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2010台湾医界--幼年型类风湿性关节炎--郭和昌医师　

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Ho-Chang Kuo (郭和昌 醫師)
Ho-Chang Kuo (郭和昌 醫師)

JRA　treatment in Taiwan.

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172 學術 讓孩子自由自在的活動— 幼年型類風濕性關節炎治療的新趨勢 文、圖/郭和昌 楊崑德 高雄長庚紀念醫院兒童過敏免疫風濕科 長庚大學臨床醫學研究所 前 言 目前尚未發現川崎症之後產生幼年型類風濕性關節炎 的文獻報告。 曾遇過多個幼年型類風濕性關節炎的病童，他們 幼年型類風濕性關節炎的藥物治療現況 正值青春洋溢，卻苦於關節炎所帶來的病痛及造成許 多活動上的限制，甚至無法以正常姿態走路，更甚者 治療方面需要一個全面性的團隊醫療，包含家庭 須以輪椅代步，受到同學的冷落或嘲笑。他們多麼的 成員(藥物使用的配合)、兒童風濕病專科醫師、職能或 希望可以自由自在的活動，可以和別的同學「一樣就 物理治療師、護理人員(藥物的注射)、社工、其他醫師 好了」。經過我們的治療與家屬的努力，他們可以正 (眼科、骨科醫師、復健科醫師)、營養師等。傳統藥物 常走路不必坐輪椅，可以參加賽跑和打球，恢復昔日 治療法稱為金字塔療法包含有非類固醇抗發炎藥、類 的天真和燦爛的笑容。 固醇及病程修飾性藥物；缺點為療效不盡理想、藥物 副作用大、藥效作用緩慢和關節發炎破壞等。現今的 幼年型類風濕性關節炎簡介 生物製劑療法(或稱標靶治療)可以有效的改善傳統藥物 幼年型類風濕性關節炎(juvenile rheumatoid 的缺點；以下分別介紹藥物(2)： arthritis, JRA)是幼年時期最常見的風濕性疾病。其主 1.非類固醇類抗發炎藥物：它分為非選擇性和選擇性 要特徵，乃因病童關節內發生不明原因的慢性滑膜發 環氧化酵素(cyclooxygenase-2, COX-2) 抑制劑，並沒 炎，造成關節軟骨及軟骨下硬骨傷害而形成。偶會侵 有那一種藥對關節炎特別有效，但是選擇性COX-2 犯關節表面或關節周圍之韌帶與肌腱。此症可能為多 抑制劑的腸胃道副作用較小，最近的報告也指出選 種不同的疾病但有著共同的關節炎症狀表現。 擇性COX-2抑制劑也有和非選擇性一樣的效果；大 JRA的定義與診斷如下：(American College of 約有1/3的患者可以用一般的非類固醇類抗發炎藥物 Rheumatology, ACR 1986 Reassessment of the Criteria 做很好的症狀控制(3)。 for JRA) 2.抗風濕性關節炎藥物(疾病修飾藥物disease modifying 1.年齡小於16歲。 antirheumatic drugs,DMARDs)：大部份病童需要更 2.有1個以上的關節呈現發炎現象。(所謂發炎現象為: 積極的使用抗風濕藥物來治療。幼年型類風濕性關 關節腫脹，加上紅、熱、痛及活動受限制等的其中1 節炎的併發症可能是關節變形導致身體殘疾和甚至 項以上)。 會威脅生命，尤其是在那些沒有接受規則治療的病 3.關節炎的症狀持續至少6週以上。 童。而大多數幼年型類風濕性關節炎的患者尤其是 4.亞型的歸屬是根據疾病開始發生的6個月內之症候分 全身型或多關節型病童發病開始就需要使用其他的 類： DMARDs，臨床上用於治療幼年型類風濕性關節炎 幼年型類風濕性關節炎有分3個類型: 的藥物介紹如下： (1)少關節炎型(少於或等於4個關節，約有50%) (1)Methotrexate (MTX)：是幼年型類風濕性關節炎 (2)多關節炎型(大於或等於5個關節，約有25%) 最常使用的藥物 (標準的劑量：10 mg/m 2/week)， (3)全身系統型(有間歇性發燒、類風濕性皮膚疹、 MTX會干擾DNA之合成、修復以及細胞之複 關節炎、及內臟疾病，約有25%)。 製，通常1星期只需服用1次(又稱口服小型脈衝療 患者須小於16歲且持續性的關節發炎至少6個星 法)，1次劑量從3顆到8顆，大約4到6星期會有反 期或時間更長、而且沒有其他已知的關節炎病因(必須 應，它的副作用包括腸胃道不適、肝毒性和骨髓 先排除其他造成關節炎的原因如：感染、外傷或是腫 抑制，腎功能不良的病人應減量使用。需長期使 瘤…等)。因此幼年型類風濕性關節炎是一個排除性的 用MTX的病童須要補充葉酸 (4)。 診斷，須排除其他原因所引起的關節炎，才能診斷為 (2)Hydroxychloroquine (抗瘧疾藥物---奎寧；商品 幼年型類風濕性關節炎。有一些幼年型類風濕性關節 名Plaquenil) 以前使用的奎寧(chloroquine)抗瘧疾 炎於急性期也會有如川崎症冠狀動脈擴張的表現 (1) 。 葯物可能產生的副作用，如噁心、嘔吐、禿髮、 8 2010, Vol.53, No.4
