�ݺ�ߣ

Ch.10 Opioid Receptors Pain conference R2 최 정 현

Pharmacology - pharmacodynamics Analgesia from opioid varies greatly between individuals d/t the difference in morphology and physiology of opioid sys. Ex) c/sec 후 adequate analgesia 위한 PCA morphine 요구량 study  0.6 ~ 5.2 mg/hr 로 variation 이 심함 3 receptor : mu , kappa , delta Widely distributed in the brain, spinal cord, pph norciceptors pre and postsynaptic sites of ascending pain transmission sys in the dorsal horn of the spinal cord, the brain stem, thalamus, the cortex also found in the midbrain periaqueductal gray, the nucleus raphe magnus, rostal ventral medulla

Pharmacology - pharmacodynamics Opioid receptor activated by exogenous opiates or endogenous peptide 3 major groups of endogenous opioid peptide Endorphin  Mu receptor : mechanical, chemical, thermal norciception at spinal level Dynorphin  Kappa receptor : spinally mediated thermal norciception and chemical visceral pain Enkephalin  Delta receptors : mechanical norciceptions and inflammatory pain

Pharmacology Opioid agonist analgesics Opioid agonist-antagonist analgesics Opioid partial-agonist analgesics Opioid antagonist

Opioid agonists 주로 mu receptor 에 bind – 3 chemical class 1. phenanthrene opioid agonists : morphine, hydromorphone, codeine, oxycodone, oxymorphone, hydrocodone 2. phenylpiperidine opioid agonists : meperidine, fentanyl, sufentanyl, alfentanil, remifentanyl 3. diphenylhepatane opioid agonists : methadone, propoxyphene

Opioid agonists Mu receptor activation  analgesia (desired effect)  constipation (side effect) Research : 각각의 3 가지 receptor 를 연구 (mu, kappa, delta) Knockout mice(lacking mu receptor) 를 이용 : morphine 을 주어도 analgesia, respiratory depression, constipation, physical dependence, reward behavior 가 나타나지 않음 central role  Mu receptor

Opioid Agonist-Antagonist Analgesics one opioid receptor 에 binding- agonist activity Binding another opioid receptor – producing no or low receptor activity Butorphanol, nalbuphine, pentazocine agonist at kappa receptor and antagonit at mu receptor Chronic use, physical dependence 환자에게 투여시 withdrawl symptom 을 촉진시킬 수 있다

Opioid Antagonists Full agonist response 의 일부만 나타남 Buprenorphine : addiction history 있는 환자에게 유용 Opioid Partial-Agonist Analgesics Naloxone, naltrexone, nalmefene Naloxone, nalmefene : opioid- induced sedation 이나 respiratory depression 을 reverse 하는데 유용 Naltrexone : opiate and alcohol addiction 치료에 사용

Opioid Pharmacokinetics Opioid analgesics 는 uptake 나 clearance 에 개인마다 많은 차이가 있다 - 개인마다 dose titration 필요 Hydromorphone, morphine - liver 에서 uridine diphosphate glucuronosyl transferase(UDT) enzyme 에 의해 대사되서 hydromorphone-3-glucuronide, morphine-6-glucuronide, morphine-3-glucurinode 로 대사됨 - renal excretion : severe renal dysfunction 환자에서는 undesirable effect 나타날 수 있다 Fentanyl, methadone - cytochrome P450 enzyme(CYP3A4) 에 의해 대사되어 norfentanyl, EDDP, N-demethylated methadone 으로 됨 - macrolide antobiotics : CYP3A4 를 inhibition 해서 fentanyl, methadone 의 clearance 를 감소시킴 - Anticonvulsant phenytoin 은 fentanyl, methadone 의 clearance 를 증가시킴

Adverse effect Common side effects Constipation m/c opioid side effect Abd. pain, bloating, nausea, vomitting, urinary retention 을 발생시킬 수 있음 Mechanism Gastric antrum 과 proximal duodenum 에 opioid receptor 가 high concentration 으로 존재  opioid 가 intestinal motility 를 감소시켜 colonic transient time 을 증가 Tx : stool softner, laxative

