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Fisiopatologia DIABETE MELLITO
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DIABETE MELLITO Definizione e caratteristiche Malattie diverse per eziologia e patogenesi, in cui 竪 presente un disordine metabolico caratterizzato da iperglicemia e da alterazioni del metabolismo glicidico, lipidico e proteico, per carenza reale o funzionale di insulina Eziologia multifattoriale: genetica, ambientale e legata alle risposte dellorganismo Patologia cronica progressivamente invalidante Pu嘆 portare al rischio di coma da chetoacidosi, da iperosmolarit o da ipoglicemia iatrogena
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DIABETE MELLITO Classificazione Diabete primitivo Tipo I Tipo II Forme rare Diabete secondario Deplezione di cellule beta Iperincrezione ormonale Forme iatrogene
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DIABETE MELLITO Diabete primitivo Tipo I Distruzione delle cellule pancreatiche beta Patologia autoimmune associata allHLA Compare in et giovanile, spesso allimprovviso Sviluppo di insulino-dipendenza e chetoacidosi Tipo II Forma familiare con distribuzione recessiva Compare nellet adulta dopo intolleranza al glucosio Difettosa increzione dellinsulina Insulinoresistenza, spesso associata allobesit
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DIABETE MELLITO Forme rare Difetti genetici autosomici dominanti scarsa sensibilit delle cellule beta al glucosio difettosa conversione da proinsulina a insulina bassa affinit dei recettori per linsulina Risposte autoimmuni anticorpi anti-insulina anticorpi anti-recettore per linsulina
DIABETE MELLITO Secondario a deplezione di cellule beta Trauma Pancreatectomia Carcinoma del pancreas Pancreatite alcolica Fibrosi cistica Emocromatosi Amiloidosi
DIABETE MELLITO Secondario a iperincrezione ormonale Endocrinopatie Sindrome di Cushing Acromegalia Feocromocitoma Glucagonoma Ipertiroidismo Somatostatinoma Gravidanza
DIABETE MELLITO Forme iatrogene Glucocorticoidi Ormoni tiroidei Antiipertensivi alfa e beta bloccanti Diuretici tiazidici
DIABETE MELLITO Patogenesi autoimmune del tipo I Deficit di insulina da progressiva distruzione delle cellule pancreatiche beta indotta da una risposta autoimmune cellulomediata insulite da infiltrazione di linfociti anticorpi anti-cellule beta associazione con HLA di classe II DR3 e DR4 limmunosoppressione riduce linsulino-dipendenza associazione con altre malattie endocrine autoimmuni trasferibilit sperimentale del diabete con linfociti T
DIABETE MELLITO Ipotesi Espressione degli HLA di classe II Insulite virale, produzione di IFN粒, aumento dellespressione degli HLA di I e II classe sulle cellule beta, che scatena lautoimmunit Immunit crociata con antigeni virali Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale, che compaiono, nel topo, contemporaneamente allinsulite Patologica maturazione di linfociti T autoreattivi Il diabete 竪 stato trasmesso con il trapianto di
DIABETE MELLITO Patogenesi del tipo II Insufficiente rilascio di insulina nella fase I Prolungamento delliperglicemia Alterazione del metabolismo epatico Iperstimolazione delle cellule beta Iperinsulinemia e obesit Diminuzione dei recettori e insulinoresistenza
DIABETE MELLITO Storia naturale della malattia Carente increzione o funzionalit dellinsulina Progressiva intolleranza al glucosio Iperglicemia a digiuno Polidipsia, polifagia, poliuria Glicosilazione non enzimatica Alterazione di cellule e tessuti Complicanze
DIABETE MELLITO Curva da carico orale a digiuno di glucosio 250 Glucosio nel sangue (mg/dl) 200 150 100 normale 50 diabetico 0 0 30 60 90 120 Tempo (min)