173 學術 血球數目減少、畏光、視覺障礙及皮膚色素沈著 子(tumor necrosis factor, TNF)是因其初發現時與 等。而新一代(hydroxychloroquine)的使用，上述 腫瘤有關，因此命名，後來發現它於發炎反應也 副作用較少見，但使用期間仍應注意有無視力變 扮演重要的角色；台灣衛生署目前只核准恩博這 化的情形，並應該每年定期到眼科檢查視網膜是 一種生物製劑可以使用於幼年型類風濕性關節炎 否有病變 (5)。 病人，此外日前(2009年9月)歐盟是也正式核准恩 (3)Glucocorticoids (類固醇)：在幼年型類風濕性關 博用於小兒乾癬；除恩博外的其它生物製劑則缺 節炎有好的治療效果，但副作用多所以應該要儘 少足夠的小兒使用經驗。 量排除使用。或應該用於較短的時間內，以避免 以下簡單介紹etanercept這個藥物： 造成副作用，包括身高成長抑制、水及電解質不 a.藥物特性：其為一具有75 kd人類腫瘤壞死因 平衡、皮膚變薄而且脆弱、骨質疏鬆症、心臟血 子接受體之細胞外鍵結部份，與人類免疫球 管系統疾病或是免疫系統抑制等。 蛋白G1(IgG1)之Fc部份，組合而成的雙分子 (4)D-penicillamine：(商品名Cuprimine)這類藥物能 融合蛋白質。腫瘤壞死因子為一自然產生的細 減輕嚴重關節炎病患的疼痛、腫脹，以及早上關 胞激素，參與正常的發炎及免疫反應尤其是第 節僵硬感，並改善其功能，但通常需2-3個月才會 一類型細胞(Th1)之免疫反應。它有兩個接受 顯現功效，其毒性取決於劑量的大小。常見的副 體，分別為具有55 kd及75 kd的蛋白質，腫瘤 作用有疹子、紅腫、癢、味覺改變、口腔炎、蛋 壞死因子主要是靠著與任何一個接受體結合而 白尿、胃腸不適、血球減少症，亦有可能誘發重 產生生物活性。研究指出，在幼年型類風濕性 肌無力症、紅斑性狼瘡等，但此藥於兒童較少使 關節炎病人的關節腔滑液中發現腫瘤壞死因子 用。 濃度有很高的增加，所以顯示它在幼年型類風 (5)Gold compound (金複合物)：對於進展快速的多 濕性關節炎的發炎過程及隨後之關節病變，扮 關節炎型合併有類風濕因子陽性且對於非類固醇 演非常重要的角色 (2) 。Etanercept為一雙分子 類抗發炎藥物及MTX療效不好時可用但兒童亦少 P75腫瘤壞死因子的接受體，它可專一性的與 用此藥(6)。 兩分子的腫瘤壞死因子結合，而抑制腫瘤壞死 (6)Cyclophosphamide(環磷酰胺，商品名Endoxan或 因子的活性，藉以改善發炎狀況及免疫反應， Cytoxan): 本藥品的毒性較大，常用於化療，常見 臨床上藥效產生的時間約在用藥後幾天至3個 的副作用有骨髓抑制、血球抑制、膀胱炎、甚或 月內。與傳統治療的藥物比較起來，新一代的 血尿、排尿困難、落髮、生殖力破壞(因此青春期 etanercept不僅有不同的藥理機轉，在藥效及 的使用需特別注意)…等。長期使用可能產生惡性 副作用上似乎也有明顯改善 (8)。 疾病，需特別留意。 b.適應症：etanercept可用在對1個或多個 (7)Cyclosporine(環孢靈)：它主要使用在器官移植後 DMARDs反應不佳的中至重度活動性幼年型 抗排斥，由於此藥物會有腎毒性，服用期間需密 類風濕關節炎的患者，以減輕症狀及延緩關節 切追蹤腎臟功能。 的破壞；而對單獨使用MTX無療效反應的患 (8)Sulphasalazine(磺胺類)：主要的副作用是腸胃不 者，也可併用etanercept來改善。健保局核准 適，對磺胺類藥物過敏的病人也不可使用，須注 使用etanercept的適應症與核准時間如下： 意吞噬細胞活化症候群，於HLA-B27陽性的9歲 - 類風濕性關節炎(2002.4.30) 以下少關節炎型治療反應良好 (7)。 - 幼年型類風濕關節炎(2002.12.25) (9)生物製劑：隨著基因工程的發展，高科技生物 - 乾癬性關節炎(2003.8.13) 製劑也逐漸被研發，目前已知的產品種類有單 - 僵直性脊椎炎(2004.6.14) 株抗體、口服膠原及腫瘤壞死因子拮抗劑(如: - 乾癬(2005.5.12) etanercept; 商品名為: Enbrel, 恩博)。腫瘤壞死因 c.使用方法及劑量：兒童及青少年(4-17歲)：建 2010, Vol.53, No.4 9
174 學術 議劑量為1星期2次(間隔72-96小時)，1次劑量 - 超過外盒標示之有效期限的產品不得使用。 為0.4mg/kg(最大單次劑量為25mg)，皮下注 (可與藥局更換新的藥品) 射。如果需要的話，可同時併用其他藥物。最 Etanercept確實能有效的治療對傳統療法反應不 近的一些研究指出每週使用1次加倍劑量的效 好的幼年型類風濕性關節炎 (8,10) 。且經過八年的追蹤 果似乎比原來的使用1星期2次方式來的好，如 報告指出安全性良好。我們做一個簡短的結論如下:於 此也可減少病童打針的次數，心理上及肉體上 藥物治療方面雖有許多選擇，但有經過正式雙盲實驗 的折磨也可以減半 (9)。 證實於幼年型類風濕性關節炎有好的治療效果的只有 附註：健保局對於幼年型類風濕關節炎申請 MTX、sulphasalazine和生物製劑 (2)。因此幼年型類風 etanercept的條件如下： 濕性關節炎的藥物治療選擇上比成人的類風濕性關節 (目前於幼年型類風濕關節炎的生物製劑，台 炎限制多出許多! 灣衛生署只核可etanercept可以使用) 我們使用生物製劑恩博(Enbrel)的臨床經驗 - 病童當使用MTX超過(10mg/m 2/week) 或類 固醇(0.25mg/day/kg)達3個月以上仍未改 高雄長庚兒童醫院這幾年來(2005-2009) 共有11名 善症狀者， 幼年型類風濕性關節炎病童對於傳統的治療藥物反應 - 合併發炎指數(CRP or ESR)異常 不好，其中包括7名多關節型，2名少關節型和2名全身 - 附上相關關節檢查報告或相片 型的病童。