the body Performed using biological samples of PK studies Correlates the drug level in the blood with manifestation of biological effects induced by the drug Biological effect detected by markers that are predictive of the drug activity Provide important insight on the in vivo behaviour of the molecule in preclinical development Is complementary or substitutive with the PK studies Help to define the therapeutic dose of the new drug Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 22
PK/PD relationships PK/PD Relationships HSR PK Lecture 6 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 23
Safety Pharmacology In two mammalian species, a rodent (mouse or rat) and a non-rodent specie (dog or monkey) Possibly in some animals of a significant species Drug given daily for up to 90 days by the route planned for human studies In each species, a dose levels that show some subacute toxicity Weekly testing of cardio-circulatory, CNS, kidney and liver parameters Weekly hERG K channel assay If possible experiments in telemetry (i.e cardiac and CNS parameters) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 24
Results of Preclinical Development Studies Translation to man to drive the choice of dose and dosing regimen(s) for initial human safety studies (Phase I): ED50 in vitro, ED50 from animal model, LD50, metabolism, PK, PD. Is the man a 80 kg rodent? Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 25
IND or CTX Application Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 26 If the new molecule is not mutagenic or genotoxic does not show non-pharmacological toxicity the ratio between toxic and therapeutic doses is large a therapeutic dose for men can be extrapolated from the animal experiments, The permission to start clinical studies is requested to the regulatory authorities (IND filed to FDA or CTX filed to EMA)
SVILUPPO CLINICO Per ogni farmaco lo Sviluppo Clinico prevede lidentificazione dei criteri e paradigmi da seguire perch辿 il nuovo farmaco possa essere approvato per luso nelluomo Tossicit e tollerabilit nota Ampio rapporto tra dose effettiva e dose tossica Effetti collaterali il pi湛 possibile noti Via di somministrazione definita Dose e modalit di impiego definita Specifica indicazione clinica Provata efficacia nelluomo Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 27
Clinical Phases Phase I First in Man Tolerability Maximal Tolerated Dose PK Profile Pharmacological activity (biomarkers) 10 to 80 healthy volunteers/patients Phase II Best dose and therapeutic regimen to achieve Register adverse events Efficacy Tolerability 100-500 patients Phase III Confirm dose/regimen and Efficacy Register adverse events Efficacy and Tolerability versus placebo or standard drug Pharmacological activity (biomarkers) 400 3000 patients Phase IIIb Additional data for registration Patients > ? Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Post Approval Clinical Phases After approval of clinical results, FDA or EMEA require new trial or authorize the next phase All plans and protocols are discussed with regulatory authorities Phase IV New clinical applications New labeling Pediatric, geriatric applications Application in pregnancy Patients ? Pharmacovigilance Data post-registration. Long-term evaluation of clinical benefit in a large number of patients and adverse events >3000 Patients Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Drug development Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 30 Discovery In vitro studies In vivo studies Acute tox PK, PD LADME Chronic tox Reproduction tox , Teratogenicity, Cancerogenesis IND Phase I: Safety, PK, PD, LADME Volunteers, Patients Phase II: Dose, Safety, Efficacy Patients Phase III: Efficacy, Safety on large number of patients NDA Approval GLP/GMP Manufacturing Development Production Plant Phase IV Adverse reactions New indications Patients Life Cycle Management Preclinical Testing Clinical Testing Surveillance
Life-Cycle Management di un farmaco approvato Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 31 Lo scopo 竪 quello di sostenere la vitalit di un farmaco sul mercato tramite: Sviluppo di nuove indicazioni terapeutiche (Fasi IV) Miglioramento del comfort per il paziente (es. con formulazioni a lento rilascio, utilizzo di devices come autoiniettori, etc) Creazione di un vantaggio competitivo nei confronti dei farmaci concorrenti
Approval and Registration of the New Drug If the results of the Phase III studies are positive, a file is submitted to the regulatory authorities FDA and EMEA define this procedure NDA (New Drug Application) and MAA (Marketing Authorization Application), respectively The file submitted includes all the studies on the new drug including chemistry, synthesis, analytical details, in vitro and in vivo (in man and animals) pharmacology, toxicology, PK , PD and the results of clinical trials (Ph I, Ph II, and Ph III) If the regulatory authorities accept the data, and recognize the medical need, the new drug is approved With the registration, the regulatory authorities define indication, dosage and prize and authorized the new drug for the market Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 32
A) Farmaci il cui principio attivo e una molecola di derivazione biologica ottenuta con lapplicazione delle biotecnologie B) Farmaci il cui principio attivo e una piccola molecola ottenuta utilizzando prodotti biotecnologici od applicando biotecnologie Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 33 I Farmaci Biologici
