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Dino Sgarabotto
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Infezioni difficili: batteri ESKAPE Dr. Dino Sgarabotto Malattie Infettive e Tropicali Azienda Ospedaliera di Padova
Gli antibiotici La scoperta degli antibiotici iniziata con la penicillina ha ridotto la morbilit e la mortalit delle malattie infettive Luso generalizzato degli antibiotici ha determinato lemergenza di patogeni resistenti (MDR) e la necessit ricorrente di avere nuovi antibiotici La selezione genetica di patogeni resistenti agli antibiotici avviene in continuazione e risponde alla teoria di Darwin applicata al mondo microscopico
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I batteri ESKAPE Secondo i CDC, i sei patogeni a cui si riferisce la sigla ESKAPE costituiscono i 2/3 di tutti i patogeni responsabili delle infezioni nosocomiali La sigla ESKAPE 竪 stata coniata per indicare i patogeni che sfuggono (scappano) allefficacia degli antibiotici e cio竪 sono resistenti agli antibiotici disponibili fino al 2000
ESKAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella species Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species
Non ci sono nuovi farmaci Alcune molecole nuove contro i cocchi Gram positivi sono disponibili Mancano soprattutto nuovi farmaci contro i bastoncelli Gram negativi Intanto i batteri multiresistenti (MDR) si globalizzano (MRSA, Klebsiella KPC, Clostridium NAP1)
Enterococcus faecium LEnterococcus faecalis resta sensibile allampicillina, mentre lEnterococcus faecium 竪 resistente a tutte le betalattamine Tutti gli enterococchi sono resistenti costituzionalmente alle cefalosporine LEnterococcus faecium di solito 竪 sensibile ai glicopeptidi che possono essere associati agli aminoglicosidi Da 10 anni 竪 presente un Enterococcus faecium resistente alla Vancomicina chiamato VRE
Distribuzione VRE in Europa
VRE Resistenti non solo allampicillina ma anche ai carbapenemici e alla vancomicina Sono poco virulenti, di non 竪 necessario trattarli nelle infezioni miste endoaddominali Vanno sempre trattati se isolati dal sangue specie se catetere CVC correlati Si utilizza linezolid, tigecyclina e daptomicina, ma questi antibiotici non sono stati studiati bene su VRE
I nuovi antibiotici contro VRE Synercid (quinopristina/dalfopristina: associazione di due streptogranine) poco usata e molto costosa, battericida Linezolid: batteriostatico, occasionalmente piastrinopenia dopo 10-14 giorni, emergenza di isolati resistenti Daptomicina (lipopeptide): battericida, occasionalmente aumento del CPK fino alla miopatia Tigecyclina: batteriostatica ma attiva anche contro le enterobatteriacee
MRSA CA-MRSA riscontrata in piccoli cluster fra atleti, militari e bambini MRSA un problema caratteristico dei grossi ospedali ma anche delle case di riposo con ospiti non autosufficienti un problema non recente per cui lindustria farmaceutica ha proposto una serie di nuovi farmaci specificatamente studiati per lMRSA
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Problemi terapeutici con MRSA Oltre il 50% degli stafilococchi isolati in ospedale sono MRSA e non MSSA MIC per la Vanco in aumento e cio竪 pur restando sensibili ai glicopeptidi le MIC non sono pi湛 < 0,5 ug/ml, ma bens狸 <1.0 o 2.0 ug/ml Vanco con MIC > 1.0 significa che si tratta di hVISA e la vancomicina non 竪 pi湛 battericida ma semplicemente batteriostatica Daptomicina nelle batteriemie; Linezolid nelle polmoniti; altre opzioni sono il Bactrim nel 90% dei casi e talora la clindamicina nel 50%
Batteriemie CVC correlate da Stafilococchi coagulasi negativi Oltre il 50% con MIC per Vanco > 2.0 Le infezioni del CVC sono dovute oltre il 50% a Stafilocochi coagulasi negativi (St. epidermidis, hominis, haemoliticus, capitis, warneri, saprophyticus, lugdunensis) Nella terapia empirica delle batteriemie CVC correlate si sta abbandonando la Vanco per la Daptomicina e poi con lesito dellantibiogramma se pssibile de-escalation a Vanco o a cefalozolina o oxacillina.