男女比例相等。其中類風濕因子陽性有2名 - 腫脹達5個關節，疼痛達3個關節 (18.2%，2/11)，抗核抗體陽性有4名(36.4%，4/11)， - 可申請使用，使用etanercept半年後，每3 HLA-B27陽性有3名(50%，3/6)。幼年型類風濕性關節 (6) 個月須再申報一次 炎的診斷平均年齡為103.6個月大，而etanercept開始處 d.使用禁忌：懷孕或正在授乳的婦女、罹患活動 方的平均年齡是124.6個月，平均約於診斷後21個月開 性的感染症的病患、罹患或先前曾罹患過結核 始使用生物製劑etanercept。在etanercept開始使用之前 病的病患、有人工關節感染，若該人工關節未 每個病童均是使用MTX和/或類固醇100%(11/11)治療 除去前，不可使用，罹患或先前曾罹患過嚴重 但反應不好。 的敗血症者(暫時停藥即可)、惡性腫瘤或具有 在etanercept治療後，MTX和類固醇停用的時間 癌症前兆(pre-malignancy)的病患，也不可使 約從1到5個月(平均2.52個月)。也就是說這些病童在 用於對其組成成份過敏的患者。 開始使用etanercept治療的5個月後，所有個案均單以 e.藥物不良反應：常見的藥物不良反應為在注射 etanercept來治療幼年型類風濕性關節炎而未合併使用 部位產生發紅、腫脹或疼痛的症狀；其他可能 其他抗發炎或抗風濕病用藥。追蹤期間沒有發現任何 的反應包括頭痛、頭暈、胃部不適或疼痛、腹 藥物不良反應報告，也沒有非典型分枝桿菌感染、腹 瀉、皮疹、咳嗽、流鼻水等。須注意細菌感染 瀉、敗血症和蜂窩組織炎。只有一名病人於etanercept 尤其是增加肺結核菌的復發或擴散。(因此建 開始治療1個半月後有肝功能指數上升的情形(AST： 議所有要施打etanercept的病人均應先做結核 90 U/L；ALT: 86 U/L)，但這期間合併有上呼吸道感 菌素皮膚試驗) 染和發燒。1個月後檢查，較高的肝功能指數已恢復到 f.儲存方式 正常範圍。所以這些病童對etanercept的接受性很好。 - 冷藏於2-8℃的冰箱內。不可以冷凍。(須備 Etanercept治療期間5個月我們追蹤記錄一些指標，發 冰袋或保溫袋於門診領藥用) 現發炎指數(CRP和ESR)有顯著下降，與川崎症接受免 - 調配好的etanercept溶液，應於調配後儘快使 疫球蛋白治療後有相同的改變 (11) ，也表示發炎情況明 用。若沒有馬上使用，調配好的etanercept 顯改善。血色素濃度顯著升高，而血小板數目明顯降 溶液可於2-8℃的冰箱內儲存6小時。小心處 低，白血球總量無變化 (表1) 。其中第3名病童於使用 理超過6小時尚未使用的etanercept溶液。 etanercept 6週後依舊有發燒和關節炎的情形未改善。 10 2010, Vol.53, No.4
175 學術 表1 使用etanercept後追蹤5個月之發炎指數變化 治療前 一個月後 三個月後 五個月後 values values p values p values p 3 3 總白血球個數 (x10 /mm ) 9.0 ± 0.9 6.9 ± 0.6 0.044 7.3 ± 0.5 0.089 7.0 ± 0.7 0.105 血紅素 (g/dL) 11.4 ± 0.4 12.4 ± 0.5 0.009 12.4 ± 0.5 0.031 12.4 ± 0.5 0.008 4 3 血小板(x10 /mm ) 38.2 ± 2.7 28.7 ± 1.8 0.013 30.1 ± 2.2 0.012 27.8 ± 2.0 0.002 C反應蛋白指數 (CRP, mg/dL) 35.1 ± 11.3 6.7 ± 3.0 0.02 3.25 ± 1.0 0.017 1.82 ± 0.6 0.017 紅血球沉降係數 (ESR, mm/hr) 26.4 ± 3.7 14.9 ± 2.5 0.015 9.6 ± 1.4 0.001 10.0 ± 3.1 0.006 p：為和治療前之比較 因此我們停止使用etanercept，改而使用其他的抗發炎 藥；但效果也都不理想。 在1名使用etanercept時間最久的病童身上，我們 追蹤身高動態變化於使用etanercept的前15個月和後18 個月，發現etanercept治療的前15個月身高只有增加5 公分(當時使用的是MTX和類固醇治療)，etanercept治 療後18個月身高增加了12公分(可能因為停掉使用MTX 和類固醇治療，相對上對身高的抑制會改善許多，而 ↓etanercept 使用點 不是etanercept藥物本身會增加身高，如圖1)。也有其 圖 1 E t a n e r c e p t 治 療 的 前15 個 月 身高 只 有 增 加 5 公 分， 他報告指出大多數幼年型類風濕性關節炎的患者使用 etanercept治療後18個月身高增加了12公分 etanercept可改善身高。 (12) 由這11名病童使用etanercept 結果的分析，我們發現： 1.11個病童中有1個全身系統型對etanercept治療反應效 結 語 果較不理想。 Etanercept為新一代的基因工程生物製劑，藉由 2.其他所有患者都有良好的治療反應。 抑制腫瘤壞死因子的活性來治療幼年型類風濕性關節 3.etanercept治療後，血色素濃度增加、血小板個數顯 炎，臨床上可應用在對DMARDs反應不佳的幼年型類 著下降；發炎指數明顯下降(1個月後)。 