ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Получение радионуклидов и РФП для ПЭТ. Теоретическое рассмотрение. Лекция 2, Красикова Р.Н.

•
•
A
Alex_Zadorin
1 of 33
Downloaded 95 times
Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) Р.Н. Красикова Зав. лаб. радиохимии ФГБУ Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ 1
Лекция 2. Предмет радиофармацевтики. Понятие радиофармацевтического препарата (РФП), требования к меченым соединениям, используемым в качестве РФП. Период полураспада радионуклида и эффективный период полувыведения РФП. Пути локализации РФП после введения в организм человека и животных; выбор положения метки в молекуле РФП с учетом метаболизма. Понятие фармакодинамики и фармакокинетики. Классификация РФП по типу радионуклида и по типу использования в радионуклидной диагностике или радиотерапии. 2
Ядерная медицина Ядерная медицина - дисциплина, связанная с применением открытых (не инкапсулированных) радиоактивных источников для диагностических и терапевтических целей в медицине, а также для решения фундаментальных и прикладных исследовательских задач (например, разработки новых лекарственных средств); Методы ядерной медицины основаны на использовании соединений, меченых радиоактивными изотопами (радиофармпрепаратов) Радионуклидная диагностика (nuclear imaging) Входит в группу методов медицинской визуализации (medical imaging) Радиотерапия с использованием РФП Функциональная диагностика 3
Методы радионуклидной диагностики (nuclear imaging) • ПС: Планарная гамма сцинтиграфия • ОФЭКТ: Однофотонная эмиссионная компьютерная томография • ПЭТ: Позитронная эмиссионная томография Методы отличаются: • типом используемых радионуклидов; • способом регистрации их излучения; • способом обработки данных; • набором радиотрейсеров ПЭТ - наиболее информативный метод ядерной медицины, с наилучшим пространственным разрешением, широким спектром РФП, позволяющий получать количественные характеристики процессов 4
Роль радиохимии в развитии и применении метода ПЭТ • Для реализации огромных возможностей метода необходимы высокие технологии не только в области ПЭТ или ПЭТ-КТ сканирования, но и на предыдущем этапе производства короткоживущих ПЭТ-радионуклидов и синтеза диагностических агентов, содержащих радиоактивную метку (радиофармпрепаратов - РФП), которые необходимы для выявления конкретных патологий; • Именно эта часть ПЭТ методологии, которую принято называть ПЭТрадиохимией или, позднее, ПЭТ-радиофармацевтикой, является технологически наиболее сложной и, в большинстве случаев, определяющей эффективность использования метода в клинической и исследовательской практике 5
Предмет радиофармацевтики (радиофармацевтической химии) • Фармацевтическая химия - наука, которая, базируясь на общих законах • Радиофармацевтика - наука о методах синтеза радиофармпрепаратов и • Радиофармацевтический препарат (радиофармпрепарат - РФП) - • В России даже те РФП, которые используются в качестве диагностических агентов, по закону отнесены к группе лекарственных средств химических наук, изучает способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, а также связь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества лекарственных средств и изменения, происходящие при их хранении; методах контроля их ядерно-физических, химических и биологических характеристик; лекарственный препарат, который в готовой для использования форме содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов); 6
Отличительные особенности РФП • РФП отличаются от обычных лекарственных средств: а) наличием в своем составе радионуклида; б) практическим отсутствием заметного фармакодинамического воздействия на организм человека, что объясняется содержанием в них химического соединения в очень малых количествах; • Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий воздействие лекарственного вещества на организм, а также механизмы действия лекарственных средств • РФП отличаются от обычных меченых соединений: • а) принадлежностью к лекарственным (медицинским) средствам б) необходимостью соответствовать всем требованиям, предъявляемым к препаратам, вводимым в организм человека 7