Klebsiella ed Escherichia Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli possono causare infezioni urinarie, biliari, gastro-intestinali o celluliti post-traumatiche ove ci sia necrosi dei tessuti Oltre il 20% delle infezioni in ospedale sono dovute a questi patogeni Progressiva resistenza agli antibiotici: Klebsiella costituzionalmente resistente allampicillina, mentre oltre il 50% delle Escherichie lo sono diventate; resistenza a chinolonici e cotrimoxazolo
ESBL in Klebsiella ed Escherichia ESBL significa resistenza estesa a tutte le betalattamine (cefalo di 2属, 3属 e 4属 generazione) con leccezione dei carbapenemici (meropenem, imipenem) e delle cefamicine (cefotetan/cefoxitin) Oltre il 10% sono ESBL positive e dunque resistenti alle cefalosporine di 3属 generazione Tutte sensibili alla Tigecyclina
Escherichia coli ESBL Klebsiella pneumoniae ESBL
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KPC Klebsiella pneumoniae resistente anche alle cefomicine e ai carbapenemici Imipenem/meropenem con MIC > 16 ug/ml cio竪 resistenti borderline superabile utilizzando dosi il doppio di quelle standard Ertapenem sempre resistenti Suscettibile a Colistina, Tigecyclina, Gentamicina e talora al Bactrim Facile diffusione allinterno dellospedale se non si individuano i portatori e si prendono precauzioni da contatto (PPE: Personal Protective Equipment) e isolamento spaziale
KPC
KPC New Dehli: casi di importazione
KPC New Dehli: casi autoctoni
Acinetobacter baumannii Di solito si vede nei centri ustioni ed in alcune rianimazioni Ora si trova spesso nei grandi ospedali ed in alcune case di riposo per non autosufficienti (specie se ci sono stati vegetativi) Progressiva multiresistenza I primi casi di Acineto MDR risalgono agli anni 90 su militari con ferite infette rimpatriati dallIraq e dallAfganistan
Acineto MDR Simile a KPC come resistenza agli antibiotici a un po meno patogeno Meropenem a dosi doppie delle standard, associate a Colimicina e Tigecyclina
Pseudomonas aeruginosa il patogeno multiresistente pi湛 comunenemente incontrato Patogenicit ridotta eccetto negli ustionati, negli stati vegetativi o simili delle lunodegenze Negli immunodepressi (oncoematologici, HIV, trapiantati, reumatologici molto immunosoppressi Traumatizzati della strada con esposizione allacqua dolce e al fango
Definizione delle resistenze: MDR, XDR, PDR MDR: resistenza a 1 o pi湛 antibiotici di almeno 3 categorie diverse XDR: resistenza a 1 o pi湛 antibiotici di tutte eccetto 2 categorie diverse PDR: resistenza a tutti gli antibiotici listati
Pseudomonas PDR frequente (8-10%) nei pazienti con fibrosi cistica in fase avanzata Nei tracheostomizzati e nei portatori di catetere vescicale a dimora se vengono sottoposti a frequenti cicli di antibiotici
Esempi di resistenza dello Pseudomonas
Enterobacter cloacae Pu嘆 essere ESBL: attivi solo i carbapenemici Pu嘆 essere AMP-C: resistente alle cefalo di 2属 e 3属 generazione, ma attive quelle di 4属 cefepime ed ovviamente i carbapenemici Tigecyclina efficace, ma per le infeziuoni urinarie la dose va raddoppiata perch辿 lescrezione 竪 epatica e non renale Resistente ai chinolonici, Bactrim e talora anche aminoglicosidi
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Bibliografia Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J. Infect. Dis. 197(8), 10791081 (2008).* The first paper to define the ESKAPE pathogens and emphasize their importance to antimicrobial chemotherapy. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 48(1), 112 (2009). Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile 硫-lactamases. Clin. Microbiol. Rev. 20(3), 44058, table of contents (2007). Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A. Plasmid-mediated quinolone resistance: a multifaceted threat.Clin. Microbiol. Rev. 22(4), 664689 (2009). Khachatourians GG. Agricultural use of antibiotics and the evolution and transfer of antibiotic-resistant bacteria.CMAJ 159(9), 11291136 (1998). Ercsey-Ravasz M, Toroczkai Z, Lakner Z, Baranyi J. Complexity of the international agro-food trade network and its impact on food safety. PLoS ONE 7(5), e37810 (2012). Lewis K. Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery. Nature 485(7399), 439 440 (2012). Allegranzi B, Bagheri Nejad S, Combescure C et al. Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis. Lancet 377(9761), 228241 (2011).
