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U.O. di Anestesia e Rianimazione
Unità di Terapia del Dolore e Cure Palliative
Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
Firenze
LA GESTIONE DEL
DOLORE NON
RESPONSIVO AGLI
OPPIOIDI
Caso clinico
Dr. Giovanna Ballerini

Case report : /anamnesi 1
 Paziente di sesso femminile ,C.E.,di anni 54, appartenente
ad asl rurale, in fase terminale .
 Nell’anamnesi sindrome fibromialgica trattata con
sintomatici da molti anni. Adenocarcinoma mammella con
metastasi ossee.
 Trattamenti radioterapici e chemioterapici terminati.
 Seguita esclusivamente dal medico di medicina generale da
alcuni mesi e dall’assistenza domiciliare infermieristica per il
dolore e il supporto palliativo.

Visita /1
 Al primo accesso condizioni generali discrete
 Ansia ed aggressività ,nausea,sonnolenza imponenti
 Dolore non controllato (NRS =9)
 Stipsi refrattaria
 Monoterapia idromorfone 192 mg per os, incrementata
rapidamente negli ultimi 30 giorni.

Visita /2-3-4: terapia
 Si procede a rotazione dell’oppioide vs morfina sottocutanea in
infusione continua.
 Primo passaggio ad infusione totale sottocutanea di morfina
 Successiva nuova rotazione da morfina sottocutanea a ossicodone
+ naloxone (per stipsi).
 Questo per permettere una gestione domiciliare adeguata su
richiesta della paziente.
 Analgesia completa con ossicodone in associazione con naloxone
(utilizzato per dominare la stipsi ribelle) 40 mg per 2
 Buon controllo dei sintomi e .Riaffidata al medico di medicina
generale e al servizio domiciliare

Focus su
 Gestione del dolore non responsivo ad oppioidi
 Addiction e pseudoaddiction
 Gestione della rotazione di farmaco oppioide
 Farmacogenetica degli oppioidi
 Supporto del non specialista di terapia del dolore nella
gestione del dolore in genere e del dolore non responsivo ad
oppiacei

SINDROME DA “FALLIMENTO DEGLI OPPIACEI”
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
 Pseudo-fallimento: non reale fallimento
 Semi-fallimento: non si riesce a controllare il dolore senza
farmaci adiuvanti
 Fallimento vero: nessun effetto sul sintomo dolore

PSEUDO FALLIMENTO DEGLI OPPIACEI
 Dose inadeguata
→ Se il dolore non è controllato incrementare la dose del 15-25%
ogni volta
 Malassorbimento
→ Tratto GE non adeguato per Oppioidi a lungo rilascio
→ Anziani che non assorbono ad es: bene il cerotto percutaneo

PSEUDO FALLIMENTO
 Effetti collaterali intollerabili prima di raggiungere un
adeguato controllo del dolore
Per esempio negli anziani in cui altre comorbidità possono alterare e
aggravare la sonnolenza o la stipsi.
 Deidratazione
 Insufficienza renale
 Età molto avanzata
 Altri farmaci psicoattivi

PSEUDOFALLIMENTO
 Variazioni interindividuali
 variazioni genetiche nei recettori degli oppioidi e nel
metabolismo

RESPONSIVITÀ AGLI OPPIOIDI
Grado di risposta analgesica raggiunto con un
incremento della dose di oppioide sino al
raggiungimento di effetti avversi intollerabili o di
un’accettabile analgesia
Mercadante S. J pain symptom Manage. 2001; 21:144-150

Tipo di dolore
Responsività
Cherny N. J ClinOncol. 2001 May 1;19(9):2542-54
Mercadante S. J pain symptom Manage. 2001; 21:144-150
FATTORI CHE INFLUENZANO LA
RESPONSIVITÀ
Farmaco
correlate
Effetti della neoplasia
Tolleranza
Paziente correlate
Breakthrough pain

FATTORI CORRELATI AL PAZIENTE
Età
Sesso
Funzionalità d’organo
Idratazione
Genetici
Altri

Differenze genetiche
 Recettori
 Metabolismo
 Trasporto
 Sistemimodulatori
FATTORI CORRELATI AL PAZIENTE

 Farmacocinetica
 Farmacodinamica
TOLLERANZA FARMACOLOGICA

Declino degli effetti analgesici per un
fenomeno di adattamento recettoriale
TOLLERANZA FARMACODINAMICA