I Farmaci Biologici Includono: Peptidi Ormoni timici Neuropeptidi Dendrimeri Proteine terapeutiche Ormoni Citochine Fattori di crescita Binding proteins Recettori solubili Proteine chimeriche Anticorpi Scaffolds Murini Chimerici Umanizzati Umani Nucleotidi e derivati Naked DNA o RNA Vettori Aptameri Bioconiugati Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 34
Not Considered As Biopharmaceuticals Peptide mimetics Oligonucleotyde based medicines Antisense compounds Silencing RNAs (RNAi and/or SiRNA) Aptamers Antibiotics Allergene extracts Vitamins Viral vaccines Natural extracts Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 35
Problems with biologic drugs Processes of manufacturing (Expression, fermentation, purification, formulation) Post-transcriptional modifications Specie specificity, active in humans only Immunogenicity in man Patient selection Need of markers Overall costs Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Preclinical Development of specie specific biologic drugs A specie specific drug is active in man only No significant specie (primates are not options) and no animal models Pre-clinical proof of concept not possible Pre-clinical safety assessment not possible (no acute and chronic toxicity, no toxicokinetics, no safety pharmacology, limited PK, no LADME, no PD) Mutagenicity (minimal impact with biologics) Safety assessed by in vitro toxicology (i.e. mAb): crossreactivity, citotoxicity, stimulation of cytokine release and ADCC Safety, immunogenicity and proof of concept assessment in men during clinical phases Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 37
Immunogenicita dei farmaci biologici Limmunogenicit 竪 la capacit di una sostanza, definita antigene, di Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 38 provocare una risposta immunitaria mediata da cellule e da anticorpi Limmunogenicit 竪 una caratteristica dei farmaci biotecnologici e ne pu嘆 influenzare lo sviluppo sia in termini di tempo che di costi. Per questo motivo un assessment 竪 necessario prima che il farmaco entri nelle fasi di sviluppo clinico ed 竪 richiesto in studi preclinici Esistono diversi saggi per determinare la presenza di anticorpi indotti contro un farmaco e generalmente sono saggi immunologici Saggi specifici sono richiesti per caratterizzarne il potere neutralizzante degli anticorpi I saggi di immunogenicit specialmente se di supporto a studi clinici richiedono un processo di sviluppo e validazione simile a quello applicato agli studi di farmacocinetica
Possibili conseguenze dellImmunogenicit di un Farmaco Biologico Nessun impatto dal punto di vista clinico Causa effetti avversi se gli anticorpi o l immunita contro il farmaco producono ipersensibilita Diminuisce leffetto del farmaco neutralizzando lattivita del farmaco stesso Produce tossicita neutralizzando lattivita della versione endogena della proteina iniettata Complica lo sviluppo di un farmaco in termini di rischio, tempo e costi con implicazioni commerciali per le industrie. Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 39
Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 40 Approval Biologic Trade Name 速 1982 Insulin Humulin 1985 GH Protropin 1986 IFN-留 Mouse mAb to CD3 Roferon A, Intron A OKT3 1987 tPA Activase 1989 Erithropoietin-留 Epogen 1990 IFN-粒 Actimmune 1991 G-CSF GM-CSF Neupogen Leukine 1992 IL-2 Factor VIII Antihemophilic Proleukin Recombinate
Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 41 Approval Biologic Trade Name 速 1993 IFN-硫 Dornase-留 Betaseron Pulmozyne 1994 Imiglucerase mAb to GPIIb/IIIa Cerezyme ReoPro 1997 mAb to CD20 mAb to CD25 IL-11 PDGF gel Rituxan Zenpax Neumega Regranex 1998 mAb to Her2neu mAb to TNF留 mAb to CD25 mAb to RSV TNFRp75-Fc Herceptin Remicade Simulect Synagis Embrel 2000 tPA TNKase
Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 42 Approval Biologic Trade Name 速 2001 PegG-CSF Erithropoietin-留 mAb to CD52 rh Activated Protein C PegIFN-留2b Neulasta Aranesp (device) Campath Xigris PegIntron 2002 IFN-硫 1-a mAb to CD20 c Yt * or In* PegIFN-留2a hmAb to TNF留 Rebif Zevalin Pegasys Humira 2003 LF3-Fc mAb to CD20 c I* mAb to CD11a mAb to IgE Amevive Bexxar Raptiva Xolair
Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 43 Approval Biologic Trade Name 速 2004 mAb to 留4 Integrin KGF Mouse mAb to CD15 c Tc* Tysabi Kepivance NeutroSpec 2005 CTL4-Fc Orencia
Antibody Products (I) Company Product Target Indications Approval Ab Ortho Biotech Orthoclone CD3 Transplant Rejection 1986 M J&J/Eli Lilly ReoPro glIIb/IIa Acute Cardiac Conditions 1994 C Biogen/Genent/Roche Rituxan CD20 NHL 1997 C Roche Zenapax IL2R留 Acute Transplant Rejection 1997 H Medlmmune/Abbott Synagis RSV Viral Respiratory Disease 1998 H Genentech Herceptin Her2 Breast Cancer 1998 H J&J Remicade TNF留 Crohn's, RA 1998 C Novartis Simulect IL2R (CD25) Acute Transplant Rejection 1998 C Wyeth Mylotarg CD33 AML 2000 H Schering/ILEX Campath CD52 CLL 2001 H Biogen Zevalin CD20 NHL 2002 M-In* Abbott/CAT Humira TNF留 RA 2002 PD Genent/Novartis/Tanox Xolair IgE Asthma 2003 H Corixa/GSK Bexxar CD20 Follicular NHL 2003 M-I* Genentech/Serono Raptiva CD11a Psoriasis 2003 H Genentech//Roche Avastin VEGF-A Colorectal Cancer 2004 H Imclone/B-M Squibb Erbitux EGFR Colorectal Cancer 2004 C Tysabri Biogen/Idec VLA4 MS 2004 H Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 44