Fontana C, Favaro M, Minelli S et al. Acinetobacter baumannii in intensive care unit: a novel system to study clonal relationship among the isolates. BMC Infect. Dis. 8, 79 (2008). Livermore DM, Hope R, Brick G, LillieM, Reynolds R. Non-susceptibility trends among Pseudomonas aeruginosaand other non-fermentative Gram-negative bacteria from bacteraemias in the UK and Ireland, 200106. J. Antimicrob. Chemother. 62, ii55ii63 (2008). Bonten MJ, Hayden MK, Nathan C et al. Epidemiology of colonisation of patients and environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet 348(9042), 16151619 (1996). Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1(8575 6), 5758 (1988). Chambers HF, Deleo FR. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat. Rev. Microbiol.7(9), 629641 (2009). ** An in-depth and revealing review of the global dissemination of resistance determinants among Staphylococcus aureus. Bush K. Alarming 硫-lactamase-mediated resistance in multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Curr. Opin. Microbiol. 13(5), 558564 (2010). Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect. Dis. 10(9), 597602 (2010). Kochar S, Sheard T, Sharma R et al. Success of an infection control program to reduce the spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 30(5), 447452 (2009). Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum 硫-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother.60(5), 913920 (2007). Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?Clin. Infect. Dis. 34(5), 634640 (2002).

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  • 1. Infezioni difficili: batteri ESKAPE Dr. Dino Sgarabotto Malattie Infettive e Tropicali Azienda Ospedaliera di Padova
  • 2. Gli antibiotici La scoperta degli antibiotici iniziata con la penicillina ha ridotto la morbilit e la mortalit delle malattie infettive Luso generalizzato degli antibiotici ha determinato lemergenza di patogeni resistenti (MDR) e la necessit ricorrente di avere nuovi antibiotici La selezione genetica di patogeni resistenti agli antibiotici avviene in continuazione e risponde alla teoria di Darwin applicata al mondo microscopico
  • 4. I batteri ESKAPE Secondo i CDC, i sei patogeni a cui si riferisce la sigla ESKAPE costituiscono i 2/3 di tutti i patogeni responsabili delle infezioni nosocomiali La sigla ESKAPE 竪 stata coniata per indicare i patogeni che sfuggono (scappano) allefficacia degli antibiotici e cio竪 sono resistenti agli antibiotici disponibili fino al 2000
  • 5. ESKAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella species Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species
  • 6. Non ci sono nuovi farmaci Alcune molecole nuove contro i cocchi Gram positivi sono disponibili Mancano soprattutto nuovi farmaci contro i bastoncelli Gram negativi Intanto i batteri multiresistenti (MDR) si globalizzano (MRSA, Klebsiella KPC, Clostridium NAP1)
  • 7. Enterococcus faecium LEnterococcus faecalis resta sensibile allampicillina, mentre lEnterococcus faecium 竪 resistente a tutte le betalattamine Tutti gli enterococchi sono resistenti costituzionalmente alle cefalosporine LEnterococcus faecium di solito 竪 sensibile ai glicopeptidi che possono essere associati agli aminoglicosidi Da 10 anni 竪 presente un Enterococcus faecium resistente alla Vancomicina chiamato VRE
  • 9. VRE Resistenti non solo allampicillina ma anche ai carbapenemici e alla vancomicina Sono poco virulenti, di non 竪 necessario trattarli nelle infezioni miste endoaddominali Vanno sempre trattati se isolati dal sangue specie se catetere CVC correlati Si utilizza linezolid, tigecyclina e daptomicina, ma questi antibiotici non sono stati studiati bene su VRE