風濕性關節炎患者。但由於腫瘤壞死因子可以調節發 4.沒有明顯的藥物不良反應或有關的副作用。 炎及調整細胞免疫反應，所以抗腫瘤壞死因子療法， 5.MTX、類固醇和其他DMARDs能於etanercept治療後 有可能影響身體對抗感染及惡性腫瘤的防衛能力。目 平均2.52個月停掉使用。 前為止，尚無明顯的證據顯示使用etanercept後會提高 6.etanercept治療後身高會大幅增高(與傳統藥物比 感染率及罹患惡性腫瘤的頻率，但這方面仍需要長期 較)。 的追蹤研究報告，目前最長的臨床研究報告為追蹤8年 於醫學文獻的回顧並沒有找到明確的指引，有關 的時間，所以無法評估etanercept更長遠的後續影響。 etanercept治療後該如何逐漸或停止使用MTX和/或類 雖然如此，etanercept的出現仍為幼年型類風濕性關節 固醇的原則與時間點。我們提出我們的經驗報告，開 炎的治療帶來新的希望，就現今的資料指出，它不僅 始etanercept治療(平均2.52個月)在5個月後可以停掉其 藥效佳，而且副作用相對較少，對兒童的生長發育影 他DMARDs和類固醇藥物。單獨使用etanercept治療下 響相對減少許多，因此對醫師及病童來說它是一個很 所有幼年型類風濕性關節炎病人反應良好。　　 2010, Vol.53, No.4 11
176 學術 好的用藥新選擇。或許考量幼年型類風濕性關節炎的 11. Kuo HC, Yang KD, Liang CD, et al.: The relationship of 病童已為疾病本身的病痛所苦，應該及早給予較優質 eosinophilia to intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 的藥物以減少因使用傳統藥物所附加的其他苦楚。 2007;18:354-359. 12. Vojvo dich PF, H ans en J B, A n der s s o n U, et al.: Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007;34:2481-2485. 參考文獻 1. Kuo HC, Wang CL, Liang CD, et al.: Association of lower eosinophil-related T helper 2 (Th2) cytokines with coronary artery lesions in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:266-272. 2. Ilowite NT: Current treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 2002;109:109-115. 3. Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al.: A prospective study comparing celecoxib with naproxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36:174- 182. 4. Goodman TA, Polisson RP: Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:513-528. 5. Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, et al.: Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U. S.S.R. double-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-1276. 6. Giannini EH, Barron KS, Spencer CH, et al.: Auranofin therapy for juvenile rheumatoid ar thritis: Results of the five-year open label extension trial. J Rheumatol 1991;18:1240-1242. 7. Ansell BM, Hall MA, Loftus JK, et al.: A multicentre pilot study of sulphasalazine in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991;9:201-203. 8. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-769. 9. Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al.: Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:916-919. 10. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al.: Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1496-1504. 12 2010, Vol.53, No.4