Variazione della concentrazione
plasmatica degli oppioidi causate da
alterazioni farmacocinetiche
TOLLERANZA FARMACOCINETICA
(DISPOSIZIONALE)

 Positive: tolleranza agli effetti collaterali
 Negative: potenziale tossicità indotta
dall’aumento di dose
IMPLICAZIONI DELLATOLLERANZA

Si intende una malattia neurobiologica, primitiva,
cronica influenzata nel suo sviluppo e nelle sue
manifestazioni da fattori genetici, psicosociali e
comportamentali.
Howard A. 2001 Eur J of Pain
DIPENDENZA PSICOLOGICA /1

 Mancato controllo dell’uso dei farmaci
 Uso patologico dei farmaci
 Uso continuato nonostante i danni subiti
 Bisogno del farmaco (craving)
Caratteristiche comportamentali (una o più):
DIPENDENZA PSICOLOGICA /2

Si intende uno stato di adattamento ad una specifica
classe di farmaci che determina una sindrome
d’astinenza in caso di brusca sospensione del
trattamento, rapida riduzione delle dosi, riduzione dei
livelli ematici e/o somministrazione di un antagonista.
DIPENDENZA FISICA

Comportamento aberrante di pazienti in terapia del dolore
che non sono trattati adeguatamente per tale sintomo.
CARATTERIZZATO DA
 Ricerca del farmaco e comportamenti aberranti
 “Clock-watching”
 Preoccupazione riguardo il procurarsi il farmaco
 Rapido aumento della dose senza risultati apparenti
Weissman, DE, Haddox, JD. Opioid pseudo addiction-an latrogenic syndrome. Pain 1989, 36-363.
PSEUDO-ADDICTION /1

SI ESTINGUE CON LA RISOLUZIONE DEL SINTOMO
DOLORE!
SINDROME
IATROGENA
PSEUDO-ADDICTION /2

Doloreneuropatico
FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE
(BRUERA 1989), ASSOCIATO A RIDOTTA
RESPONSIVITÀ AL TRATTAMENTO CON
OPPIOIDI
Mercadante S. J pain symptom Manage 2001; 21:144-150
TIPO DI DOLORE

 INFLUENZA DELLA SEDE E DELLE
CARATTERISTICHE DELTUMORE
 PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
EFFETTI DELLA NEOPLASIA

 Incremento dell’input nocicettivo**
 Sviluppo di una componente neuropatica
**Hagen NA. J pain symptom Manage 1997;14:45
PROGRESSIONE DELLA MALATTIA

 TUMORITESTA-COLLO O MESOTELIOMA PLEURICO
NECESSITANO DI DOSAGGI PIÙ ELEVATI DI OPPIOIDI**
 TUMORI GINECOLOGICI MAGGIORE INCIDENZA DI
COMPLICANZE GASTROINTESTINALI (SESSO)*
 LESIONI PERIACQUEDUTTALI SI ASSOCIANO A
NOTEVOLE RESISTENZA AGLI OPPIOIDI***
*Mercadante S. J pain symptom Manage 2000; 20:27
**Mercadante S. J pain symptom Manage 1997; 13:204
INFLUENZA DELLA SEDE E DELLE
CARATTERISTICHE DELTUMORE

Nel nostro caso Sindrome Funzionale Somatica
 Fibromialgia
 Colon irritabile
 Disordini autoimmunitari
 Sindrome depressiva maggiore
DIVERSITA’ GENETICHE DELLA SENSIBILITA’
AL DOLORE

MECCANISMI DI SENSIBILIZZAZIONE DEL
DOLORE PER POLIMORFISMO GENETICO
CHE COINVOLGONO I SISTEMI
 SEROTONINERGICI
 DOPAMINERGICI
 CATECOLAMINERGICI
Cami, J. et al. N Engl J Med 2003;349:975-986
Neural Reward Circuits Important in the Reinforcing Effects of Drugs of Abuse

ESEMPI DI POLIMORFISMO GENETICO
MULTIFATTORIALE
 Piu di 75 alleli del gene 2D6 coinvolti nella determinazione del
cytocromo P450 coinvolto nel metabolismo degli oppiacei
 GeneT102C coinvolto nel metabolismo della serotonina
 Gene OPRM1 118G che codifica la proteina recettoriale mu per gli
oppioidi in omozigosi provoca aumento significativo di resistenza
agli oppiacei
 Gene158 (Vall58Met)provoca in omozigosi una diminuita
responsività agli oppiacei
 Gene MC1R (in variante attiva presente nel 75 % di pazienti con
capelli rossi e fenotipo chiaro!)media una alterata (maggiore)
risposta alla analgesia K mediata