DIABETE MELLITO Alterazioni metaboliche Ridotta glicolisi, iperglicemia e perdita di peso Glicosuria, poliuria e disidratazione Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi Mobilizzazione e ossidazione dei grassi Iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica Iperlipemia e dislipidemia Accumulo di sorbitolo e iperosmolarit cellulare Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con formazione di AGE
DIABETE MELLITO Effetti degli AGE Gli AGE sono i prodotti finali irreversibili della glicosilazione non enzimatica Il loro accumulo accelera linvecchiamento Alterano il connettivo contribuendo al danno della membrana basale e alla microangiopatia Modificano le proteine della membrana cellulare alterando le risposte dei leucociti, dellendotelio e dei fibroblasti agli stimoli
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DIABETE MELLITO Conseguenze delliperosmolarit cellulare Alterazione delle cellule di Schwann e polineuropatia periferica Alterazione del cristallino e cataratta Microangiopatia e arteriolosclerosi Retinopatia e progressiva cecit Glomerulosclerosi e nefropatia
DIABETE MELLITO Complicanze Aterosclerosi Trombosi Nefropatia Difetti visivi progressivi Polineuropatia periferica Patologia cronica agli arti inferiori
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DIABETE MELLITO Dislipidemia Ipertrigliceridemia da mobilizzazione dei grassi Alterazione del metabolismo epatico e steatosi Aumento della sintesi di LDL Basso rapporto HDL/LDL Glicosilazione delle lipoproteine Ossidazione delle lipoproteine
DIABETE MELLITO Fattore di rischio dellaterosclerosi Iperlipemia con basso rapporto HDL/LDL Glicosilazione e ossidazione delle lipoproteine Intrappolamento di lipoproteine nellintima per alterazioni delle molecole del connettivo Ipertensione da arteriolosclerosi e nefropatia Ispessimento della placca per trombosi Deficit di fagocitosi e riparazione
DIABETE MELLITO Patologia cronica agli arti inferiori Ipoperfusione da atero e arteriolosclerosi Atrofia da ipoperfusione e neuropatia Rischio di gangrena per trombosi Infezioni e ulcere per alterata attivazione delle cellule nelle risposte dellorganismo fagocitosi poco efficiente immunodeficit carente riparazione dei tessuti
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Insufficienza cortico - surrenalica primitiva (ICSP, Morbo di Addison) Causata da un deficit della produzione di glicocorticoidi, androgeni e/o mineralcorticoidi conseguente al danneggiamento, distruzione o alterata funzione delle cellule cortico-surrenaliche producenti steroidi e non riconducibile a difetti enzimatici della steroidogenesi
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Segni (frequenza) Melanodermia (90 - 100%) Dimagrimento (90%) Ipotensione arteriosa (70%) Amenorrea secondaria (30%) Riduzione peli pubici ed ascellari (20 30%)
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Sintomi (frequenza) Astenia (90 - 100%) Anoressia (90%) Dolori addominali (70%) Mialgie (70 - 90%) Turbe neuropsichiche (50%)
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Sintomi (frequenza) Vomito (30%) Diarrea (30%) Ipersensibilit agli odori e sapori (30%) Tendenza ad assumere cibi pi湛 salati (20%) Cefalea (20%)
Test funzionali nell insufficienza cortico - surrenalica primitiva (ICSP) CORTISOLO ACTH (袖 g/dl) (pg/ml) Basale ACTH test Basale (250 袖 g) Normale 6 - 24 > 20 5 - 45 ICSP <3 Nessun aumento > 100 o picco < 20 Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003
Cause di ICSP Autoimmune 65 - 70 % Adrenoleucodistrofia 10 - 20 % X - linked (dei maschi) Tubercolosi 20 - 25 % Forme rare 2-5%
ICSP autoimmune Caratterizzata dalla presenza di un infiltrato linfomonocitario che causa la distruzione del cortico - surrene con conseguente atrofia ghiandolare. Il processo autoimmune anti - surrene 竪 accompagnato dalla comparsa di autoanticorpi (ACA), dimostrabili tramite IIF su sezioni criostatiche di corticosurrene