Свойства РФП Свойства РФП определяются: • с одной стороны, ядерно-физическими характеристиками радионуклида; • с другой стороны - химическими и биохимическими характеристиками соединения, в состав которого вводится радионуклид; • после введения человеку или животному, РФП включается в процессы метаболизма (обмена веществ) или физиологические процессы (например, переноса током крови), обеспечивающие определенную функцию отдельного органа или организма в целом, т.е. применение каждого РФП должно быть биохимически и физиологически обосновано. 8
Ядерно-физические характеристики радионуклидов • Тип распада • Энергия излучения ~ • Период полураспада T1/2 • Постоянная распада λ = 0.693/T1/2 Единицы измерения радиоактивности Беккерель (Бк) - 1 распад/сек А = Ao e- λt Кюри (Ки) - 3.7 х 1010 распад/сек МиллиКюри (мКи) – 1 мКи = 37 МБк 9
Классификация радионуклидов в соответствии с принципами их использования в составе РФП ДИАГНОСТИКА 18F 99Mo/99mTc ПЭТ (PET) b - излучатели T1/2 от сек до час ОФЭКТ (SPECT) γ- излучатели, 100 - 200 кэВ T1/2 от мин до сут 11С, 13N, 15О,68Ge/68Ga 123I, 111In, 67Ga, 201Tl + РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ 131I b - - излучатели 200 - 2000 кэВ 32Р, 90Sr/90Y, 89Sr, 153Sm, 188W/188Re, 177Lu 125I a- излучатели с высокой ЛПЭ ~ 100 кэВ/mм 211Аt,225Ас/213Bi Радионуклиды, распадающиеся ЭЗ или ВЭК 111In, 67Ga, 165Er 10
Тераностика (matched paired) [123I]MIBG [131I]MIBG ОФЭКТ диагностика проводится перед радиотерапией для определения локализации опухоли (феохромоцитомы, нейробластомы), ее распространенности и расчета терапевтической дозы йода-131 11
ПЭТ в онкологии: выбор радиотрейсера • Гликолиз - производные глюкозы - [18F]ФДГ; • Активный транспорт аминокислот - L-[11C-метил]метионин; • Нейротрансмиттерные взаимодействия - 6-[18F]-L-ФДОПА; • Гипоксия- нитроимидазолы - [18F]ФМИЗО • Апоптоз - меченые пептиды; • Ангиогенез - меченые пептиды; • Экспрессия антигенов и рецепторов - 16α-[18F]фторэстрадиол 12
Этапы создания РФП • • • • Теоретическое рассмотрение (radiotracer design) выбор радионуклида выбор изучаемого патологического процесса или функции организма выбор структуры химического соединения (leading structure), которое будет участвовать в изучаемом процессе; создание фармакокинетической модели, отражающей биохимическое или физиологическое поведение полученного радиотрейсера в организме; • Практические разработки (radiotracer dеvеlopment) • • • разработка химической стратегии синтеза и выбор метода автоматизации; разработка методов контроля качества РФП; доклинические исследования на животных - функциональная пригодность, токсичность, дозиметрия (дозовые нагрузки на органы); клинические исследования человека (здоровые добровольцы и пациенты); оформление нормативной документации (досье) на препарат • • 13
Требования к диагностическим радионуклидам • Минимальная дозовая нагрузка на пациента • Моноэнергетический гамма спектр • Отсутствие β--излучения • Удобный метод получения (циклотрон или генератор) • Возможность получения различных классов радиотрейсеров • РН должен обладать излучением с достаточной проникающей способностью, которое можно зарегистрировать внешним детектором, поэтому следует использовать гамма- или β+излучающие радионуклиды; • в ПЭТ регистрируются γ-кванты аннигиляции энергией 511 кэВ 14
Изотопы йода для ядерной медицины РН (получение ) Распад Т1/2 Еγ, кэВ Еb, кэВ Область применения 123I ЭЗ 13,3 ч 159 (83,5 %) - ПС ОФЭКТ 125I ЭЗ 60,14 сут 35,5 (6,68 %) - Радиоиммуноанализ; Брахитерапия 124I 4,15 сут (циклотрон) b+ (22,8 %), ЭЗ (76,9 %) 511 (50 %), 605 (67 %) b+ - 687 (12%) 975 (11 %) ПЭТ 131I b− 8,04сут 284(6,1 %), 606 (91,6 364 (81,7 %), %) 637(7,2%) (циклотрон ) (реактор) (реактор) Радионуклидн ая терапия 15
Схема распада 131I • из-за наличия в спектре β-частиц высокой энергии РФП на основе 131I запрещены к использованию в радионуклидной диагностике; • в диагностике (ОФЭКТ) используют 123I (13,6 час) с гамма-излучением 159 кэВ; • радиационная нагрузка на пациента отличается в 100 раз 16