Antibody Products (II) Company Product Target Indications Approval Ab Roche/Chugai Actemra IL-6R Juvenile RA 2005 H Genentech/Novartis Lucentis VEGF-A Diabetic Retinopathy 2006 FH Fab UCB Vectibix EGFR Colorectal Cancer 2006 FH Alexion Soliris C5a PNH 2007 H UCB Cimzia TNF留 RA & Chron 2007 FH HGS AbThrax Antrax Antrax infection 2009 FH J&J Stelara p40 IL12/IL23 Psoriasis 2009 H J&J/Merck Simponi TNF留 Arthritis & A. Spondylitis 2009 FH GSK/Genmab Arzerra CD20 CLL, NHL 2009 FH FRES Removab EcCAM & CD3 Malignant Ascitis 2009 M Novartis Ilaris IL1硫 Cold Autoimmunity 2010 FH Amgen Prolia RANKL Osteoporosis, RA 2010 FH HGS Benlysta Blys LES 2011 H BMS Yervoy CTLA-4 Melanoma 2011 FH Seattle Genetics Adcetris CD30 HL, ALCL 2011 H-dc Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 45
Costi Percentuali e Tempi Medi delle Fasi di Sviluppo Fase Sviluppo % Costo Anni Discovery 9 4.5 Preclinica 10 2 Clinica Fase 1 15 1.5 Clinica Fase 2 22 2 Clinica Fase 3 41 2.5 Registrazione 3 1.5 Totale 100 14 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 46
Attrition Rate In Development Phase I Phase II Phase III Development Candidates Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Preclinical NDA 100 40 30 14 9
Cause di Fallimento Durante Lo Sviluppo Cause of Failure % of Failure 1990 2000 Clinical Safety 10 13 Efficacy 30 27 Formulation - 4 PK/Bioavailabilty 40 9 Toxicology 12 20 Commercial 5 20 Cost of goods - 9 Other 4 6 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Attrition Rate of the Discovery Non esistono dati certi sulla nascita e la morte dei progetti nella fase di Discovery Nella grossa industria farmaceutica un progetto diventa ufficiale quando viene selezionato per lo sviluppo preclinico Spesso non esiste attivita di Discovery nell industria farmaceutica Si valuta che nella Discovery il 62% dei progetti muore per una ragione qualsiasi) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Biotech Products Launched 1982-1999 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 60 50 40 30 20 10 0 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Year of first marketing Number of NMEs 30 25 20 15 10 5 0 % NMEs which are biotech products Other NMEs (n=735) Biotech products (n=77) Percentage of NMEs which are biotech products
Ciclo Economico Del Settore Farmaceutico Investimenti Ricerca Sviluppo Farmaco Redditivita Mercato Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici R&D Spending % of Sales Costi dell R&D 6.0% 8.0% 10.0% 12.0% 14.0% 16.0% 18.0% 20.0% 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 Costo della Ricerca e Sviluppo
NMEs are diminishing while their cost is increasing Costs of development are increasing Easy targets are disappearing Me-too drugs dont pay back Competition is high Cycle times are long (nearly 10-14 years) Risk of failure is high Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
The success of Pharma Business requires Invest in Discovery Increase supply of high-value NMEs Reduced failures Reduced R&D costs Reduced R&D cycle time Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Gestione Della Ricerca e DellInnovazione Grande attenzione alla ricerca in house evitando il complesso NIH (Not Invented in House) Capacit di riconoscere e catturare linnovazione che avviene nel mondo Attenzione allAccademia e capacit di comunicare e interagire con essa Attenzione alle Biotech e capacit di comunicare e interagire con esse Integrazione delle nuove conoscenze scientifiche nel processo di Drug Discovery Risorse Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Collaborazioni nella Ricerca L Industria Farmaceutica considera le collaborazioni come una parte integrante della ricerca (Discovery Strategy) La ricerca universitaria produce innovazione tecnologica, nuove molecole e nuove idee per applicazioni cliniche Le Biotech Companies (spesso Spin-off Universitarie) producono innovazione tecnologica, nuove molecole ed integrano le nuove scoperte nel processo di ricerca e sviluppo LUniversita le Biotech Companies costituiscono spesso la divisione di ricerca dell Industria Farmaceutica Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Sources Outside Top 50 Pharmas Are Increasingly Contributing to NME Development Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 NCEs from outside Top 50* NCEs in Top 50 Pharma companies Total No. NCEs in pipeline
Trend Evolutivo Nella Gestione della Ricerca 1980 2000 2020 Dev. Mkt. Res. B B Academia Dev. Mkt. Res Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Res. B Dev. Mkt. Res. Res B
Pharma VS Biotech Merk Sharp and Dome Capitalizzazione 127 B$ Addetti R&D 60000 Progetti nello sviluppo clinico 60 2000 Biotech USA Capitalizzazione 83 B$ Addetti R&D 60000 Progetti nello sviluppo clinico 700 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Partnerships & Collaborations of Serono Celera Novalon Genentech Vertex Signal Celgene Zymogenetics Inpharmatica Evotec OAI Discovery Axonyx Shearwater Alkermes Amrad Bioject Spherics Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Active Partnerships on a Specific Technology Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
Fatturato dei 200 Farmaci pi湛 Venduti Linsieme di questo fatturato costituisce i 2/3 del totale (dati in M$) Malattie cardiovascolari 40334 Metabolismo osseo 3873 Sistema nervoso 27304 Disordini urinari 2901 Antiinfettivi 18587 Ormoni 2828 Sistema respiratorio 15480 Immunosoppressivi 2447 Sistema gastrointesinale 15129 Sclerosi multipla 2325 Tumori 10456 Disfunzioni sessuali 1518 Artrite 9651 Infertilit 706 Disordini sangue 8157 Obesit 570 Diabete 6951 Contraccettivi 283 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici