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2010台湾医界--幼年型类风湿性关节炎--郭和昌医师　

  • 1. 172 學術 讓孩子自由自在的活動— 幼年型類風濕性關節炎治療的新趨勢 文、圖/郭和昌 楊崑德 高雄長庚紀念醫院兒童過敏免疫風濕科 長庚大學臨床醫學研究所 前 言 目前尚未發現川崎症之後產生幼年型類風濕性關節炎 的文獻報告。 曾遇過多個幼年型類風濕性關節炎的病童，他們 幼年型類風濕性關節炎的藥物治療現況 正值青春洋溢，卻苦於關節炎所帶來的病痛及造成許 多活動上的限制，甚至無法以正常姿態走路，更甚者 治療方面需要一個全面性的團隊醫療，包含家庭 須以輪椅代步，受到同學的冷落或嘲笑。他們多麼的 成員(藥物使用的配合)、兒童風濕病專科醫師、職能或 希望可以自由自在的活動，可以和別的同學「一樣就 物理治療師、護理人員(藥物的注射)、社工、其他醫師 好了」。經過我們的治療與家屬的努力，他們可以正 (眼科、骨科醫師、復健科醫師)、營養師等。傳統藥物 常走路不必坐輪椅，可以參加賽跑和打球，恢復昔日 治療法稱為金字塔療法包含有非類固醇抗發炎藥、類 的天真和燦爛的笑容。 固醇及病程修飾性藥物；缺點為療效不盡理想、藥物 副作用大、藥效作用緩慢和關節發炎破壞等。現今的 幼年型類風濕性關節炎簡介 生物製劑療法(或稱標靶治療)可以有效的改善傳統藥物 幼年型類風濕性關節炎(juvenile rheumatoid 的缺點；以下分別介紹藥物(2)： arthritis, JRA)是幼年時期最常見的風濕性疾病。其主 1.非類固醇類抗發炎藥物：它分為非選擇性和選擇性 要特徵，乃因病童關節內發生不明原因的慢性滑膜發 環氧化酵素(cyclooxygenase-2, COX-2) 抑制劑，並沒 炎，造成關節軟骨及軟骨下硬骨傷害而形成。偶會侵 有那一種藥對關節炎特別有效，但是選擇性COX-2 犯關節表面或關節周圍之韌帶與肌腱。此症可能為多 抑制劑的腸胃道副作用較小，最近的報告也指出選 種不同的疾病但有著共同的關節炎症狀表現。 擇性COX-2抑制劑也有和非選擇性一樣的效果；大 JRA的定義與診斷如下：(American College of 約有1/3的患者可以用一般的非類固醇類抗發炎藥物 Rheumatology, ACR 1986 Reassessment of the Criteria 做很好的症狀控制(3)。 for JRA) 2.抗風濕性關節炎藥物(疾病修飾藥物disease modifying 1.年齡小於16歲。 antirheumatic drugs,DMARDs)：大部份病童需要更 2.有1個以上的關節呈現發炎現象。(所謂發炎現象為: 積極的使用抗風濕藥物來治療。幼年型類風濕性關 關節腫脹，加上紅、熱、痛及活動受限制等的其中1 節炎的併發症可能是關節變形導致身體殘疾和甚至 項以上)。 會威脅生命，尤其是在那些沒有接受規則治療的病 3.關節炎的症狀持續至少6週以上。 童。而大多數幼年型類風濕性關節炎的患者尤其是 4.亞型的歸屬是根據疾病開始發生的6個月內之症候分 全身型或多關節型病童發病開始就需要使用其他的 類： DMARDs，臨床上用於治療幼年型類風濕性關節炎 幼年型類風濕性關節炎有分3個類型: 的藥物介紹如下： (1)少關節炎型(少於或等於4個關節，約有50%) (1)Methotrexate (MTX)：是幼年型類風濕性關節炎 (2)多關節炎型(大於或等於5個關節，約有25%) 最常使用的藥物 (標準的劑量：10 mg/m 2/week)， (3)全身系統型(有間歇性發燒、類風濕性皮膚疹、 MTX會干擾DNA之合成、修復以及細胞之複 關節炎、及內臟疾病，約有25%)。 製，通常1星期只需服用1次(又稱口服小型脈衝療 患者須小於16歲且持續性的關節發炎至少6個星 法)，1次劑量從3顆到8顆，大約4到6星期會有反 期或時間更長、而且沒有其他已知的關節炎病因(必須 應，它的副作用包括腸胃道不適、肝毒性和骨髓 先排除其他造成關節炎的原因如：感染、外傷或是腫 抑制，腎功能不良的病人應減量使用。需長期使 瘤…等)。因此幼年型類風濕性關節炎是一個排除性的 用MTX的病童須要補充葉酸 (4)。 診斷，須排除其他原因所引起的關節炎，才能診斷為 (2)Hydroxychloroquine (抗瘧疾藥物---奎寧；商品 幼年型類風濕性關節炎。有一些幼年型類風濕性關節 名Plaquenil) 以前使用的奎寧(chloroquine)抗瘧疾 炎於急性期也會有如川崎症冠狀動脈擴張的表現 (1) 。 葯物可能產生的副作用，如噁心、嘔吐、禿髮、 8 2010, Vol.53, No.4