Биотрансформация РФП в организме (термины и определения) Биотрансформация 1) метаболическая трансформация (метаболизм) - превращение веществ в организме за счет окисления, восстановления и гидролиза; продуктами являются метаболиты; 2) конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к молекуле вещества или его метаболитам различных функциональных групп или молекул эндогенных соединений (реакции метилирования, ацетилирования, взаимодействия с глюкороновой кислотой, сульфатами, глутатионом идр.); продуктами являются конъюгаты; эндогенный - внутренний, возникший внутри организма, определяющий метаболизм клетки за счет запасного вещества (напр., гликогена, крахмала); экзогенный - чужеродный (ксенобиотик), в результате биотрансформации переходит в формы, удобные для выведения из организма РФП для ПЭТ на осонове фтора-18 является эндогенными соединениями (ксенобиотиками) 17
Влияние «метки» на биохимические свойства молекулы • большинство ОФЭКТ радионуклидов - изотопы металлов или йода; • введение металла меняет биологические свойства молекулы, невозможно получить «истинные» радиотрейсеры 18
Классификация РФП в соответствии с химическим строением, природой и положением «метки» • «истинно» меченые соединения, полностью идентичные природным, присутствующим в организме человека (15O-H2O, 13NH , 11C-метионин, меченные 123I гормоны щитовидной 3 железы); • вещества-аналоги, похожие по химическому строению на вещества-прототипы (исходные субстраты), тогда как радиоактивныая метка является изотопом другого элемента (123I-йод гиппуровая кислота, 2-18F-2-дезокси D-глюкоза); • эндогенные вещества (ксенобиотики), структурно отличающиеся от природных аналогов, но включающиеся в различные биохимические процессы (201Tl хлорид, 99mTcпертехнетат натрия) • 19
Изотопное мечение: потеря метки 11С в результате метаболизма L-[11C]DOPA - РФП для диагностики болезни Паркинсона 11 CH2Br O H O Ph N H N Ni N H MeO O OMe 80oC, 5 min, acetone ButOK hydrolysis 6M HCl, 140oC, 5 min 11 C H2 H C NH2 COOH HO OH Ni-BPB-Gly Синтез β-11C-L-DOPA является очень сложным, данный РФП не используется в ПЭТ (Кузнецова и др., Радиохимия, 1999) 20
Неизотопное мечение: 6-18F-фтор-L-DOPA, фторированный аналог L-DOPA, РФП для диагностики болезни Паркинсона Garnett, Firnau, Nahimias Nature 305, 137 (1983) Асимметричное накопление РФП в субстанции Нигра у пациента с болезнью Паркинсона (PD – Parkinson disease) Whone et al, J Nucl Med 2004; 45:1135-1145 21
РФП для оценки нарушений дофаминергической системы методом ПЭТ 22
DaTSCAN ™ (Ioflupane I 123 Injection) - радиотрейсер для визуализации транспортеров дофамина при болезни Паркинсона методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии • Производное фенилтропана; • Разработка GE Health Care (Amersham) • С 2006 г. используется в Европе 123I ( T 1/2 13.3 час) • С 2011 г используется в США 23
Транспортеры дофамина (ДАТ) и их роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний •Дофамин (ДА) - нейромедиатор в центральных системах дофаминергических нейронов, высвобождается в синаптическую щель из везикул, локализованных внутри нейронов; • В результате последующего взаимодействия с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами ДА вызывает определенный физиологический отклик; • •Биологическое действие выделившегося ДА инактивируется путем его поступления обратно в нейрон при участии специфических транспортеров дофамина (ДАТ); • •Таким образом, ДАТ являются важнейшими элементами регуляции действия дофамина; •Отклонения в содержании ДАТ отмечены в патогенезе болезни Паркинсона и Альцгеймера, при суициде, депрессии и шизофрении 24
Meth vs. Cocaine Effects on the Brain Cocaine Methamphetamine 25
Химические формы РФП • простые вещества (81mKr, 127,133Xe); • ионные соединения (201TlCl, Na99mTcO4, 13NH4Cl); • меченые органические соединения (11С-ацетат, 18F-ФДГ, 123Iжирные кислоты); • комплексы (99mTc-ДТПА, 68Ga-ДОТАТЕ). Физико-химические формы РФП • • • • • • растворы; коллоиды (99mTc-фитат, 198Au, сульфиды металлов); микрочастицы (микросферы АЧС, макроагрегаты АЧС); газы, аэрозоли; меченые белки, антитела, пептиды меченые элементы крови (эритроциты, лейкоциты). 26