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  • 4. LIndustria Farmaceutica-Biotecnologica contribuisce al benessere comune producendo farmaci di valore Medico, Etico, Economico e Commerciale ossia farmaci che sono: Innovativi Necessari dal punto di vista medico, Diminuiscono i danni sociali ed economici dovuti alla malattia Di valore commerciale Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
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  • 6. Drug Development is a Risky and Costly Business Every 5,000 compounds tested, only 5 reach clinical trial Only 5-20% of the drug in clinical trial make it to market (depending on Therapeutic Area) The average cost of each novel medicine that reach the market range $ 800-2000 millions Only 3 out of 10 drugs that reach the market recover the R&D costs Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 7. La Farmaceutica 竪 un Settore Industriale Atipico Il tempo che intercorre tra lidentificazione di un nuovo farmaco e la sua registrazione e commercializzazione varia tra 14 e 20 anni (per un tunnel, un ponte, una diga potrebbero essere necessari meno anni) Lo sviluppo, la registrazione il prezzo e la rimborsabilit dei farmaci sono controllati da Enti Governativi (FDA, EMEA) e da Comitati Etici e regolati da leggi e direttive I tempi dello sviluppo sono aumentati negli ultimi 50 anni (da 3 a 14 - 20 anni) Un farmaco pu嘆 fallire dopo l approvazione I costi della ricerca e dello sviluppo costituiscono un notevole rischio finanziario (costi da 800 M$ a 2B$) Un farmaco rimane sul mercato pi湛 a lungo di altri prodotti (oltre 20 anni) Un farmaco di successo 竪 molto remunerativo Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 7
  • 8. Regolamentazione e Sviluppo dei Farmaci Nel XIX secolo la medicina curava con preparazioni galeniche o prodotti naturali Luso ed il prezzo dei medicamenti e sempre stato regolato 1861, negli USA nasce la Division of Chemistry 1891, l Aspirina appare sul mercato (1 anno dal banco al paziente) 1906, il Bureau of Chemistry nasce per controllare cibi e farmaci trasportati tra gli stati 1927, il Bureau of Chemistry diviene Food, Drug and Insecticide Administration e poi Food and Drug Administration (FDA) 1933, il Prontosil appare sul mercato (2 anni dal banco al paziente) 1938, muoiono 100 bambini intossicati da glicole dietilenico (solvente sulfonamide), FDA introduce l obbligo di studi tossicologici e del truthful labelling 1951, FDA obbliga la prescrizione medica per sulfaminici, barbiturati e anfetamine Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 8
  • 9. Regolamentazione e Sviluppo dei Farmaci (cont) 1960, Il caso Thalidomide 1962, FDA richiede ampi studi tossicologici e la dimostrazione che il nuovo farmaco e efficace nell uomo. FDA esamina i risultati preclinici e decide se iniziare gli studi clinici nelluomo (IND o Investigational New Drug application). Alla fine degli studi clinici FDA esamina i risultati clinici e decide l approvazione (NDA o New Drug Application) e la registrazione (14 anni o piu dal banco al paziente) 1972, Tecnologia del cDNA, comincia l era delle proteine ricombinanti e dei biologicals 1980, l insulina ricombinante e approvata per luso clinico. Seguono immediatamente GH, G-CSF, Dornase, TPA, EPO, IFN留, IFN硫 e gli ormoni per la fertilita. IL-2, IFN粒 e TNF留 sono approvati senza successo (tossicita e applicazionie limitata) 1995, EU fonda The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product nota come European Medicine Agency o EMA che opera con uffici decentralizzati nei vari paesi dell Unione. EMA esamina i risultati preclinici e decide se iniziare gli studi clinici nelluomo (CTX o Clinical Trial Exemption). Alla fine degli studi clinici, EMA esamina i risultati e decide l approvazione (MAA o Marketing Authorization Application) e la registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 9
  • 10. Ricerca e Sviluppo La Ricerca 竪 un processo orizzontale che consente di individuare nuove molecole e caratterizzare nuovi farmaci utilizzando svariate tecnologie, paradigmi e procedure. Spesso esige inventivit e nuove tecnologie. Sempre esige conoscenza. Lo Sviluppo 竪 un processo verticale elaborato specificatamente per ogni farmaco che si avvale di tecnologie, paradigmi e procedure note. Sempre esige conoscenza (i migliori ricercatori clinici sono quelli che seguono gli sviluppi della Ricerca) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 10
  • 11. RICERCA La comprende attivit speculative e sperimentali che convertono idee, intuizioni ed osservazioni in conoscenze obbiettive ed organizzate. Fanno parte del processo: Lottimizzazione delle tecnologie e degli strumenti di indagine La scoperta di nuove molecole e la loro caratterizzazione strutturale, farmacologica e biologica La definizione dei processi di patogenesi, dei targets e dei meccanismi Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici dazione La prova del concetto terapeutico in vitro ed nei modelli animali Il processo si conclude con la selezione di Lead Molecules da proporre per lo sviluppo preclinico e clinico come nuovi farmaci 11