ICSP autoimmune Lenzima 21 - idrossilasi 竪 il principale autoantigene cortico - surrenalico Winqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992
Altri autoanticorpi nell Addison autoimmune Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb) Anti - colesterolo desmolasi (P450sccAb) Anti - cellule steroidee (StCA)
Autoanticorpi anti - cellule steroidee nel morbo di Addison 21OHAb 85 - 90% ACA 80 - 90% StCA 15 - 25% 17aOHAb 10 - 15% sccAb 10 - 15% Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002
Cause di ICSP Autoimmune 65 - 70 % Tubercolosi 20 - 25 % Adrenoleucodistrofia X - linked 10-20 % (dei maschi) Forme rare 2 - 5 %
Cause genetiche di ICSP Malattia Gene (cromosoma) Resistenza familiare allACTH Deficienza familiare Gene ACTHr di glucocorticoidi (18p11) Sindrome della AAAS (12q13) Tripla A
Altre cause di ICSP Sarcoidosi Amiloidosi Micosi (paracoccidiomicosi, istoplasmosi, blastomicosi) Metastasi di tumori non surrenalici Infezione da Cytomegalovirus o Micobatteri atipici in pazienti con AIDS
Altre cause di ICSP Emorragie da setticemia meningococcica (sindrome di Waterhouse - Friedrichsen) o da infezione da Pseudomonas aeruginosa o da terapia anticoagulante Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi Farmaci e tossici (ketoconazolo, mitotane, paraquat)
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SEDI IN CUI PUO SVILUPPARSI UN TUMORE CROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE CATECOLAMINE FEOCROMOCITOMA Midollare del surrene PARAGANGLIOMA Gangli simpatici paraortici intraddominali Organo di Zuckerkandl Vescica urinaria Ilo epatico e renale Torace (<2%) Collo (<2%)
FEOCROMOCITOMA E CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67) DIAGNOSI NUMERO % IPERTENSIONE ESSENZIALE 4392 88.9 GLOMERULONEFRITE CRONICA 257 5.2 MALATTIE VASCOLARI RENALE 220 4.4 COARTAZIONE DELLAORTA 30 0.6 IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 20 0.4 SINDROME DI CUSHING 11 0.3 FEOCROMOCITOMA 9 0.2
Feocromocitoma Sospetto diagnostico Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica) Alta morbilit e mortalit (non diagnosticato) Guaribile con terapia chirurgica Ipertensione+ cefalea +cardiopalmo+ sudorazione (sensibilit=89%, specificit=67%) Ipertensione resistente o maligna soprattutto nei giovani Crisi ipertensive labili con parossismi senza evidenza di ipertensione stabile Ipertensione grave non spiegabile Shock durante anestesia chirurgica Ipotensione ortostatica in un paziente non trattato farmacologicamente Antecedenti familiari che suggeriscono patologie poliendocrine Massa surrenale casuale
FEOCROMOCITOMA Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate dalla presenza di tumori cromaffini MEN (RET) tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo) tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli, habitus marfanoide) Von Hippel-Lindau (VHL) Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2C (Feocromocitomi) Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caff竪-latte, Feocromocitomi S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD) Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi
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FEOCROMOCITOMA: ALGORITMO Catecolamine plasma Metanefrine plasma Metanefrine urine DIAGNOSI Catecolamine urinarie Acido vanilmandelico
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Letture consigliate www.pubmed.org Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A. Rubin Patologia 2006 Casa Editrice Ambrosiana Stevens - Lowe Scott Patologia Casa Editrice Ambrosiana

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  • 102. DIABETE MELLITO Classificazione Diabete primitivo Tipo I Tipo II Forme rare Diabete secondario Deplezione di cellule beta Iperincrezione ormonale Forme iatrogene