Классификация РФП по функциональным свойствам Инертные (используются в основном в качестве РФП для оценки эффективности процессов кровоснабжения (перфузии); физиологически тропные (специфически связываемые с тканями органа-мишени, рецепторами или нейротрансмиттерами), например: туморотропные РФП (18F-ФДГ, 18F-ФЛТ) остеотропные РФП (99mTc-пирфосфат; 18F-фторид), которые встраиваются в структуру гидроксиапатита растущей костной ткани; - рецептор-специфичные (68Ga-DOTA-TATE) 27
ПЭТ: концепция блокированного метаболизма в исследованиях с 18F-ФДГ H OH H O HO HO H H H 18 F OH Злокачественные клетки характеризуются более активными процессами гликолиза, что обусловлено повышенным уровнем белков, транспортирующих глюкозу (транспортеров глюкозы Глут1 1 и Глут 2), и, в большей степени, увеличением активности гексокиназы в неоплазме. ПЭТ с ФДГ позволяет количественно определять регионарную скорость потребления глюкозы в тканях 28
ПЭТ исследование скелета с Na18F 29
Идеальные свойства любого препарата адреснонаправленного действия Идеальные свойства любого препарата адресно-направленного действия наметил в общих чертах Пауль Эрлих более 100 лет назад. • Исключительный и полный транспорт в патологически измененную ткань или орган-мишень благодаря высокому сродству и взаимодействию с данными клеточными системами или тканями; • Отсутствие связывания между лекарственным средством и здоровыми (неповреждѐнными) клетками или тканями; • Отсутствие распада или метаболизма препарата до контакта с аномальной биологической тканью; • Отсутствие токсичности по отношению к здоровым тканям; • Полное удаление нелокализованного препарата из организма; 30
Требования к фармакокинетике РФП • Поведение РФП в организме должно отражать патологические изменения; • РФП должен обладать высокой специфичностью к поглощению, фиксации, участию в физиологических процессах в критическом органе настолько, чтобы окружающие органы и ткани не влияли на изображение исследуемого органа (максимальное отношение активностей орган/фон) и не подвергались неоправданному облучению; • РФП не должен перераспределяться в течение времени исследования; • Желательно отсутствие накопления РФП в отдалѐнных от патологического очага органах; • РФП должен выводиться из организма за время, сопоставимое с временем исследования Скорость выведения РФП (характеризуемая биологическим периодом полувыведения) влияет на лучевую нагрузку. • Диагностические тропные РФП должны конкурировать с эндогенными соединениями в процессах метаболизма. • Период полураспада РН должен соответствовать продолжительности исследований, однако величина его должна быть минимальной, чтобы уменьшить лучевую нагрузку 31
Радиотоксичность и эффективный период полувыведения РФП Радиотоксичность - способность радионуклида при попадании в человеческий организм оказывать на него вредное воздействие; • на степень радиотоксичности влияют вид излучения, его энергия, особенности накопления отдельными органами, время нахождения в организме (эффективный период полувыведения) • если одновременно протекают два процесса, подчиняющиеся экспоненциальному закону, то сумма обоих процессов представляется в виде экспоненты; • если один из них определяется радиоактивным распадом, а другой биологическим процессом, их результат может быть охарактеризован эффективным периодом полувыведения (T1/2 эфф): • 1/T1/2 эфф = 1/T1/2 физ + 1/T1/2 биол 32
Фармакокинетическая модель метаболизма L-[2-18F]фтортирозина в тканях мозга k3 K1 Свободный 2-18F-Tyr 2-18F-Tyr k2 Плазма крови αα-tRNA 2-18F-Tyr <2% Связанный 2-18F-Tyr, Ткань мозга Meтаболиты Meтаболиты < 3% Coenen et al., JNM 1989 ГЭБ • • • • • Свободный фтортирозин легко проникает через ГЭБ Количество меченых метаболитов в тканях мозга пренебрежимо мало Отсутствует пул природных конкурирующих соединений T1/2 18F (110 мин) - позволяет отслеживать динамику накопления трейсера в тканях в течение периода времени, сопоставимого со скоростью синтеза белков Процесс можно описать трехкомпартментной фармакокинетической моделью, которая может быть далее линеаризована в рамках подхода Gjedde/Patlak’a 33

More Related Content

Получение радионуклидов и РФП для ПЭТ. Теоретическое рассмотрение. Лекция 2, Красикова Р.Н.