  • 12. SVILUPPO 1) Caratterizza un farmaco in modelli pre-clinici e nella sperimentazione clinica: Tossicit e tollerabilit nota Ampio rapporto tra dose effettiva e dose tossica Effetti collaterali il pi湛 possibile noti Via di somministrazione definita Dose e modalit di impiego definita Specifica indicazione clinica Provata efficacia nelluomo. 2) Comprende le attivit sperimentali, amministrative, regolatorie, legali e di marketing farmaceutico che per, ogni nuovo farmaco, consentono: La sperimentazione nelluomo La produzione su scala industriale La registrazione per una specifica indicazione terapeutica La commercializzazione. 3) Si conclude con labbandono del farmaco o con la sua approvazione e registrazione per luso umano Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 12
  • 13. Il Processo di Ricerca e Sviluppo Processo lungo, dura da 10-15 anni, e costoso ed articolato, si conclude con l abbandono del farmaco o con la sua registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Discovery Preclinical IND Sviluppo Clinico Ph 1 Ph 2 Ph 3 Farmacovigilanza Ph IV NDA Approval IND Full Clinical Development Marketing NDA Approval Discovery Exploratory Development Ph 1 Ph 2 Ph 3
  • 14. PRODUCT PURIFICATION Step 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ MICROFILTRATION DRUG SUBSTANCE Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici DOWNSTREAM FILLING LYOPHILIZATION DRUG PRODUCT FILL AND FINISH Metodi analitici Produzione del Farmaco Biologico INOCULUM FERMENTATION HARVESTING CAPTURE STEP UPSTREAM
  • 15. Sviluppo Preclinico Ottimizzazione della produzione del farmaco sperimentale in condizioni GLP/GMP Compilazione del certificato di analisi Safety in modelli animali Farmacocinetica (PK) e Farmacodinamica (PD) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 15
  • 16. Per ogni farmaco lo Sviluppo Preclinico prevede Lo studio della tossicit acuta e cronica, genotossicit e teratogenicit con composto prodotto in condizioni GLP/GMP lottimizzazione della produzione in condizioni GMP La compilazione del certificato di analisi Lo studio nelluomo per definire La tollerabilit La dose terapeutica L effetto terapeutico La registrazione per una specifica indicazione terapeutica La commercializzazione Il processo si conclude con l abbandono del farmaco o con la sua registrazione Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 16 SVILUPPO PRECLINICO
  • 17. Preclinical Manufacturing The preclinical development needs a full characterization of the Lead Molecule including Chemical-physical characterisation Stability in different conditions Formulations and stability of the formulations Quantitative analytical methods in biological fluids Specification of the purified molecule (Certificate of Analysis) Identification and characterization of possible contaminant Synthesis and purification and scaling up procedures GLP and GMP manufacturing and related specifications Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 17
  • 18. Certificate of Analysis Certify the chemical characteristic of the Lead Molecule and the quality of the small and large scale productions (all preparations identical) Indicates the polymorphism (color, status..), content of water and residual solvent (in case) Each impurity is identified, described and quantified Certify that all the preparations and procedures are according to GLP and GMP rules Certify that the preparation is sterile or with low content of bacteria (a drug is not necessarily sterile) and endotoxin free It is issued by a qualified expert in the field of quality assurance of the Company or CRO in charge of GLP and GMP production Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 18
  • 19. GLP and GMP procedures guarantee Quality and the uniformity of the work Proper filing of the results Skill and experience of the personnel Possibility to retrieve protocols and results Reproducibility of every step of a given procedure GLP relates to preclinical studies molecule production protocol, planning, condition of in vitro or in vivo studies storing and testing of the samples test validations recording and filing of the results quality controls on the work done GMP relates to clinical studies molecule production and managing molecule stocks managing of human samples and testing result quality controls on the work produced Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 19
  • 20. Safety Studies In Preclinical Development Acute toxicity (Maximal Tolerated Dose) Chronic toxicity (pharmacologic & non-pharmacologic tox) Toxicokinetics using biological samples of tox studies Safety Pharmacology Mutagenicity Teratogenicity Sensitisation Carcinogenesis (if necessary) Effect on Fertility Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 20
  • 21. Pharmacokinetic What the body does to the drug Drug stability Adsorption, distribution and bioavailability Persistency in the blood Liver metabolism Interaction with specific receptor (Ka and Kd) Secretion and clearance Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 21
  • 22. Pharmacodynamic What the drug does to the body Performed using biological samples of PK studies Correlates the drug level in the blood with manifestation of biological effects induced by the drug Biological effect detected by markers that are predictive of the drug activity Provide important insight on the in vivo behaviour of the molecule in preclinical development Is complementary or substitutive with the PK studies Help to define the therapeutic dose of the new drug Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 22