Nausea and vomitting 다행히도 보통의 환자들은 rapid tolerance 를 가짐 Opioid induced nausea & vomiting 에는 여러 mechanism 이 관련 1. Stimulating the vestibular apparatus : tx with meclizine, promethazine, scopolamine 2. Stimulation of chemoreceptor trigger zone : controlled with droperidole, prochlorperazine, ondansetron, hydroxyzine 3. constipation

Sedation 특히 Opioid 를 처음 사용하는 환자나 chronic therapy 중에 증량중인 환자에서 sedation 과 drowsiness 발생할 수 있다 Pain 이 sedation 을 antagonize 할 수 있음 Stable dose 로 사용기간이 길어지면 보통 sedating effect 에 tolerance 가 생김 sedation intolerance 의 contributing factor CNS depressant medication, renal and/or hepatic dysfunction, neuropathic pain, disease related fatigue, or intracerebral metastasis Chronic opioid theraphy 필요한 환자에서 sedation 을 경감시키기 위해서 다른 CNS depressant medication 를 감량 opioid dose 를 감량 mephylphenidate 같은 psychostimulant 를 사용하는것이 도움될수 있다

Itching Oral or parenteral route 로 투여받는 환자보다 neuraxial opioid 사용한 환자에서 더 흔하다 보통 증상은 mild 해서 치료 필요치 않음 Morphine produce histamine release - itch-specific C fiber 에 있는 H1 receptor 를 자극 Fentanyl 은 histamine release 하지 않지만 다른 기전으로 itching 발생 Serotonergic receptor and mu and kappa receptor 가 관계되는 것으로 생각됨 최근 study 에서 ondansetron 이 intrathecal morphin, fentanyl 에 의한 itching 을 감소시킨다는 보고가 있음 Nalbuphine : analgesia 에 영향없이 epidural or intrathecal morphine 에 의해 생긴 itching 치료에 유용

Less common side effects Respiratory depression Rare, opioid-naive patient 에서 급속주입시에 나타날 수 있음 . Brainstem respitatory center 에 있는 mu receptor 를 자극해 hypoxic and hypercapnic respiratory drive 를 억제 Pain 은 physiological antagonist : pain relief 시에는 dose reduction 해야 Tx - naloxone 0.4mg 을 N/S 10cm 3 에 dilution 해서 2 분마다 0.5cm 3 씩 투여 - 소아나 40kg 미만의 성인은 0.5 μ g/kg IV 2 분마다 투여 - naloxone 이 대부분의 opioid 보다 action duration 이 짧으므로 투여후에도 close observation 필요

Cognitive dysfunction Opioid analgesics 를 처음 시작하는 환자에서 reaction speed 감소 보일 수 있음 수일동안 opioid therapy 지속하면 tolerance 생김 Opioid 투여 시작 , 증량시 7 일간은 drive 금지 Delirium 주로 terminal cancer pts 에서 흔함 특히 renal function 감소한 환자에서 delirium 의 원인이 됨 Morphine 과 meperidine 의 metabolite 인 Morphine-3-glucuronide, Morphine-6-glucuronide, normeperidine 등이 원인이 됨 Delirium 의 risk 가 높은 환자나 cognitive impairment sign 있는 환자 fentanyl, methadone 같이 active metabolite 가 신장에서 배설되지 않는 약제 oxycodone, hydromorphone 과 같은 less active metabolite 생기는 약제 사용

Myoclonus High dose 로 사용시 모든 opioid analgesics 가 유발 가능 신기능 감소한 환자에서 morphine and meperidine 을 higher dose 로 투약한 경우 metabolite 인 morphine-3-glucuronide, normeperidine 이 accumulation 되어 발생하는 경우가 가장 흔함