  • 1. Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) Р.Н. Красикова Зав. лаб. радиохимии ФГБУ Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ 1
  • 2. Лекция 2. Предмет радиофармацевтики. Понятие радиофармацевтического препарата (РФП), требования к меченым соединениям, используемым в качестве РФП. Период полураспада радионуклида и эффективный период полувыведения РФП. Пути локализации РФП после введения в организм человека и животных; выбор положения метки в молекуле РФП с учетом метаболизма. Понятие фармакодинамики и фармакокинетики. Классификация РФП по типу радионуклида и по типу использования в радионуклидной диагностике или радиотерапии. 2
  • 3. Ядерная медицина Ядерная медицина - дисциплина, связанная с применением открытых (не инкапсулированных) радиоактивных источников для диагностических и терапевтических целей в медицине, а также для решения фундаментальных и прикладных исследовательских задач (например, разработки новых лекарственных средств); Методы ядерной медицины основаны на использовании соединений, меченых радиоактивными изотопами (радиофармпрепаратов) Радионуклидная диагностика (nuclear imaging) Входит в группу методов медицинской визуализации (medical imaging) Радиотерапия с использованием РФП Функциональная диагностика 3
  • 4. Методы радионуклидной диагностики (nuclear imaging) • ПС: Планарная гамма сцинтиграфия • ОФЭКТ: Однофотонная эмиссионная компьютерная томография • ПЭТ: Позитронная эмиссионная томография Методы отличаются: • типом используемых радионуклидов; • способом регистрации их излучения; • способом обработки данных; • набором радиотрейсеров ПЭТ - наиболее информативный метод ядерной медицины, с наилучшим пространственным разрешением, широким спектром РФП, позволяющий получать количественные характеристики процессов 4
  • 5. Роль радиохимии в развитии и применении метода ПЭТ • Для реализации огромных возможностей метода необходимы высокие технологии не только в области ПЭТ или ПЭТ-КТ сканирования, но и на предыдущем этапе производства короткоживущих ПЭТ-радионуклидов и синтеза диагностических агентов, содержащих радиоактивную метку (радиофармпрепаратов - РФП), которые необходимы для выявления конкретных патологий; • Именно эта часть ПЭТ методологии, которую принято называть ПЭТрадиохимией или, позднее, ПЭТ-радиофармацевтикой, является технологически наиболее сложной и, в большинстве случаев, определяющей эффективность использования метода в клинической и исследовательской практике 5
  • 6. Предмет радиофармацевтики (радиофармацевтической химии) • Фармацевтическая химия - наука, которая, базируясь на общих законах • Радиофармацевтика - наука о методах синтеза радиофармпрепаратов и • Радиофармацевтический препарат (радиофармпрепарат - РФП) - • В России даже те РФП, которые используются в качестве диагностических агентов, по закону отнесены к группе лекарственных средств химических наук, изучает способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, а также связь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества лекарственных средств и изменения, происходящие при их хранении; методах контроля их ядерно-физических, химических и биологических характеристик; лекарственный препарат, который в готовой для использования форме содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов); 6
  • 7. Отличительные особенности РФП • РФП отличаются от обычных лекарственных средств: а) наличием в своем составе радионуклида; б) практическим отсутствием заметного фармакодинамического воздействия на организм человека, что объясняется содержанием в них химического соединения в очень малых количествах; • Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий воздействие лекарственного вещества на организм, а также механизмы действия лекарственных средств • РФП отличаются от обычных меченых соединений: • а) принадлежностью к лекарственным (медицинским) средствам б) необходимостью соответствовать всем требованиям, предъявляемым к препаратам, вводимым в организм человека 7