  • 23. PK/PD relationships PK/PD Relationships HSR PK Lecture 6 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 23
  • 24. Safety Pharmacology In two mammalian species, a rodent (mouse or rat) and a non-rodent specie (dog or monkey) Possibly in some animals of a significant species Drug given daily for up to 90 days by the route planned for human studies In each species, a dose levels that show some subacute toxicity Weekly testing of cardio-circulatory, CNS, kidney and liver parameters Weekly hERG K channel assay If possible experiments in telemetry (i.e cardiac and CNS parameters) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 24
  • 25. Results of Preclinical Development Studies Translation to man to drive the choice of dose and dosing regimen(s) for initial human safety studies (Phase I): ED50 in vitro, ED50 from animal model, LD50, metabolism, PK, PD. Is the man a 80 kg rodent? Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 25
  • 26. IND or CTX Application Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 26 If the new molecule is not mutagenic or genotoxic does not show non-pharmacological toxicity the ratio between toxic and therapeutic doses is large a therapeutic dose for men can be extrapolated from the animal experiments, The permission to start clinical studies is requested to the regulatory authorities (IND filed to FDA or CTX filed to EMA)
  • 27. SVILUPPO CLINICO Per ogni farmaco lo Sviluppo Clinico prevede lidentificazione dei criteri e paradigmi da seguire perch辿 il nuovo farmaco possa essere approvato per luso nelluomo Tossicit e tollerabilit nota Ampio rapporto tra dose effettiva e dose tossica Effetti collaterali il pi湛 possibile noti Via di somministrazione definita Dose e modalit di impiego definita Specifica indicazione clinica Provata efficacia nelluomo Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 27
  • 28. Clinical Phases Phase I First in Man Tolerability Maximal Tolerated Dose PK Profile Pharmacological activity (biomarkers) 10 to 80 healthy volunteers/patients Phase II Best dose and therapeutic regimen to achieve Register adverse events Efficacy Tolerability 100-500 patients Phase III Confirm dose/regimen and Efficacy Register adverse events Efficacy and Tolerability versus placebo or standard drug Pharmacological activity (biomarkers) 400 3000 patients Phase IIIb Additional data for registration Patients > ? Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 29. Post Approval Clinical Phases After approval of clinical results, FDA or EMEA require new trial or authorize the next phase All plans and protocols are discussed with regulatory authorities Phase IV New clinical applications New labeling Pediatric, geriatric applications Application in pregnancy Patients ? Pharmacovigilance Data post-registration. Long-term evaluation of clinical benefit in a large number of patients and adverse events >3000 Patients Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 30. Drug development Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 30 Discovery In vitro studies In vivo studies Acute tox PK, PD LADME Chronic tox Reproduction tox , Teratogenicity, Cancerogenesis IND Phase I: Safety, PK, PD, LADME Volunteers, Patients Phase II: Dose, Safety, Efficacy Patients Phase III: Efficacy, Safety on large number of patients NDA Approval GLP/GMP Manufacturing Development Production Plant Phase IV Adverse reactions New indications Patients Life Cycle Management Preclinical Testing Clinical Testing Surveillance
  • 31. Life-Cycle Management di un farmaco approvato Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 31 Lo scopo 竪 quello di sostenere la vitalit di un farmaco sul mercato tramite: Sviluppo di nuove indicazioni terapeutiche (Fasi IV) Miglioramento del comfort per il paziente (es. con formulazioni a lento rilascio, utilizzo di devices come autoiniettori, etc) Creazione di un vantaggio competitivo nei confronti dei farmaci concorrenti
  • 32. Approval and Registration of the New Drug If the results of the Phase III studies are positive, a file is submitted to the regulatory authorities FDA and EMEA define this procedure NDA (New Drug Application) and MAA (Marketing Authorization Application), respectively The file submitted includes all the studies on the new drug including chemistry, synthesis, analytical details, in vitro and in vivo (in man and animals) pharmacology, toxicology, PK , PD and the results of clinical trials (Ph I, Ph II, and Ph III) If the regulatory authorities accept the data, and recognize the medical need, the new drug is approved With the registration, the regulatory authorities define indication, dosage and prize and authorized the new drug for the market Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 32
  • 33. A) Farmaci il cui principio attivo e una molecola di derivazione biologica ottenuta con lapplicazione delle biotecnologie B) Farmaci il cui principio attivo e una piccola molecola ottenuta utilizzando prodotti biotecnologici od applicando biotecnologie Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 33 I Farmaci Biologici
  • 34. I Farmaci Biologici Includono: Peptidi Ormoni timici Neuropeptidi Dendrimeri Proteine terapeutiche Ormoni Citochine Fattori di crescita Binding proteins Recettori solubili Proteine chimeriche Anticorpi Scaffolds Murini Chimerici Umanizzati Umani Nucleotidi e derivati Naked DNA o RNA Vettori Aptameri Bioconiugati Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 34