  • 2. 173 學術 血球數目減少、畏光、視覺障礙及皮膚色素沈著 子(tumor necrosis factor, TNF)是因其初發現時與 等。而新一代(hydroxychloroquine)的使用，上述 腫瘤有關，因此命名，後來發現它於發炎反應也 副作用較少見，但使用期間仍應注意有無視力變 扮演重要的角色；台灣衛生署目前只核准恩博這 化的情形，並應該每年定期到眼科檢查視網膜是 一種生物製劑可以使用於幼年型類風濕性關節炎 否有病變 (5)。 病人，此外日前(2009年9月)歐盟是也正式核准恩 (3)Glucocorticoids (類固醇)：在幼年型類風濕性關 博用於小兒乾癬；除恩博外的其它生物製劑則缺 節炎有好的治療效果，但副作用多所以應該要儘 少足夠的小兒使用經驗。 量排除使用。或應該用於較短的時間內，以避免 以下簡單介紹etanercept這個藥物： 造成副作用，包括身高成長抑制、水及電解質不 a.藥物特性：其為一具有75 kd人類腫瘤壞死因 平衡、皮膚變薄而且脆弱、骨質疏鬆症、心臟血 子接受體之細胞外鍵結部份，與人類免疫球 管系統疾病或是免疫系統抑制等。 蛋白G1(IgG1)之Fc部份，組合而成的雙分子 (4)D-penicillamine：(商品名Cuprimine)這類藥物能 融合蛋白質。腫瘤壞死因子為一自然產生的細 減輕嚴重關節炎病患的疼痛、腫脹，以及早上關 胞激素，參與正常的發炎及免疫反應尤其是第 節僵硬感，並改善其功能，但通常需2-3個月才會 一類型細胞(Th1)之免疫反應。它有兩個接受 顯現功效，其毒性取決於劑量的大小。常見的副 體，分別為具有55 kd及75 kd的蛋白質，腫瘤 作用有疹子、紅腫、癢、味覺改變、口腔炎、蛋 壞死因子主要是靠著與任何一個接受體結合而 白尿、胃腸不適、血球減少症，亦有可能誘發重 產生生物活性。研究指出，在幼年型類風濕性 肌無力症、紅斑性狼瘡等，但此藥於兒童較少使 關節炎病人的關節腔滑液中發現腫瘤壞死因子 用。 濃度有很高的增加，所以顯示它在幼年型類風 (5)Gold compound (金複合物)：對於進展快速的多 濕性關節炎的發炎過程及隨後之關節病變，扮 關節炎型合併有類風濕因子陽性且對於非類固醇 演非常重要的角色 (2) 。Etanercept為一雙分子 類抗發炎藥物及MTX療效不好時可用但兒童亦少 P75腫瘤壞死因子的接受體，它可專一性的與 用此藥(6)。 兩分子的腫瘤壞死因子結合，而抑制腫瘤壞死 (6)Cyclophosphamide(環磷酰胺，商品名Endoxan或 因子的活性，藉以改善發炎狀況及免疫反應， Cytoxan): 本藥品的毒性較大，常用於化療，常見 臨床上藥效產生的時間約在用藥後幾天至3個 的副作用有骨髓抑制、血球抑制、膀胱炎、甚或 月內。與傳統治療的藥物比較起來，新一代的 血尿、排尿困難、落髮、生殖力破壞(因此青春期 etanercept不僅有不同的藥理機轉，在藥效及 的使用需特別注意)…等。長期使用可能產生惡性 副作用上似乎也有明顯改善 (8)。 疾病，需特別留意。 b.適應症：etanercept可用在對1個或多個 (7)Cyclosporine(環孢靈)：它主要使用在器官移植後 DMARDs反應不佳的中至重度活動性幼年型 抗排斥，由於此藥物會有腎毒性，服用期間需密 類風濕關節炎的患者，以減輕症狀及延緩關節 切追蹤腎臟功能。 的破壞；而對單獨使用MTX無療效反應的患 (8)Sulphasalazine(磺胺類)：主要的副作用是腸胃不 者，也可併用etanercept來改善。健保局核准 適，對磺胺類藥物過敏的病人也不可使用，須注 使用etanercept的適應症與核准時間如下： 意吞噬細胞活化症候群，於HLA-B27陽性的9歲 - 類風濕性關節炎(2002.4.30) 以下少關節炎型治療反應良好 (7)。 - 幼年型類風濕關節炎(2002.12.25) (9)生物製劑：隨著基因工程的發展，高科技生物 - 乾癬性關節炎(2003.8.13) 製劑也逐漸被研發，目前已知的產品種類有單 - 僵直性脊椎炎(2004.6.14) 株抗體、口服膠原及腫瘤壞死因子拮抗劑(如: - 乾癬(2005.5.12) etanercept; 商品名為: Enbrel, 恩博)。腫瘤壞死因 c.使用方法及劑量：兒童及青少年(4-17歲)：建 2010, Vol.53, No.4 9
  • 3. 174 學術 議劑量為1星期2次(間隔72-96小時)，1次劑量 - 超過外盒標示之有效期限的產品不得使用。 為0.4mg/kg(最大單次劑量為25mg)，皮下注 (可與藥局更換新的藥品) 射。如果需要的話，可同時併用其他藥物。最 Etanercept確實能有效的治療對傳統療法反應不 近的一些研究指出每週使用1次加倍劑量的效 好的幼年型類風濕性關節炎 (8,10) 。且經過八年的追蹤 果似乎比原來的使用1星期2次方式來的好，如 報告指出安全性良好。我們做一個簡短的結論如下:於 此也可減少病童打針的次數，心理上及肉體上 藥物治療方面雖有許多選擇，但有經過正式雙盲實驗 的折磨也可以減半 (9)。 證實於幼年型類風濕性關節炎有好的治療效果的只有 附註：健保局對於幼年型類風濕關節炎申請 MTX、sulphasalazine和生物製劑 (2)。因此幼年型類風 etanercept的條件如下： 濕性關節炎的藥物治療選擇上比成人的類風濕性關節 (目前於幼年型類風濕關節炎的生物製劑，台 炎限制多出許多! 灣衛生署只核可etanercept可以使用) 我們使用生物製劑恩博(Enbrel)的臨床經驗 - 病童當使用MTX超過(10mg/m 2/week) 或類 固醇(0.25mg/day/kg)達3個月以上仍未改 高雄長庚兒童醫院這幾年來(2005-2009) 共有11名 善症狀者， 幼年型類風濕性關節炎病童對於傳統的治療藥物反應 - 合併發炎指數(CRP or ESR)異常 不好，其中包括7名多關節型，2名少關節型和2名全身 - 附上相關關節檢查報告或相片 型的病童。男女比例相等。