  • 10. I nuovi antibiotici contro VRE Synercid (quinopristina/dalfopristina: associazione di due streptogranine) poco usata e molto costosa, battericida Linezolid: batteriostatico, occasionalmente piastrinopenia dopo 10-14 giorni, emergenza di isolati resistenti Daptomicina (lipopeptide): battericida, occasionalmente aumento del CPK fino alla miopatia Tigecyclina: batteriostatica ma attiva anche contro le enterobatteriacee
  • 11. MRSA CA-MRSA riscontrata in piccoli cluster fra atleti, militari e bambini MRSA un problema caratteristico dei grossi ospedali ma anche delle case di riposo con ospiti non autosufficienti un problema non recente per cui lindustria farmaceutica ha proposto una serie di nuovi farmaci specificatamente studiati per lMRSA
  • 13. Problemi terapeutici con MRSA Oltre il 50% degli stafilococchi isolati in ospedale sono MRSA e non MSSA MIC per la Vanco in aumento e cio竪 pur restando sensibili ai glicopeptidi le MIC non sono pi湛 < 0,5 ug/ml, ma bens狸 <1.0 o 2.0 ug/ml Vanco con MIC > 1.0 significa che si tratta di hVISA e la vancomicina non 竪 pi湛 battericida ma semplicemente batteriostatica Daptomicina nelle batteriemie; Linezolid nelle polmoniti; altre opzioni sono il Bactrim nel 90% dei casi e talora la clindamicina nel 50%
  • 14. Batteriemie CVC correlate da Stafilococchi coagulasi negativi Oltre il 50% con MIC per Vanco > 2.0 Le infezioni del CVC sono dovute oltre il 50% a Stafilocochi coagulasi negativi (St. epidermidis, hominis, haemoliticus, capitis, warneri, saprophyticus, lugdunensis) Nella terapia empirica delle batteriemie CVC correlate si sta abbandonando la Vanco per la Daptomicina e poi con lesito dellantibiogramma se pssibile de-escalation a Vanco o a cefalozolina o oxacillina.
  • 15. Klebsiella ed Escherichia Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli possono causare infezioni urinarie, biliari, gastro-intestinali o celluliti post-traumatiche ove ci sia necrosi dei tessuti Oltre il 20% delle infezioni in ospedale sono dovute a questi patogeni Progressiva resistenza agli antibiotici: Klebsiella costituzionalmente resistente allampicillina, mentre oltre il 50% delle Escherichie lo sono diventate; resistenza a chinolonici e cotrimoxazolo
  • 16. ESBL in Klebsiella ed Escherichia ESBL significa resistenza estesa a tutte le betalattamine (cefalo di 2属, 3属 e 4属 generazione) con leccezione dei carbapenemici (meropenem, imipenem) e delle cefamicine (cefotetan/cefoxitin) Oltre il 10% sono ESBL positive e dunque resistenti alle cefalosporine di 3属 generazione Tutte sensibili alla Tigecyclina
  • 17. Escherichia coli ESBL Klebsiella pneumoniae ESBL
  • 19. KPC Klebsiella pneumoniae resistente anche alle cefomicine e ai carbapenemici Imipenem/meropenem con MIC > 16 ug/ml cio竪 resistenti borderline superabile utilizzando dosi il doppio di quelle standard Ertapenem sempre resistenti Suscettibile a Colistina, Tigecyclina, Gentamicina e talora al Bactrim Facile diffusione allinterno dellospedale se non si individuano i portatori e si prendono precauzioni da contatto (PPE: Personal Protective Equipment) e isolamento spaziale
  • 20. KPC
  • 21. KPC New Dehli: casi di importazione
  • 22. KPC New Dehli: casi autoctoni
  • 23. Acinetobacter baumannii Di solito si vede nei centri ustioni ed in alcune rianimazioni Ora si trova spesso nei grandi ospedali ed in alcune case di riposo per non autosufficienti (specie se ci sono stati vegetativi) Progressiva multiresistenza I primi casi di Acineto MDR risalgono agli anni 90 su militari con ferite infette rimpatriati dallIraq e dallAfganistan
  • 24. Acineto MDR Simile a KPC come resistenza agli antibiotici a un po meno patogeno Meropenem a dosi doppie delle standard, associate a Colimicina e Tigecyclina