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  • 113. DIABETE MELLITO Ipotesi Espressione degli HLA di classe II Insulite virale, produzione di IFN粒, aumento dellespressione degli HLA di I e II classe sulle cellule beta, che scatena lautoimmunit Immunit crociata con antigeni virali Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale, che compaiono, nel topo, contemporaneamente allinsulite Patologica maturazione di linfociti T autoreattivi Il diabete 竪 stato trasmesso con il trapianto di
  • 114. DIABETE MELLITO Patogenesi del tipo II Insufficiente rilascio di insulina nella fase I Prolungamento delliperglicemia Alterazione del metabolismo epatico Iperstimolazione delle cellule beta Iperinsulinemia e obesit Diminuzione dei recettori e insulinoresistenza
  • 115. DIABETE MELLITO Storia naturale della malattia Carente increzione o funzionalit dellinsulina Progressiva intolleranza al glucosio Iperglicemia a digiuno Polidipsia, polifagia, poliuria Glicosilazione non enzimatica Alterazione di cellule e tessuti Complicanze
  • 116. DIABETE MELLITO Curva da carico orale a digiuno di glucosio 250 Glucosio nel sangue (mg/dl) 200 150 100 normale 50 diabetico 0 0 30 60 90 120 Tempo (min)
  • 117. DIABETE MELLITO Alterazioni metaboliche Ridotta glicolisi, iperglicemia e perdita di peso Glicosuria, poliuria e disidratazione Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi Mobilizzazione e ossidazione dei grassi Iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica Iperlipemia e dislipidemia Accumulo di sorbitolo e iperosmolarit cellulare Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con formazione di AGE
  • 118. DIABETE MELLITO Effetti degli AGE Gli AGE sono i prodotti finali irreversibili della glicosilazione non enzimatica Il loro accumulo accelera linvecchiamento Alterano il connettivo contribuendo al danno della membrana basale e alla microangiopatia Modificano le proteine della membrana cellulare alterando le risposte dei leucociti, dellendotelio e dei fibroblasti agli stimoli
  • 126. DIABETE MELLITO Conseguenze delliperosmolarit cellulare Alterazione delle cellule di Schwann e polineuropatia periferica Alterazione del cristallino e cataratta Microangiopatia e arteriolosclerosi Retinopatia e progressiva cecit Glomerulosclerosi e nefropatia
  • 127. DIABETE MELLITO Complicanze Aterosclerosi Trombosi Nefropatia Difetti visivi progressivi Polineuropatia periferica Patologia cronica agli arti inferiori
  • 129. DIABETE MELLITO Dislipidemia Ipertrigliceridemia da mobilizzazione dei grassi Alterazione del metabolismo epatico e steatosi Aumento della sintesi di LDL Basso rapporto HDL/LDL Glicosilazione delle lipoproteine Ossidazione delle lipoproteine
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  • 201. Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Segni (frequenza) Melanodermia (90 - 100%) Dimagrimento (90%) Ipotensione arteriosa (70%) Amenorrea secondaria (30%) Riduzione peli pubici ed ascellari (20 30%)
  • 202. Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Sintomi (frequenza) Astenia (90 - 100%) Anoressia (90%) Dolori addominali (70%) Mialgie (70 - 90%) Turbe neuropsichiche (50%)
  • 203. Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica Sintomi (frequenza) Vomito (30%) Diarrea (30%) Ipersensibilit agli odori e sapori (30%) Tendenza ad assumere cibi pi湛 salati (20%) Cefalea (20%)
  • 204. Test funzionali nell insufficienza cortico - surrenalica primitiva (ICSP) CORTISOLO ACTH (袖 g/dl) (pg/ml) Basale ACTH test Basale (250 袖 g) Normale 6 - 24 > 20 5 - 45 ICSP <3 Nessun aumento > 100 o picco < 20 Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003
  • 205. Cause di ICSP Autoimmune 65 - 70 % Adrenoleucodistrofia 10 - 20 % X - linked (dei maschi) Tubercolosi 20 - 25 % Forme rare 2-5%