  • 8. Свойства РФП Свойства РФП определяются: • с одной стороны, ядерно-физическими характеристиками радионуклида; • с другой стороны - химическими и биохимическими характеристиками соединения, в состав которого вводится радионуклид; • после введения человеку или животному, РФП включается в процессы метаболизма (обмена веществ) или физиологические процессы (например, переноса током крови), обеспечивающие определенную функцию отдельного органа или организма в целом, т.е. применение каждого РФП должно быть биохимически и физиологически обосновано. 8
  • 9. Ядерно-физические характеристики радионуклидов • Тип распада • Энергия излучения ~ • Период полураспада T1/2 • Постоянная распада λ = 0.693/T1/2 Единицы измерения радиоактивности Беккерель (Бк) - 1 распад/сек А = Ao e- λt Кюри (Ки) - 3.7 х 1010 распад/сек МиллиКюри (мКи) – 1 мКи = 37 МБк 9
  • 10. Классификация радионуклидов в соответствии с принципами их использования в составе РФП ДИАГНОСТИКА 18F 99Mo/99mTc ПЭТ (PET) b - излучатели T1/2 от сек до час ОФЭКТ (SPECT) γ- излучатели, 100 - 200 кэВ T1/2 от мин до сут 11С, 13N, 15О,68Ge/68Ga 123I, 111In, 67Ga, 201Tl + РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ 131I b - - излучатели 200 - 2000 кэВ 32Р, 90Sr/90Y, 89Sr, 153Sm, 188W/188Re, 177Lu 125I a- излучатели с высокой ЛПЭ ~ 100 кэВ/mм 211Аt,225Ас/213Bi Радионуклиды, распадающиеся ЭЗ или ВЭК 111In, 67Ga, 165Er 10
  • 11. Тераностика (matched paired) [123I]MIBG [131I]MIBG ОФЭКТ диагностика проводится перед радиотерапией для определения локализации опухоли (феохромоцитомы, нейробластомы), ее распространенности и расчета терапевтической дозы йода-131 11
  • 12. ПЭТ в онкологии: выбор радиотрейсера • Гликолиз - производные глюкозы - [18F]ФДГ; • Активный транспорт аминокислот - L-[11C-метил]метионин; • Нейротрансмиттерные взаимодействия - 6-[18F]-L-ФДОПА; • Гипоксия- нитроимидазолы - [18F]ФМИЗО • Апоптоз - меченые пептиды; • Ангиогенез - меченые пептиды; • Экспрессия антигенов и рецепторов - 16α-[18F]фторэстрадиол 12
  • 13. Этапы создания РФП • • • • Теоретическое рассмотрение (radiotracer design) выбор радионуклида выбор изучаемого патологического процесса или функции организма выбор структуры химического соединения (leading structure), которое будет участвовать в изучаемом процессе; создание фармакокинетической модели, отражающей биохимическое или физиологическое поведение полученного радиотрейсера в организме; • Практические разработки (radiotracer dеvеlopment) • • • разработка химической стратегии синтеза и выбор метода автоматизации; разработка методов контроля качества РФП; доклинические исследования на животных - функциональная пригодность, токсичность, дозиметрия (дозовые нагрузки на органы); клинические исследования человека (здоровые добровольцы и пациенты); оформление нормативной документации (досье) на препарат • • 13
  • 14. Требования к диагностическим радионуклидам • Минимальная дозовая нагрузка на пациента • Моноэнергетический гамма спектр • Отсутствие β--излучения • Удобный метод получения (циклотрон или генератор) • Возможность получения различных классов радиотрейсеров • РН должен обладать излучением с достаточной проникающей способностью, которое можно зарегистрировать внешним детектором, поэтому следует использовать гамма- или β+излучающие радионуклиды; • в ПЭТ регистрируются γ-кванты аннигиляции энергией 511 кэВ 14
  • 15. Изотопы йода для ядерной медицины РН (получение ) Распад Т1/2 Еγ, кэВ Еb, кэВ Область применения 123I ЭЗ 13,3 ч 159 (83,5 %) - ПС ОФЭКТ 125I ЭЗ 60,14 сут 35,5 (6,68 %) - Радиоиммуноанализ; Брахитерапия 124I 4,15 сут (циклотрон) b+ (22,8 %), ЭЗ (76,9 %) 511 (50 %), 605 (67 %) b+ - 687 (12%) 975 (11 %) ПЭТ 131I b− 8,04сут 284(6,1 %), 606 (91,6 364 (81,7 %), %) 637(7,2%) (циклотрон ) (реактор) (реактор) Радионуклидн ая терапия 15
  • 16. Схема распада 131I • из-за наличия в спектре β-частиц высокой энергии РФП на основе 131I запрещены к использованию в радионуклидной диагностике; • в диагностике (ОФЭКТ) используют 123I (13,6 час) с гамма-излучением 159 кэВ; • радиационная нагрузка на пациента отличается в 100 раз 16