  • 25. Pseudomonas aeruginosa il patogeno multiresistente pi湛 comunenemente incontrato Patogenicit ridotta eccetto negli ustionati, negli stati vegetativi o simili delle lunodegenze Negli immunodepressi (oncoematologici, HIV, trapiantati, reumatologici molto immunosoppressi Traumatizzati della strada con esposizione allacqua dolce e al fango
  • 26. Definizione delle resistenze: MDR, XDR, PDR MDR: resistenza a 1 o pi湛 antibiotici di almeno 3 categorie diverse XDR: resistenza a 1 o pi湛 antibiotici di tutte eccetto 2 categorie diverse PDR: resistenza a tutti gli antibiotici listati
  • 27. Pseudomonas PDR frequente (8-10%) nei pazienti con fibrosi cistica in fase avanzata Nei tracheostomizzati e nei portatori di catetere vescicale a dimora se vengono sottoposti a frequenti cicli di antibiotici
  • 28. Esempi di resistenza dello Pseudomonas
  • 29. Enterobacter cloacae Pu嘆 essere ESBL: attivi solo i carbapenemici Pu嘆 essere AMP-C: resistente alle cefalo di 2属 e 3属 generazione, ma attive quelle di 4属 cefepime ed ovviamente i carbapenemici Tigecyclina efficace, ma per le infeziuoni urinarie la dose va raddoppiata perch辿 lescrezione 竪 epatica e non renale Resistente ai chinolonici, Bactrim e talora anche aminoglicosidi
  • 31. Bibliografia Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J. Infect. Dis. 197(8), 10791081 (2008).* The first paper to define the ESKAPE pathogens and emphasize their importance to antimicrobial chemotherapy. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 48(1), 112 (2009). Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile 硫-lactamases. Clin. Microbiol. Rev. 20(3), 44058, table of contents (2007). Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A. Plasmid-mediated quinolone resistance: a multifaceted threat.Clin. Microbiol. Rev. 22(4), 664689 (2009). Khachatourians GG. Agricultural use of antibiotics and the evolution and transfer of antibiotic-resistant bacteria.CMAJ 159(9), 11291136 (1998). Ercsey-Ravasz M, Toroczkai Z, Lakner Z, Baranyi J. Complexity of the international agro-food trade network and its impact on food safety. PLoS ONE 7(5), e37810 (2012). Lewis K. Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery. Nature 485(7399), 439 440 (2012). Allegranzi B, Bagheri Nejad S, Combescure C et al. Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis. Lancet 377(9761), 228241 (2011).
  • 32. Fontana C, Favaro M, Minelli S et al. Acinetobacter baumannii in intensive care unit: a novel system to study clonal relationship among the isolates. BMC Infect. Dis. 8, 79 (2008). Livermore DM, Hope R, Brick G, LillieM, Reynolds R. Non-susceptibility trends among Pseudomonas aeruginosaand other non-fermentative Gram-negative bacteria from bacteraemias in the UK and Ireland, 200106. J. Antimicrob. Chemother. 62, ii55ii63 (2008). Bonten MJ, Hayden MK, Nathan C et al. Epidemiology of colonisation of patients and environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet 348(9042), 16151619 (1996). Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1(8575 6), 5758 (1988). Chambers HF, Deleo FR. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat. Rev. Microbiol.7(9), 629641 (2009). ** An in-depth and revealing review of the global dissemination of resistance determinants among Staphylococcus aureus. Bush K. Alarming 硫-lactamase-mediated resistance in multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Curr. Opin. Microbiol. 13(5), 558564 (2010). Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect. Dis. 10(9), 597602 (2010). Kochar S, Sheard T, Sharma R et al. Success of an infection control program to reduce the spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 30(5), 447452 (2009). Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum 硫-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother.60(5), 913920 (2007). Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?Clin. Infect. Dis. 34(5), 634640 (2002).