  • 206. ICSP autoimmune Caratterizzata dalla presenza di un infiltrato linfomonocitario che causa la distruzione del cortico - surrene con conseguente atrofia ghiandolare. Il processo autoimmune anti - surrene 竪 accompagnato dalla comparsa di autoanticorpi (ACA), dimostrabili tramite IIF su sezioni criostatiche di corticosurrene
  • 207. ICSP autoimmune Lenzima 21 - idrossilasi 竪 il principale autoantigene cortico - surrenalico Winqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992
  • 208. Altri autoanticorpi nell Addison autoimmune Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb) Anti - colesterolo desmolasi (P450sccAb) Anti - cellule steroidee (StCA)
  • 209. Autoanticorpi anti - cellule steroidee nel morbo di Addison 21OHAb 85 - 90% ACA 80 - 90% StCA 15 - 25% 17aOHAb 10 - 15% sccAb 10 - 15% Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002
  • 210. Cause di ICSP Autoimmune 65 - 70 % Tubercolosi 20 - 25 % Adrenoleucodistrofia X - linked 10-20 % (dei maschi) Forme rare 2 - 5 %
  • 211. Cause genetiche di ICSP Malattia Gene (cromosoma) Resistenza familiare allACTH Deficienza familiare Gene ACTHr di glucocorticoidi (18p11) Sindrome della AAAS (12q13) Tripla A
  • 212. Altre cause di ICSP Sarcoidosi Amiloidosi Micosi (paracoccidiomicosi, istoplasmosi, blastomicosi) Metastasi di tumori non surrenalici Infezione da Cytomegalovirus o Micobatteri atipici in pazienti con AIDS
  • 213. Altre cause di ICSP Emorragie da setticemia meningococcica (sindrome di Waterhouse - Friedrichsen) o da infezione da Pseudomonas aeruginosa o da terapia anticoagulante Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi Farmaci e tossici (ketoconazolo, mitotane, paraquat)
  • 228. SEDI IN CUI PUO SVILUPPARSI UN TUMORE CROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE CATECOLAMINE FEOCROMOCITOMA Midollare del surrene PARAGANGLIOMA Gangli simpatici paraortici intraddominali Organo di Zuckerkandl Vescica urinaria Ilo epatico e renale Torace (<2%) Collo (<2%)
  • 229. FEOCROMOCITOMA E CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67) DIAGNOSI NUMERO % IPERTENSIONE ESSENZIALE 4392 88.9 GLOMERULONEFRITE CRONICA 257 5.2 MALATTIE VASCOLARI RENALE 220 4.4 COARTAZIONE DELLAORTA 30 0.6 IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 20 0.4 SINDROME DI CUSHING 11 0.3 FEOCROMOCITOMA 9 0.2
  • 230. Feocromocitoma Sospetto diagnostico Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica) Alta morbilit e mortalit (non diagnosticato) Guaribile con terapia chirurgica Ipertensione+ cefalea +cardiopalmo+ sudorazione (sensibilit=89%, specificit=67%) Ipertensione resistente o maligna soprattutto nei giovani Crisi ipertensive labili con parossismi senza evidenza di ipertensione stabile Ipertensione grave non spiegabile Shock durante anestesia chirurgica Ipotensione ortostatica in un paziente non trattato farmacologicamente Antecedenti familiari che suggeriscono patologie poliendocrine Massa surrenale casuale
  • 231. FEOCROMOCITOMA Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate dalla presenza di tumori cromaffini MEN (RET) tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo) tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli, habitus marfanoide) Von Hippel-Lindau (VHL) Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2C (Feocromocitomi) Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caff竪-latte, Feocromocitomi S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD) Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi
  • 233. FEOCROMOCITOMA: ALGORITMO Catecolamine plasma Metanefrine plasma Metanefrine urine DIAGNOSI Catecolamine urinarie Acido vanilmandelico
  • 251. Letture consigliate www.pubmed.org Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A. Rubin Patologia 2006 Casa Editrice Ambrosiana Stevens - Lowe Scott Patologia Casa Editrice Ambrosiana