Mikrobiyom
- 1. The Microbiome of the Urinary Tract – A Role beyond Infection Dr Samed Verep Whiteside S.A. Et al, Nat. Rev. Urol. February 2015
- 2. • Ürologlar infeksiyon hastalıkları dışında nadiren bakterilerle ilgilenmekte • Ortaya çıkan kanıtlar mikroorganizmaların vücudun bir çok yerinde yaşadığını göstermekte – Özellikle vücutta steril olarak kabul edilen yerler!! • Üriner mikrobiyotanın ürolojik hastalığı bulunanlarla sağlıklı insanlar arasında dikkat çekici farklılıklara sahip olduğu tanımlanmış
- 3. • Barsak mikrobiyatası ve taş formasyonu arasındaki bağlantı eskiden beri bilinen gerçek • Mesane kanseri rekürrensinin önlenmesinde bakteri (Tbc) zaten kullanılmakta • Gelecekte urolojik hastalıkların tanı ve tedavisinde mikrobiyomların etkisi dikkate alınacak
- 4. GİRİŞ • Mikrobiyata; belirli bir çevredeki mikroorganizmalar – Belirli bir çevreye ait olan ve 16S rRNA ile ortaya çıkarılan mikrobiyal alt grup • Aksine mikrobiyom tanımı tam kesin değil – Bazı gruplar mikrobiyom terimini mikropların genlerine göre sınıflandırmada kullanmakta – Bu yazıda mikrobiyomun metagenom ile ilgili olduğu kabul edilmekte • Metagenom; çevreden elde edilen genetik materyallerin araştırılması • Mikrobiyom terimi, vücut ile mikroorganizmaların genlerini ve çevresel faktörleri kapsayan canlı ve cansız faktörlerin birleşmesi ile oluşan habitat ilişkisi olarak kullanılmakta
- 5. • a. Mikrobiyata; 16S rRNA çevredeki mikroorganizmaları taksonomik olarak tanımlamak için kullanılmakta • b. Metagenom; mikrobiyatanın gen ve genomları • c. Mikrobiyom; Mikrobiyata; belirli bir çevredeki mikroorganizmalar
- 6. • Canlı populasyonu bakteri, arkebakteri, virus ve mantarlardan oluşmakta – Gastrointestinal sistem, deri, üst solunum sistemi, ürogenital yolda • Ancak steril olarak bilinen beyin, göğüs (süt), plasenta ve üriner sistemde bile nadir bakteriyal toplulular bulunmakta • Diğer vücut sistemleri ile yapılan çalışmalarda mikrobiyatanın sağlıklı olmak ve ya hastalığın gelişiminde önemli role sahip olduğu öne sürülmekte – Mikrobiyata ve ürolojik hastalıkları arasındaki ilişki yeni ortaya çıkarılmakta
- 7. • Böbrek ve mesanenin vücuttan gelen maddeleri süzme ve depolama görevleri mevcut – Barsak ve diğer organlardaki mikrobiyal parça ve metabolitler üriner mikrobiyatayı etkilemekte, muhtemelen üriner homeostazı da değiştirmekte • Üriner yollardaki mikrobiyomların ürolojik hastalık/bozukluk riskini artırıp artırmadığı henüz belli değil • Bu makale, üriner sistem sağlığı ile alakalı mikrobiyom-konak arasındaki ilişkiyi karakterize etmeye çalışmakta – Probiyotik girişimlerin hastalık riskini değiştirmedeki potansiyeli incelenmiş
- 8. Üriner Sistemdeki Mikrobiyota • Son yapılan birkaç çalışmada üriner sistemde nadir bir üriner mikrobiyotanın olduğu öngörülmekte – Yapısal olarak barsak ve vaginadaki populasyondan farklı • Bu çalışmalar üriner sistemin proksimal üretraya kadar olan kısımının steril olduğu doktrinini çürütmekte – Üriner tract steril değilse neden bakteriler önceden ortaya çıkarılamamakta/üretilememekte?