其中類風濕因子陽性有2名 - 腫脹達5個關節，疼痛達3個關節 (18.2%，2/11)，抗核抗體陽性有4名(36.4%，4/11)， - 可申請使用，使用etanercept半年後，每3 HLA-B27陽性有3名(50%，3/6)。幼年型類風濕性關節 (6) 個月須再申報一次 炎的診斷平均年齡為103.6個月大，而etanercept開始處 d.使用禁忌：懷孕或正在授乳的婦女、罹患活動 方的平均年齡是124.6個月，平均約於診斷後21個月開 性的感染症的病患、罹患或先前曾罹患過結核 始使用生物製劑etanercept。在etanercept開始使用之前 病的病患、有人工關節感染，若該人工關節未 每個病童均是使用MTX和/或類固醇100%(11/11)治療 除去前，不可使用，罹患或先前曾罹患過嚴重 但反應不好。 的敗血症者(暫時停藥即可)、惡性腫瘤或具有 在etanercept治療後，MTX和類固醇停用的時間 癌症前兆(pre-malignancy)的病患，也不可使 約從1到5個月(平均2.52個月)。也就是說這些病童在 用於對其組成成份過敏的患者。 開始使用etanercept治療的5個月後，所有個案均單以 e.藥物不良反應：常見的藥物不良反應為在注射 etanercept來治療幼年型類風濕性關節炎而未合併使用 部位產生發紅、腫脹或疼痛的症狀；其他可能 其他抗發炎或抗風濕病用藥。追蹤期間沒有發現任何 的反應包括頭痛、頭暈、胃部不適或疼痛、腹 藥物不良反應報告，也沒有非典型分枝桿菌感染、腹 瀉、皮疹、咳嗽、流鼻水等。須注意細菌感染 瀉、敗血症和蜂窩組織炎。只有一名病人於etanercept 尤其是增加肺結核菌的復發或擴散。(因此建 開始治療1個半月後有肝功能指數上升的情形(AST： 議所有要施打etanercept的病人均應先做結核 90 U/L；ALT: 86 U/L)，但這期間合併有上呼吸道感 菌素皮膚試驗) 染和發燒。1個月後檢查，較高的肝功能指數已恢復到 f.儲存方式 正常範圍。所以這些病童對etanercept的接受性很好。 - 冷藏於2-8℃的冰箱內。不可以冷凍。(須備 Etanercept治療期間5個月我們追蹤記錄一些指標，發 冰袋或保溫袋於門診領藥用) 現發炎指數(CRP和ESR)有顯著下降，與川崎症接受免 - 調配好的etanercept溶液，應於調配後儘快使 疫球蛋白治療後有相同的改變 (11) ，也表示發炎情況明 用。若沒有馬上使用，調配好的etanercept 顯改善。血色素濃度顯著升高，而血小板數目明顯降 溶液可於2-8℃的冰箱內儲存6小時。小心處 低，白血球總量無變化 (表1) 。其中第3名病童於使用 理超過6小時尚未使用的etanercept溶液。 etanercept 6週後依舊有發燒和關節炎的情形未改善。 10 2010, Vol.53, No.4
  • 4. 175 學術 表1 使用etanercept後追蹤5個月之發炎指數變化 治療前 一個月後 三個月後 五個月後 values values p values p values p 3 3 總白血球個數 (x10 /mm ) 9.0 ± 0.9 6.9 ± 0.6 0.044 7.3 ± 0.5 0.089 7.0 ± 0.7 0.105 血紅素 (g/dL) 11.4 ± 0.4 12.4 ± 0.5 0.009 12.4 ± 0.5 0.031 12.4 ± 0.5 0.008 4 3 血小板(x10 /mm ) 38.2 ± 2.7 28.7 ± 1.8 0.013 30.1 ± 2.2 0.012 27.8 ± 2.0 0.002 C反應蛋白指數 (CRP, mg/dL) 35.1 ± 11.3 6.7 ± 3.0 0.02 3.25 ± 1.0 0.017 1.82 ± 0.6 0.017 紅血球沉降係數 (ESR, mm/hr) 26.4 ± 3.7 14.9 ± 2.5 0.015 9.6 ± 1.4 0.001 10.0 ± 3.1 0.006 p：為和治療前之比較 因此我們停止使用etanercept，改而使用其他的抗發炎 藥；但效果也都不理想。 在1名使用etanercept時間最久的病童身上，我們 追蹤身高動態變化於使用etanercept的前15個月和後18 個月，發現etanercept治療的前15個月身高只有增加5 公分(當時使用的是MTX和類固醇治療)，etanercept治 療後18個月身高增加了12公分(可能因為停掉使用MTX 和類固醇治療，相對上對身高的抑制會改善許多，而 ↓etanercept 使用點 不是etanercept藥物本身會增加身高，如圖1)。也有其 圖 1 E t a n e r c e p t 治 療 的 前15 個 月 身高 只 有 增 加 5 公 分， 他報告指出大多數幼年型類風濕性關節炎的患者使用 etanercept治療後18個月身高增加了12公分 etanercept可改善身高。 (12) 由這11名病童使用etanercept 結果的分析，我們發現： 1.11個病童中有1個全身系統型對etanercept治療反應效 結 語 果較不理想。 Etanercept為新一代的基因工程生物製劑，藉由 2.其他所有患者都有良好的治療反應。 抑制腫瘤壞死因子的活性來治療幼年型類風濕性關節 3.etanercept治療後，血色素濃度增加、血小板個數顯 炎，臨床上可應用在對DMARDs反應不佳的幼年型類 著下降；發炎指數明顯下降(1個月後)。 風濕性關節炎患者。但由於腫瘤壞死因子可以調節發 4.沒有明顯的藥物不良反應或有關的副作用。 