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Fisiopatologia Bicocca
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prima lezione: biochimica degli ormoni

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BIOCHIMICA DEGLI ORMONI Il controllo e la coordinazione dei processi biologici sono ottenuti attraverso messaggeri chimici
Il sistema endocrino è deputato all'invio di "messaggi" ai vari organi e tessuti dell'organismo Sistema neuroendocrino GHIANDOLE ENDOCRINE (senza dotto escretore) GHIANDOLE ESOCRINE (con dotto escretore)
1-ormoni
Le funzioni biologiche degli ormoni si svolgono con tre diversi meccanismi: ENDOCRINO = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina raggiunge il tessuto bersaglio tramite il torrente circolatorio PARACRINO = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina raggiunge il tessuto bersaglio tramite il liquido extra-cellulare AUTOCRINO = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina ha effetto sulle stesse cellule che l’hanno prodotto
1-ormoni
FUNZIONI DEGLI ORMONI 1. Regolazione processi metabolici 2. Controllo crescita, differenziamento cellulare, processi riproduttivi 3. Controllo apprendimento e memoria 4. Risposta ai cambiamenti ambientali
Praticamente TUTTI i processi metabolici sono controllati e coordinati da uno o più ormoni ALCUNI ESEMPI:  Pressione sanguigna e bilancio elettrolitico  Differenziamento sessuale, sviluppo e riproduzione  Regolazione del metabolismo energetico
Nessun ormone viene prodotto e secreto con ritmo uniforme MA Secondo cicli o in seguito a determinati stimoli Vita media di un ormone = molto breve Ormone è attivo a concentrazioni ematiche molto basse = 10-9 – 10-12 M
TIPI DI ORMONI 1. Ormoni idrosolubili proteici/peptidici derivati da amminoacidi 2. Ormoni liposolubili steroidei derivati vit D3 derivati dagli ac grassi (eicosanoidi)
Ormoni steroidei: derivati del colesterolo Colesterolo GLUCOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDE LIPOSOLUBILI
Gli ormoni steroidei essendo liposolubili possono facilmente penetrare nelle cellule bersaglio => il loro meccanismo d’azione è quello trascrizionale
ANABOLIZZANTI: Steroidi anabolizzanti sono usati illegalmente per migliorare le prestazioni atletiche (hanno effetti sulla biosintesi delle proteine) Un anabolizzante è una sostanza chimica che aumenta l'anabolismo, ossia che stimola la formazione di molecole complesse (proteine, lipidi complessi e polisaccaridi) a partire da molecole semplici (rispettivamente amminoacidi, acidi grassi e monosaccaridi).
Biosintesi ormoni steroidei DESMOLASI Presente nei mitocondri di surrenali e gonadi R-H + O2 + NADPH -> R-OH + NADP+ + H2O reazioni di idrossilazione
1-ormoni
Ormoni derivati da amminoacidi Triptofano Tirosina LIPOFILI
Ormoni proteici/peptidici
1-ormoni
Biosintesi ormoni peptidici 1. Sequenza segnale: indirizzamento verso i granuli di secrezione e rilascio extracellulare 2. Sintetizzati come precursori inattivi: pre-pro-ormone (attivati per proteolisi) 3. Un singolo pre-pro-ormone può dar luogo a diversi ormoni
Trasporto in circolo degli ormoni [ormoni nel sangue] ~ 1nM Cellula bersaglio
Internalizzazione cellulare degli ormoni Affinità ormone-recettore 10-12 M < KD < 10-6 M
Azione ormoni liposolubili
Azione ormoni idrosolubili
RECETTORI CHE RICONOSCONO GLI ORMONI Recettori intracellulari Recettori di membrana
I RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI •Si trovano nel compartimento intracellulare •Il complesso ormone-recettore si lega al DNA attivando uno o più geni •L’mRNA dirige la sintesi di nuove proteine Recettori intracellulari = fattori di trascrizione
I RECETTORI PER GLI ORMONI IDROFILICI  Sono situati sulla membrana cellulare  Determinano la sintesi di secondi messaggeri (cAMP, cGMP, DAG, Ca++)  I secondi messaggeri determinano modificazioni enzimatiche dentro la cellula
CARATTERISTICHE COMUNI DEI RECETTORI DI MEMBRANA