Ch.11 Major Opioid in Pain Management

Rationale Acute and chronic pain management 에서 opioid theraphy 는 필요 그러나 chronic nonmalignant pain(CNMP) 에서 opioid 를 1st line Tx 로 사용할지에 대해서는 아직 논란이 있음 Health care professionals : 2 nd line 으로 사용하는 경향 Arthritic pain & neuropathic pain 에서는 NSAIDs, anticonvulsant, TCA 가 efficacious CRPS type I,II 등에서는 injection therapy 가 more effective Side effect 로 인한 risk-benefic ratio 고려시 alternative Tx. 가 사용될 수 있다 . Opioid trial 은 alternative analgesics, interventional pain procedure, and physical and psychological theraphy 가 부적절하거나 금기인 경우 사용

Administration short acting opioid 는 pain relief 와 악화를 반복하는 “ roller coaster”effect 생길 수 있음 .  Chr. Pain Tx 에서 Opioid 투여의 goal 은 regular interval 로 sustained analgesia 유지 Fixed dose > as needed(PRN) Oral administration : convenience, prefferd route IV or SQ : commonly used in cancer pts SQ : faster onset than most oral preparations (slower than IV) venous access 어려운 환자에 유용 Bleeding disorder pts 나 muscle mass 감소된 환자에서 안전 PCA : morphine, hydromorphone, fentanyl 사용 주로 Postoperative pain management 에서 사용 Alternatives : rectal, sublingual, buccal, intranasal, transdermal, epidural, intrathecal

Selected opioids Meperidine ( demerol ) Weak mu-receptor agonist IM 으로 흔히 사용되지만 neurotoxicity potential 때문에 사용 점점 감소 Morphine 과 비교해서 potency 1/10, slightly more rapid onset, shorter duration of action Equianalgesic dose 에서 less sedation and prurutis, more effective in neuropathic pain Significant cardiac, anticholinergic, and local anesthetic property 가 있기 때문에 therapeutic window 감소 Postanesthetic shivering Tx. 에 유용 Prolonged adm.(3 일 이상 ) 시 neurotoxic metabolite(normeperidine) 의 accumulation – CNS hyperactivity  seizure MAO inhibitor 와 같이 투여시 치명적일 수 있다 SSRI, tramadol, methadone 과 함께투여시 주의

Morphine Prototypical mu agonist, 다른 opioid 의 equianalgesic potency 비교기준 IV, epidural, intrathecal Oral formulation : sustained release(SR), immediate-release(IR) Hydrophilic : BBB 통과가 지연되서 다른 opioid 보다 onset 느리다 Brain 에서 low solubility & slower elimination  Plasma half life(2~3.5 hrs) 보다 analgesic effect 가 더 길다 (4~5 hrs) - 2 major metabolite : morphine-3-glucuronide(M3G), morphine-6-glucuronide(M6G) - M3G : 50% of morphines metabolite 동물실험에서 generalized hyperalgesia, CNS irritability, seizure, myoclonus 등을 일으키는것으로 보고됨  human chronic use 환자에서 side effect 와 관련이 있을 것으로 추정 - M6G : 5~15% Intrinsic opioid agonism 으로 analgesic effect 있다 Hepatic mech. 의해 elimination 되므로 cirrotic pts 에서 주의 Morphine metabolite 들은 신장에서 배설되므로 kidney dysfunction 있는 환자에서 용량조절

Oxycodone Morphin 의 semisynthetic congener SAO, IR preparations (single agent or compounded with AAP or aspirin) SR fomulation(oxycontin) SR oxycodone no ceiling dose, minimal side effect, absence or minimal active metabolite, easy titration, rapid onset of action, short half life, long duration of action, predictable pharmacokinetics Oxycodone 은 prodrug 으로 hepatic metabolism(via cytochrome P450 2D6 enzyme) 에 의해 2 가지로 대사됨 . oxymorphine :mu-opioid agonist property 를 갖는 active metabolite noroxycodone : inactive metaboliote SSRI, TCAs, neuroleptics 복용중인 환자에서 용량 주의해 사용