  • 35. Not Considered As Biopharmaceuticals Peptide mimetics Oligonucleotyde based medicines Antisense compounds Silencing RNAs (RNAi and/or SiRNA) Aptamers Antibiotics Allergene extracts Vitamins Viral vaccines Natural extracts Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 35
  • 36. Problems with biologic drugs Processes of manufacturing (Expression, fermentation, purification, formulation) Post-transcriptional modifications Specie specificity, active in humans only Immunogenicity in man Patient selection Need of markers Overall costs Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 37. Preclinical Development of specie specific biologic drugs A specie specific drug is active in man only No significant specie (primates are not options) and no animal models Pre-clinical proof of concept not possible Pre-clinical safety assessment not possible (no acute and chronic toxicity, no toxicokinetics, no safety pharmacology, limited PK, no LADME, no PD) Mutagenicity (minimal impact with biologics) Safety assessed by in vitro toxicology (i.e. mAb): crossreactivity, citotoxicity, stimulation of cytokine release and ADCC Safety, immunogenicity and proof of concept assessment in men during clinical phases Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 37
  • 38. Immunogenicita dei farmaci biologici Limmunogenicit 竪 la capacit di una sostanza, definita antigene, di Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 38 provocare una risposta immunitaria mediata da cellule e da anticorpi Limmunogenicit 竪 una caratteristica dei farmaci biotecnologici e ne pu嘆 influenzare lo sviluppo sia in termini di tempo che di costi. Per questo motivo un assessment 竪 necessario prima che il farmaco entri nelle fasi di sviluppo clinico ed 竪 richiesto in studi preclinici Esistono diversi saggi per determinare la presenza di anticorpi indotti contro un farmaco e generalmente sono saggi immunologici Saggi specifici sono richiesti per caratterizzarne il potere neutralizzante degli anticorpi I saggi di immunogenicit specialmente se di supporto a studi clinici richiedono un processo di sviluppo e validazione simile a quello applicato agli studi di farmacocinetica
  • 39. Possibili conseguenze dellImmunogenicit di un Farmaco Biologico Nessun impatto dal punto di vista clinico Causa effetti avversi se gli anticorpi o l immunita contro il farmaco producono ipersensibilita Diminuisce leffetto del farmaco neutralizzando lattivita del farmaco stesso Produce tossicita neutralizzando lattivita della versione endogena della proteina iniettata Complica lo sviluppo di un farmaco in termini di rischio, tempo e costi con implicazioni commerciali per le industrie. Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 39
  • 40. Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 40 Approval Biologic Trade Name 速 1982 Insulin Humulin 1985 GH Protropin 1986 IFN-留 Mouse mAb to CD3 Roferon A, Intron A OKT3 1987 tPA Activase 1989 Erithropoietin-留 Epogen 1990 IFN-粒 Actimmune 1991 G-CSF GM-CSF Neupogen Leukine 1992 IL-2 Factor VIII Antihemophilic Proleukin Recombinate
  • 41. Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 41 Approval Biologic Trade Name 速 1993 IFN-硫 Dornase-留 Betaseron Pulmozyne 1994 Imiglucerase mAb to GPIIb/IIIa Cerezyme ReoPro 1997 mAb to CD20 mAb to CD25 IL-11 PDGF gel Rituxan Zenpax Neumega Regranex 1998 mAb to Her2neu mAb to TNF留 mAb to CD25 mAb to RSV TNFRp75-Fc Herceptin Remicade Simulect Synagis Embrel 2000 tPA TNKase
  • 42. Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 42 Approval Biologic Trade Name 速 2001 PegG-CSF Erithropoietin-留 mAb to CD52 rh Activated Protein C PegIFN-留2b Neulasta Aranesp (device) Campath Xigris PegIntron 2002 IFN-硫 1-a mAb to CD20 c Yt * or In* PegIFN-留2a hmAb to TNF留 Rebif Zevalin Pegasys Humira 2003 LF3-Fc mAb to CD20 c I* mAb to CD11a mAb to IgE Amevive Bexxar Raptiva Xolair
  • 43. Marketed Biopharmaceutical Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 43 Approval Biologic Trade Name 速 2004 mAb to 留4 Integrin KGF Mouse mAb to CD15 c Tc* Tysabi Kepivance NeutroSpec 2005 CTL4-Fc Orencia
  • 44. Antibody Products (I) Company Product Target Indications Approval Ab Ortho Biotech Orthoclone CD3 Transplant Rejection 1986 M J&J/Eli Lilly ReoPro glIIb/IIa Acute Cardiac Conditions 1994 C Biogen/Genent/Roche Rituxan CD20 NHL 1997 C Roche Zenapax IL2R留 Acute Transplant Rejection 1997 H Medlmmune/Abbott Synagis RSV Viral Respiratory Disease 1998 H Genentech Herceptin Her2 Breast Cancer 1998 H J&J Remicade TNF留 Crohn's, RA 1998 C Novartis Simulect IL2R (CD25) Acute Transplant Rejection 1998 C Wyeth Mylotarg CD33 AML 2000 H Schering/ILEX Campath CD52 CLL 2001 H Biogen Zevalin CD20 NHL 2002 M-In* Abbott/CAT Humira TNF留 RA 2002 PD Genent/Novartis/Tanox Xolair IgE Asthma 2003 H Corixa/GSK Bexxar CD20 Follicular NHL 2003 M-I* Genentech/Serono Raptiva CD11a Psoriasis 2003 H Genentech//Roche Avastin VEGF-A Colorectal Cancer 2004 H Imclone/B-M Squibb Erbitux EGFR Colorectal Cancer 2004 C Tysabri Biogen/Idec VLA4 MS 2004 H Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 44