TIPI DI RECETTORI  Recettori accoppiati a proteine G  Recettori catalitici con un singolo dominio TM (1-TMS)  Canali ionici oligomerici
7 domini transmembrana ad a-elica L’ormone si lega nella tasca idrofobica inducendo un cambiamento conformazionale Il cambiamento conformazionale del recettore attiva la proteina G Es. ADRENALINA
Porta alla generazione di secondi messaggeri: ï‚­ cAMP + fosfolipasi ï‚­ Ca2+ PROTEINA G Eterotrimero GDP: forma inattiva GTP: forma attiva TRASDUZIONE DEL SEGNALE SECONDO MESSAGGERO PRIMO MESSAGGERO
Il guanosintrifosfato o GTP è un ribonucleotide trifosfato formato da: guanina(una base azotata) ribosio (uno zuccheropentoso) tre gruppi fosfato GTP/GDP
La sintesi o il rilascio di un secondo messaggero è seguita dalla sua rapida degradazione o rimozione dal citosol Tutti i secondi messaggeri esercitano i loro effetti sulla cellula legandosi a una o più molecole bersaglio
BERSAGLI PER LE PROTEINE G adenil ciclasi: l'enzima responsabile della formazione del cAMP fosfolipasi C: l'enzima responsabile della formazione dell'inositolo trifosfato e del diacilglicerolo canali ionici: in particolare i canali del calcio e del potassio.
ADENIL CICLASI
ESEMPI DI AZIONI DI ORMONI CHE LEGANO RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G EPINEFRINA (adrenalina)
ACETILCOLINA
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FOSFOLIPASI C
CANALI IONICI
TIPI DI RECETTORI  Recettori accoppiati a proteine G  Recettori catalitici con un singolo dominio TM (1-TMS)  Canali ionici oligomerici
RECETTORI TIROSIN-CHINASICI
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1-ormoni
TIPI DI RECETTORI  Recettori accoppiati a proteine G  Recettori catalitici con un singolo dominio TM (1-TMS)  Canali ionici oligomerici
CANALI IONICI LIGANDO-DIPENDENTI  Assenza di ligando: sono presenti in una conformazione strutturale che ostruisce il poro, impedendo il flusso di ioni.  Presenza di ligando: il recettore cambia la conformazione strutturale e aprendosi permettendo agli ioni di attraversare la membrana. sono recettori le cui subunità costitutive racchiudono un poro attraverso il quale avviene il flusso di ioni
Il legame con il ligando provoca un cambiamento conformazionale dell'N-terminale del recettore che, causando la dimerizzazione dei domini extracellulari, permette la diffusione laterale dei domini citoplasmatici, consentendo quindi il contatto tra i C- terminali e attivando l'attività chinasica. La dimerizzazione innesca quindi un processo di autofosforilazione, in cui l'attività chinasica di ogni recettore monomerico fosforila residui dell'altro. Inizialmente vengono fosforilati i residui di tirosina del labbro di fosforilazione, situato in prossimità del sito attivo. Questo causa lo spostamento di quest'ansa di attivazione dal sito catalitico, favorendo così il legame dell'ATP in alcune proteine, direttamente delle proteine substrato in altre. Successivamente vengono fosforilati altri residui dei domini citoplasmatici, fornendo il sito d'attacco per le proteine substrato.

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  • 49. Il legame con il ligando provoca un cambiamento conformazionale dell'N-terminale del recettore che, causando la dimerizzazione dei domini extracellulari, permette la diffusione laterale dei domini citoplasmatici, consentendo quindi il contatto tra i C- terminali e attivando l'attività chinasica. La dimerizzazione innesca quindi un processo di autofosforilazione, in cui l'attività chinasica di ogni recettore monomerico fosforila residui dell'altro. Inizialmente vengono fosforilati i residui di tirosina del labbro di fosforilazione, situato in prossimità del sito attivo. Questo causa lo spostamento di quest'ansa di attivazione dal sito catalitico, favorendo così il legame dell'ATP in alcune proteine, direttamente delle proteine substrato in altre. Successivamente vengono fosforilati altri residui dei domini citoplasmatici, fornendo il sito d'attacco per le proteine substrato.