- 11. Bulgular • Geleneksel idrar kültürlerinde hızlı üreyen ve İYE sebebi olabilecek patojenler için besiyeri kullanılmakta – E.coli, Enterococcus faecalis • Aksine rutin kültür teknikleri yavaş üreyen, anaerobik, zor üreyen organizmaları üretmek için tasarlanmamış – Corinebakterium, Lactobasillus, Ureoplasma • Bir çok çalışmada ileri tarama sistemleri ile bu bakterilerinde üriner mikrobiyatanın bir parçası olduğu gösterilmiş • PCR’ın ve 16S rRNA dizileme teknolojisinin gelişmesi ile birlikte üriner sistemdeki mikrobiyatanın tanımlamasını mümkün kılmakta
- 12. • Akla gelen sorular; – Bu kadar çok tür üriner sistemde yaşamakta ancak kronik enfeksiyon neden oluşmuyor? – Jonquetelle, Parvimonas, Proteinipilum gibi cinsler >70 yaş hastalarda kişiye özel kolonize olmakta, bunların etkileri? • Kolonizasyon için konak faktörleri önemli rol oynamakta (Stapleton ve ark) • Bakteri ve konağı birlikte gelişmekte? • Bazı bakteri türlerinin yerleşmesi için üriner sistemin adaptasyonu da sürecin bir parçası – Üroepitelyumda bakteri adezyonu ve yaşaması için spesifik reseptör ekspresyonu
- 13. • Sık İYE atağı geçiren kadınların çocuklarında da sık İYE atakları olabilmekte – Genetik yatkınlık? – Çocukluk çağı ya da doğum esnasında kolonize olan bakteriler? – Sezaryen sırasında kolonizasyon?
- 14. Değişiklikler ve Hastalık • Sağlıklı bireyler ve üriner bazı hastalığı olanlarda kişiye özgü mikrobiyatanın değiştiği anlaşılmakta – Nörojenik mesane • Süre ve kullanılan TAK tipi ile ilgili – İnterstisyel sistit • Bakteri çeşitliliği azalmakta, Lactobasillus cinsi daha fazla görülmekte – Üriner inkontinans (Urgency nedeni ile) – Cinsel yolla bulaşan hastalıklar
- 15. Farklı Populasyonlardaki Mikrobiyata • Erkeklerde renal kalkül insidansı kadınlara göre daha yüksek – Mikrobiyatadaki farklılık buna yol açabilir • Üriner mikrobiyata çocuklarda ve erişkinlerde farklı – Üriner metabolitlerdeki değişiklik – Kişisel hijyen – İşeme alışkanlığı
- 16. Homeostazın Devamlılığı • Üriner sistemdeki mikrobiyata immun sistemi oluşturmada bazı özel immün hücreler ile benzer role sahip olabilir • Bakteriler ayrıca çevresel bir çok toksinden, ağır metallerden, polisiklik aromatik hidrokarbonlardan, pestisidlerden ve organik bileşilerden etkilenebilmekte – Metabolitler ürolojik hastalık/kanser riskini artırabilir ve ya azaltabilir • Doğumdan sonra, barsak mikrobiyatası intestinal sistem ve sinir sisteminin gelişimi esansında buralara yerleşmekte – Mikrobiyatanın periferik sinir sisteminde doğru gelişim ve sinyal yolağı (nörotransmitter) oluşumunda gerekli olabileceği düşünülmekte • AAM ve interstisyel sistit!! • Sıçan deneyleri
- 17. • Üriner sistemdeki mikrobiyata ile ilgili çalışmalar yeterli olmasa da muhtemelen üriner mikrobiyata diğer patojen bakteriler için bariyer oluşturmakta – Vaginada Lactobasilluslar sekresyonlarıyla E.coli’nin adezyonunu engeller • 16S rRNA dizilemesindeki kısıtlılık canlı ve ölü bakterileri ayırdedememesi – Genişletilmiş kültürlerle bu eksiklik giderilebilir
- 18. Mikrobiyatayı Etkileyen Faktörler • Fazla sıvı alındığında silikon kateterlerde adeziv E.coli ve E.faecalis miktarının arttğı saptanmış – İnhibitör mikrobiyal depositleri engelleyen faktörlerin dilüsyonu • Alınan sıvının cinsi – Kızılcık ve ananas suyu • Viromlar – Karakterizasyonu çok zor • Antibiyotikler – Düşük doz proflaktik ab kullanımı mikrobiyataya faydalı? • Hormonal değişiklikler
- 19. Hastalıklar ve Mikrobiyota • Ürolityazis; • İntestinal mikrobiyatadaki Oxalobacter formigenes varlığı ile renal kalsiyum oksalat taşları arasındaki ilişki bir çok çalışmada tanımlanmış – O.formigenes oksalatı primer substrat olarak kullanmakta – Kişilerde bakterinin azalması üriner oksalat konsantrasyonunu artırmakta – Sağlıklı bireylerde kolonizasyon nefrolityazisi olanlara göre iki kat fazla • Hiperoksalürisi olan hayvanlara bakteri verilmesi ve ya oksalat indirgeyen enzim verilmesi ile üriner oksalat seviyesi azalmakta • O.formigenes çocukluk çağında floraya yerleşmekte, çevresel etkenlerle beraber sayısı değişmekte – Kistik fibrozisi olanlarda bakteri prevalansı azalmakta