  • 45. Antibody Products (II) Company Product Target Indications Approval Ab Roche/Chugai Actemra IL-6R Juvenile RA 2005 H Genentech/Novartis Lucentis VEGF-A Diabetic Retinopathy 2006 FH Fab UCB Vectibix EGFR Colorectal Cancer 2006 FH Alexion Soliris C5a PNH 2007 H UCB Cimzia TNF留 RA & Chron 2007 FH HGS AbThrax Antrax Antrax infection 2009 FH J&J Stelara p40 IL12/IL23 Psoriasis 2009 H J&J/Merck Simponi TNF留 Arthritis & A. Spondylitis 2009 FH GSK/Genmab Arzerra CD20 CLL, NHL 2009 FH FRES Removab EcCAM & CD3 Malignant Ascitis 2009 M Novartis Ilaris IL1硫 Cold Autoimmunity 2010 FH Amgen Prolia RANKL Osteoporosis, RA 2010 FH HGS Benlysta Blys LES 2011 H BMS Yervoy CTLA-4 Melanoma 2011 FH Seattle Genetics Adcetris CD30 HL, ALCL 2011 H-dc Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 45
  • 46. Costi Percentuali e Tempi Medi delle Fasi di Sviluppo Fase Sviluppo % Costo Anni Discovery 9 4.5 Preclinica 10 2 Clinica Fase 1 15 1.5 Clinica Fase 2 22 2 Clinica Fase 3 41 2.5 Registrazione 3 1.5 Totale 100 14 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 46
  • 47. Attrition Rate In Development Phase I Phase II Phase III Development Candidates Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Preclinical NDA 100 40 30 14 9
  • 48. Cause di Fallimento Durante Lo Sviluppo Cause of Failure % of Failure 1990 2000 Clinical Safety 10 13 Efficacy 30 27 Formulation - 4 PK/Bioavailabilty 40 9 Toxicology 12 20 Commercial 5 20 Cost of goods - 9 Other 4 6 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 49. Attrition Rate of the Discovery Non esistono dati certi sulla nascita e la morte dei progetti nella fase di Discovery Nella grossa industria farmaceutica un progetto diventa ufficiale quando viene selezionato per lo sviluppo preclinico Spesso non esiste attivita di Discovery nell industria farmaceutica Si valuta che nella Discovery il 62% dei progetti muore per una ragione qualsiasi) Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 50. Biotech Products Launched 1982-1999 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 60 50 40 30 20 10 0 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Year of first marketing Number of NMEs 30 25 20 15 10 5 0 % NMEs which are biotech products Other NMEs (n=735) Biotech products (n=77) Percentage of NMEs which are biotech products
  • 51. Ciclo Economico Del Settore Farmaceutico Investimenti Ricerca Sviluppo Farmaco Redditivita Mercato Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 52. Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici R&D Spending % of Sales Costi dell R&D 6.0% 8.0% 10.0% 12.0% 14.0% 16.0% 18.0% 20.0% 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 Costo della Ricerca e Sviluppo
  • 53. NMEs are diminishing while their cost is increasing Costs of development are increasing Easy targets are disappearing Me-too drugs dont pay back Competition is high Cycle times are long (nearly 10-14 years) Risk of failure is high Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 54. The success of Pharma Business requires Invest in Discovery Increase supply of high-value NMEs Reduced failures Reduced R&D costs Reduced R&D cycle time Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 55. Gestione Della Ricerca e DellInnovazione Grande attenzione alla ricerca in house evitando il complesso NIH (Not Invented in House) Capacit di riconoscere e catturare linnovazione che avviene nel mondo Attenzione allAccademia e capacit di comunicare e interagire con essa Attenzione alle Biotech e capacit di comunicare e interagire con esse Integrazione delle nuove conoscenze scientifiche nel processo di Drug Discovery Risorse Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 56. Collaborazioni nella Ricerca L Industria Farmaceutica considera le collaborazioni come una parte integrante della ricerca (Discovery Strategy) La ricerca universitaria produce innovazione tecnologica, nuove molecole e nuove idee per applicazioni cliniche Le Biotech Companies (spesso Spin-off Universitarie) producono innovazione tecnologica, nuove molecole ed integrano le nuove scoperte nel processo di ricerca e sviluppo LUniversita le Biotech Companies costituiscono spesso la divisione di ricerca dell Industria Farmaceutica Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 57. Sources Outside Top 50 Pharmas Are Increasingly Contributing to NME Development Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 NCEs from outside Top 50* NCEs in Top 50 Pharma companies Total No. NCEs in pipeline
  • 58. Trend Evolutivo Nella Gestione della Ricerca 1980 2000 2020 Dev. Mkt. Res. B B Academia Dev. Mkt. Res Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici Res. B Dev. Mkt. Res. Res B
  • 59. Pharma VS Biotech Merk Sharp and Dome Capitalizzazione 127 B$ Addetti R&D 60000 Progetti nello sviluppo clinico 60 2000 Biotech USA Capitalizzazione 83 B$ Addetti R&D 60000 Progetti nello sviluppo clinico 700 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 60. Partnerships & Collaborations of Serono Celera Novalon Genentech Vertex Signal Celgene Zymogenetics Inpharmatica Evotec OAI Discovery Axonyx Shearwater Alkermes Amrad Bioject Spherics Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 61. Active Partnerships on a Specific Technology Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici
  • 62. Fatturato dei 200 Farmaci pi湛 Venduti Linsieme di questo fatturato costituisce i 2/3 del totale (dati in M$) Malattie cardiovascolari 40334 Metabolismo osseo 3873 Sistema nervoso 27304 Disordini urinari 2901 Antiinfettivi 18587 Ormoni 2828 Sistema respiratorio 15480 Immunosoppressivi 2447 Sistema gastrointesinale 15129 Sclerosi multipla 2325 Tumori 10456 Disfunzioni sessuali 1518 Artrite 9651 Infertilit 706 Disordini sangue 8157 Obesit 570 Diabete 6951 Contraccettivi 283 Sviluppo e caratterizzazione dei farmaci biotecnologici