  • 17. Биотрансформация РФП в организме (термины и определения) Биотрансформация 1) метаболическая трансформация (метаболизм) - превращение веществ в организме за счет окисления, восстановления и гидролиза; продуктами являются метаболиты; 2) конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к молекуле вещества или его метаболитам различных функциональных групп или молекул эндогенных соединений (реакции метилирования, ацетилирования, взаимодействия с глюкороновой кислотой, сульфатами, глутатионом идр.); продуктами являются конъюгаты; эндогенный - внутренний, возникший внутри организма, определяющий метаболизм клетки за счет запасного вещества (напр., гликогена, крахмала); экзогенный - чужеродный (ксенобиотик), в результате биотрансформации переходит в формы, удобные для выведения из организма РФП для ПЭТ на осонове фтора-18 является эндогенными соединениями (ксенобиотиками) 17
  • 18. Влияние «метки» на биохимические свойства молекулы • большинство ОФЭКТ радионуклидов - изотопы металлов или йода; • введение металла меняет биологические свойства молекулы, невозможно получить «истинные» радиотрейсеры 18
  • 19. Классификация РФП в соответствии с химическим строением, природой и положением «метки» • «истинно» меченые соединения, полностью идентичные природным, присутствующим в организме человека (15O-H2O, 13NH , 11C-метионин, меченные 123I гормоны щитовидной 3 железы); • вещества-аналоги, похожие по химическому строению на вещества-прототипы (исходные субстраты), тогда как радиоактивныая метка является изотопом другого элемента (123I-йод гиппуровая кислота, 2-18F-2-дезокси D-глюкоза); • эндогенные вещества (ксенобиотики), структурно отличающиеся от природных аналогов, но включающиеся в различные биохимические процессы (201Tl хлорид, 99mTcпертехнетат натрия) • 19
  • 20. Изотопное мечение: потеря метки 11С в результате метаболизма L-[11C]DOPA - РФП для диагностики болезни Паркинсона 11 CH2Br O H O Ph N H N Ni N H MeO O OMe 80oC, 5 min, acetone ButOK hydrolysis 6M HCl, 140oC, 5 min 11 C H2 H C NH2 COOH HO OH Ni-BPB-Gly Синтез β-11C-L-DOPA является очень сложным, данный РФП не используется в ПЭТ (Кузнецова и др., Радиохимия, 1999) 20
  • 21. Неизотопное мечение: 6-18F-фтор-L-DOPA, фторированный аналог L-DOPA, РФП для диагностики болезни Паркинсона Garnett, Firnau, Nahimias Nature 305, 137 (1983) Асимметричное накопление РФП в субстанции Нигра у пациента с болезнью Паркинсона (PD – Parkinson disease) Whone et al, J Nucl Med 2004; 45:1135-1145 21
  • 22. РФП для оценки нарушений дофаминергической системы методом ПЭТ 22
  • 23. DaTSCAN ™ (Ioflupane I 123 Injection) - радиотрейсер для визуализации транспортеров дофамина при болезни Паркинсона методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии • Производное фенилтропана; • Разработка GE Health Care (Amersham) • С 2006 г. используется в Европе 123I ( T 1/2 13.3 час) • С 2011 г используется в США 23
  • 24. Транспортеры дофамина (ДАТ) и их роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний •Дофамин (ДА) - нейромедиатор в центральных системах дофаминергических нейронов, высвобождается в синаптическую щель из везикул, локализованных внутри нейронов; • В результате последующего взаимодействия с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами ДА вызывает определенный физиологический отклик; • •Биологическое действие выделившегося ДА инактивируется путем его поступления обратно в нейрон при участии специфических транспортеров дофамина (ДАТ); • •Таким образом, ДАТ являются важнейшими элементами регуляции действия дофамина; •Отклонения в содержании ДАТ отмечены в патогенезе болезни Паркинсона и Альцгеймера, при суициде, депрессии и шизофрении 24
  • 25. Meth vs. Cocaine Effects on the Brain Cocaine Methamphetamine 25
  • 26. Химические формы РФП • простые вещества (81mKr, 127,133Xe); • ионные соединения (201TlCl, Na99mTcO4, 13NH4Cl); • меченые органические соединения (11С-ацетат, 18F-ФДГ, 123Iжирные кислоты); • комплексы (99mTc-ДТПА, 68Ga-ДОТАТЕ). Физико-химические формы РФП • • • • • • растворы; коллоиды (99mTc-фитат, 198Au, сульфиды металлов); микрочастицы (микросферы АЧС, макроагрегаты АЧС); газы, аэрозоли; меченые белки, антитела, пептиды меченые элементы крови (эритроциты, лейкоциты). 26