炎及調整細胞免疫反應，所以抗腫瘤壞死因子療法， 5.MTX、類固醇和其他DMARDs能於etanercept治療後 有可能影響身體對抗感染及惡性腫瘤的防衛能力。目 平均2.52個月停掉使用。 前為止，尚無明顯的證據顯示使用etanercept後會提高 6.etanercept治療後身高會大幅增高(與傳統藥物比 感染率及罹患惡性腫瘤的頻率，但這方面仍需要長期 較)。 的追蹤研究報告，目前最長的臨床研究報告為追蹤8年 於醫學文獻的回顧並沒有找到明確的指引，有關 的時間，所以無法評估etanercept更長遠的後續影響。 etanercept治療後該如何逐漸或停止使用MTX和/或類 雖然如此，etanercept的出現仍為幼年型類風濕性關節 固醇的原則與時間點。我們提出我們的經驗報告，開 炎的治療帶來新的希望，就現今的資料指出，它不僅 始etanercept治療(平均2.52個月)在5個月後可以停掉其 藥效佳，而且副作用相對較少，對兒童的生長發育影 他DMARDs和類固醇藥物。單獨使用etanercept治療下 響相對減少許多，因此對醫師及病童來說它是一個很 所有幼年型類風濕性關節炎病人反應良好。　　 2010, Vol.53, No.4 11
  • 5. 176 學術 好的用藥新選擇。或許考量幼年型類風濕性關節炎的 11. Kuo HC, Yang KD, Liang CD, et al.: The relationship of 病童已為疾病本身的病痛所苦，應該及早給予較優質 eosinophilia to intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 的藥物以減少因使用傳統藥物所附加的其他苦楚。 2007;18:354-359. 12. Vojvo dich PF, H ans en J B, A n der s s o n U, et al.: Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007;34:2481-2485. 參考文獻 1. Kuo HC, Wang CL, Liang CD, et al.: Association of lower eosinophil-related T helper 2 (Th2) cytokines with coronary artery lesions in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:266-272. 2. Ilowite NT: Current treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 2002;109:109-115. 3. Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al.: A prospective study comparing celecoxib with naproxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36:174- 182. 4. Goodman TA, Polisson RP: Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:513-528. 5. Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, et al.: Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U. S.S.R. double-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314:1269-1276. 6. Giannini EH, Barron KS, Spencer CH, et al.: Auranofin therapy for juvenile rheumatoid ar thritis: Results of the five-year open label extension trial. J Rheumatol 1991;18:1240-1242. 7. Ansell BM, Hall MA, Loftus JK, et al.: A multicentre pilot study of sulphasalazine in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991;9:201-203. 8. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-769. 9. Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al.: Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:916-919. 10. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al.: Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1496-1504. 12 2010, Vol.53, No.4