Hydromorphone Morphin 의 hydrogenated ketone analogue Oral ,IV, epidural, intrathecal 로 사용 가능 Strong mu-opioid receptor agonist activity Morphine 과 비교해서 similar duration of analgesic effect(3~4 hrs) less frequent side effect(pruritis, sedation, N/V) Hydrophilic 하지만 morphin 보다 10 배 lipid soluble  5~7 배 potency Onset : oral – 30min, IV – 5min Impaired GI function 있는 hospice pts 에서 안전하게 SQ 로 사용 가능 Hepatic biotransformation 에 의해 hydromorphone-3-glucuronide(H3G) 로 대사되어 renal excretion M3G 와 같이 H3G 도 neurotoxicity 있어 neuroexcitation(seizure, allodynia, myoclonus) 유발 가능 하지만 renal insufficiency 가 있는 환자가 아니면 양이 적으므로 negliable

Methadone 장점 Low cost high bioavailability with absorption and activity within 30 min multiple receptor affinity lack of known metabolite that produce neurotoxicity 단점 Unpredictable bioavailability, high interindividual variability Liphophilic 2 isomer D-isomer : NMDA receptor antagonize, 5-hydroxytryptamine, norepi. Reuptake inhibit L-isomer : opioid receptor agonist Mu receptor 에 morphin 보다 lower affinity  side effect 적음 Greater affinity than morphine for delta-opioid receptor - opioid-induced tolerance and dependence 를 desensitization 시킬 수 있다

Fentanyl Perioperative and postop pain management 에서 IV, epideral, intrathecal 로 사용 Predominantly mu-opioid agonist property Morphine 보다 faster onset, 75~125 배 potent Transdermal and transmucosal application 가능 Transdermal fentanyl (Duragesic Patch) Chronic or cancer patient 에만 쓰도록 권고 Postop pain Mx. 에 사용시 20% 의 hypoventilation 발생 보고됨 Therapeutic serum level 도달까지 1~30 시간 ( 평균 13 시간 ) 걸리므로 도달할때까지 SAO, IV PCA 처방 . GI tract 을 지나지 않아 이론적으로 oral opioid 보다 constipation 적게 발생 oral medication 불가능한 환자에서 사용할 수 있다 transdermal rate absorption, skin temp, fat stores, muscle bulk 등 의 개인차로 dose titration 어려울 수 있다 m/c side effect : erythema , itching, pustule formation Oral transmucosal fentanyl citrate rapid onset(5~10 min), short duration of action Impaired swallow or GI tract 에서 breakthrough pain 시 사용하기 좋음

Sufentanil (sufenta) Fentanyl 의 thiamyl analogue 주로 operative setting 에서 iv or neuraxial analgesics 로 사용 주로 CYP3A4 isoezyme 에 의한 hepatic metabolism Fentanyl 보다 greater analgesic potency, shorter half-life, rapid onset , shorter duration of effect Dose related skeletal m. rigidity 유발 가능

Alfentanil (alfenta) iv or neuraxial analgesics 로 사용 Short elimination half life, rapid onset of analgesia, short duration of effect Repeated dose 나 continuous infusion 으로 사용해도 accumulation 적다  Ideal in operative setting

Remifentanil (ultiva) Most potent mu-opioid receptor agonist Adm. IV for induction and maintenance of anesthesia Larger volume of distribution more rapid distribution and metabolism shorter elimination half life(3~10min) more rapid analgesic onset(1min) shorter duration of effect(5~10min) Liver 에서 대사되지 않고 tissue and plasma esterase 에 의해 degradation 후 renal excretion  renal or hepatic insufficiency 에 영향받지 않음 Continuous infusion 으로도 accumulation effect 없다 . Brisk clearance and lack of accumulation  operative setting 에서의 장점이됨 . But Infusion 을 중지하면 rapid loss of analgesia

�ݺ�ߣ

Pain10 11(%C1%A4%C7%F6)

Convert to study guideBETA

More Related Content

Pain10 11(%C1%A4%C7%F6)