  • 27. Классификация РФП по функциональным свойствам Инертные (используются в основном в качестве РФП для оценки эффективности процессов кровоснабжения (перфузии); физиологически тропные (специфически связываемые с тканями органа-мишени, рецепторами или нейротрансмиттерами), например: туморотропные РФП (18F-ФДГ, 18F-ФЛТ) остеотропные РФП (99mTc-пирфосфат; 18F-фторид), которые встраиваются в структуру гидроксиапатита растущей костной ткани; - рецептор-специфичные (68Ga-DOTA-TATE) 27
  • 28. ПЭТ: концепция блокированного метаболизма в исследованиях с 18F-ФДГ H OH H O HO HO H H H 18 F OH Злокачественные клетки характеризуются более активными процессами гликолиза, что обусловлено повышенным уровнем белков, транспортирующих глюкозу (транспортеров глюкозы Глут1 1 и Глут 2), и, в большей степени, увеличением активности гексокиназы в неоплазме. ПЭТ с ФДГ позволяет количественно определять регионарную скорость потребления глюкозы в тканях 28
  • 30. Идеальные свойства любого препарата адреснонаправленного действия Идеальные свойства любого препарата адресно-направленного действия наметил в общих чертах Пауль Эрлих более 100 лет назад. • Исключительный и полный транспорт в патологически измененную ткань или орган-мишень благодаря высокому сродству и взаимодействию с данными клеточными системами или тканями; • Отсутствие связывания между лекарственным средством и здоровыми (неповреждѐнными) клетками или тканями; • Отсутствие распада или метаболизма препарата до контакта с аномальной биологической тканью; • Отсутствие токсичности по отношению к здоровым тканям; • Полное удаление нелокализованного препарата из организма; 30
  • 31. Требования к фармакокинетике РФП • Поведение РФП в организме должно отражать патологические изменения; • РФП должен обладать высокой специфичностью к поглощению, фиксации, участию в физиологических процессах в критическом органе настолько, чтобы окружающие органы и ткани не влияли на изображение исследуемого органа (максимальное отношение активностей орган/фон) и не подвергались неоправданному облучению; • РФП не должен перераспределяться в течение времени исследования; • Желательно отсутствие накопления РФП в отдалѐнных от патологического очага органах; • РФП должен выводиться из организма за время, сопоставимое с временем исследования Скорость выведения РФП (характеризуемая биологическим периодом полувыведения) влияет на лучевую нагрузку. • Диагностические тропные РФП должны конкурировать с эндогенными соединениями в процессах метаболизма. • Период полураспада РН должен соответствовать продолжительности исследований, однако величина его должна быть минимальной, чтобы уменьшить лучевую нагрузку 31
  • 32. Радиотоксичность и эффективный период полувыведения РФП Радиотоксичность - способность радионуклида при попадании в человеческий организм оказывать на него вредное воздействие; • на степень радиотоксичности влияют вид излучения, его энергия, особенности накопления отдельными органами, время нахождения в организме (эффективный период полувыведения) • если одновременно протекают два процесса, подчиняющиеся экспоненциальному закону, то сумма обоих процессов представляется в виде экспоненты; • если один из них определяется радиоактивным распадом, а другой биологическим процессом, их результат может быть охарактеризован эффективным периодом полувыведения (T1/2 эфф): • 1/T1/2 эфф = 1/T1/2 физ + 1/T1/2 биол 32
  • 33. Фармакокинетическая модель метаболизма L-[2-18F]фтортирозина в тканях мозга k3 K1 Свободный 2-18F-Tyr 2-18F-Tyr k2 Плазма крови αα-tRNA 2-18F-Tyr <2% Связанный 2-18F-Tyr, Ткань мозга Meтаболиты Meтаболиты < 3% Coenen et al., JNM 1989 ГЭБ • • • • • Свободный фтортирозин легко проникает через ГЭБ Количество меченых метаболитов в тканях мозга пренебрежимо мало Отсутствует пул природных конкурирующих соединений T1/2 18F (110 мин) - позволяет отслеживать динамику накопления трейсера в тканях в течение периода времени, сопоставимого со скоростью синтеза белков Процесс можно описать трехкомпартментной фармакокинетической моделью, которая может быть далее линеаризована в рамках подхода Gjedde/Patlak’a 33