- 20. • Kalsiyum oksalat taşlarını önleyici tedavi kısıtlı, alternatif tedaviler revaçta • GİS’e bakteri yerleştirilmesi/kolonize edilmesi mantıklı bir seçenek – Bu stratejiyle ilgili çalışmalar çelişkili – Hastalara 5x1010 koloni verilmesi üriner oksalat seviyesi ve oksalat/kreatinin oranı azalmakta – Tip1 hiperoksalüride tedavi süresince oksalat atılımı azalmakat ancak tedaviye ara verildiğinde eskiye dönmekte • Araştırmacılar bu tedavi tipinin hangi hastalarda efektif olduğu üzerine yoğunlaşmalı
- 21. • O. Formigenes tedavisi diğer intestinal koloni için gerekli olan oksalatı da tüketebilir – Oksalat indirgeyici enzim + %2 oksalat tedavisi kontrol grubuna göre üriner oksalat atılımını %65 azaltmakta • Diğer oksalat kullanan bakteriler de tedavide kullanılabilir – Laktobasillus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium karışımı 4 hafta süre ile kullanıldığında oksalat atılımını azaltmakta • Bazı çift kör çalışmalarda etkisiz olarak gösterilmiş
- 22. • Obezite de renal kalkül oluşumunda etkili – Oral ve intestinal floradaki bozukluklar • Mikrobiyotadaki bozukluk hastalık oluşumunu tetiklemez ancak hastalık patogenezinde önemli role sahip – KBY ile anormal barsak mikrobiyotası arasındaki ilişki net olarak bulundu • Mikrobiyota tarafından üretilen üremik retansiyon molekülleri • URM artması ile üremik hastalıklar başlamakta ve ilerlemekte
- 23. • Mesane kanseri; • Mikrobiyomlar süperfisyel mesane tm rekürrensini azaltmakta – TUR-T sonrası intravezikal BCG uygulanması orta ve yüksek riskli hastalarda etkili – Ancak hastaların neredeyse yarısı BCG tedavisine cevap vermez • Mesane duvarında fibronektin bağımlı değişiklik ile etkiliolmakta – BCG fibronektine bağlanmakta, CD8 ve NK hücrelerini indüklemekte – BCG a5b1 integrine çapraz bağlanarak hücre siklusunu durdurur
- 24. • Lactobasillus iners üriner mikrobiyotada keşfedilmiş – Fibronectine afinitesi oldukça yüksek – Mukozal inflamasyonu hafifletmekte – BCG etkisini azaltabilmekte – Gelecekte üriner mikrobiyomlar düzenlenerek ve ya eradike edilerek BCG etkisi artırılabilir • BCG dışı tedavi – Hayvan deneylerinde L.casei verilerek BCG ile benzer sonuçlar elde edlimiş
- 25. • Yeni çalışmalarda sağlıklı insan ile üriner tm olanların mikrobiyatasında değişiklikler saptanmış • Barsak mikrobiyotasının mesane tm üzerindeki etkisi tam olarak belirlenememiş – Metabolitler karsinogenezde rol oynamakta
- 26. İleriye Yönelik Öneriler • Mesane tm ve renal kalkül için verilen probiyotik tedavisi dışında oral ve vaginal probiyotikler de rekürren İYE önlemede etkili • Yeni tedavi stratejileri ile birlikte ab kullanımı ve buna bağlı direnç azalabilir • İntravaginal ve intravezikal tedaviler ile İYE ve mesane tm rekürrensinin azalması, aynı tedavi stratejileri ile diğer üriner hastalıkların tedavisinde yeni kapılar açmakta • Fekal transplantasyonla kronik C.difficile infeksiyonları tedavi edilmekte – Üriner kalkül önlenmesinde de kullanılabilir
- 27. • Sentetik üriner mikrobiyota geliştirilerek rekürren İYE tedavi edilebilir • Değiştirilmiş mikrobiyom kullanılarak bazı hastalıkların tanısında indikatör olarak kullanılabilir
- 28. Sonuç • Mikrobiyomlar üriner sağlık ve ya hastalıkla bağlantılı ancak tam olarak aydınlatılamamış • Önümüzdeki yıllarda mikrobiyomların üriner homeostaza olan katkısının mğrenilmesi ile ürolojik hastalıkların gelişimi ve ilerlemesi daha iyi anlaşılacak • Gelecekte probiyotik ve mikrobiyom hedefli tedaviler ürolojinin vazgeçilmezi olacak