TERAPIA DA RENDERE INDIVIDUALE
 Le azioni degli oppioidi sono dipendenti dal background
del paziente.
 Questo può coinvolgere meccanismi analgesici specifici del
paziente e/o farmacocinetici o metabolici.
 La scelta del farmaco è empirica. Al momento non è
possibile predirre se, come e quale paziente sarà sensibile
o meno ad un dato farmaco.
G. Pasternak MD, PhD Head, Molecular Neuropharmacology Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre

 Trattamento degli effetti collaterali
 Rotazione dell’oppioide
 Riduzione della dose di oppioide
 Tecniche farmacologiche
 Tecniche non farmacologiche
Mercadante S. J pain symptom Manage 2001b; 21:338-354
STRATEGIE NEL DOLORE POCO
RESPONSIVO

Inefficacia analgesica 52%
Inefficacia analgesica
Tolleranza
Iperalgesia
Bassa responsività
Effetti collaterali 31%
Condizioni del paziente 17%
Tipologia del dolore
Mutate condizioni cliniche
CAUSE CHE PORTANO A
ROTAZIONE DELLATERAPIA

CRITERI PER LA ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
 SUBITO se intolleranza ad
oppiacei o effetti collaterali
incontrollabili
 Dolore non controllato
nonostante aumento del
dosaggio
 Comparsa di effetti collaterali
nonostante adiuvanti
 Nausea persistente
 Vomito>1-2 /die
 Stipsi ribelle
 Sonnolenza
 Astenia marcata
 Morfina>200mg/die
 Idromorfone>64mg/die
 Ossicodone>1807die
 FentanilTTS>100
 BuprenorfinaTDS>70

SCELTA DEL FARMACO
 Applicazione tabelle
conversioni
 Riferimento da applicare
rigorosamente 14%
 Solo riferimento
indicativo 86%
 Priorità da ricercare
 Contenimento effetti
collaterali 66%
 Rapido contenimento
dell’analgesia 33%
Corli G.,2010”Perdita di efficacia ,tolleranza ed iperalgesia durante trattamento con oppioidi in pazienti neoplastici

Protocollo scelta farmaco iniziale
FARMACO
MORFINA
OXICODONE
OXI+NALOXONE
IDROMORFONE
FENTANILETD
BUPRETD
FANS
Dolore
somatico
++ ++ ++ ++ + +++ +++
Dolore
viscerale
+++ +++ +++ +++ +++ ++ +
Dolore
neuropatico
+ +++ +++ ++ + +++ +
Dolore
stabile
+ + + + +++ + +
Terapia
polifarmaco
+ + + ++ +++ +++ +
Paz poco
compliant
+ + + ++ +++ +++ +
Integrità
apparato GE
++ ++ ++ + ++++ ++++ +
SCELTA DEL FARMACO PIÙ APPROPRIATO
Corli G.,2010”Perdita di efficacia ,tolleranza ed iperalgesia durante trattamento con oppioidi in pazienti neoplastici

CAMBIOVIA DI SOMMINISTRAZIONE
 L’eventuale cambio della via di somministrazione è
affidato prevalentemente al bisogno clinico del
paziente
 Si deve cercare il più ampio margine di incremento dei
dosaggi attraverso una via di somministrazione che
consenta una riduzione degli EC

ROTAZIONE DELLATERAPIA
 SCELTA DEL FARMACO  SCELTA DELLA DOSE
 Farmaco di seconda scelta per
quel paziente secondo tabella
 Farmaco che diventa di prima
scelta
 Conversione equianalgesica se
rotazione semplice per effetti
collaterali
 Conversione equianalgesica più
incremento dose di 1/3 se
rotazione per dolore non
controllato
 Conversione equianalgesica meno
dose di 1/3 se effetti collaterali
imponenti e dolore controllato

ROTAZIONE DELL’OPPIOIDE /1
SOSTITUZIONE DI UN OPPIOIDE CON UN ALTRO
 Effetti collaterali intollerabili
 Incremento delle dosi senza ottenere analgesia
INDICAZIONI

 Tolleranza crociata incompleta o asimmetrica*
 Possibile allontanamento di metaboliti
tossici**
**Cherny N. cancer 1995;76:1288
*Mercadante S. Cancer 1999;86:1856
ROTAZIONE DELL’OPPIOIDE /2

TOLLERANZA CROCIATA ASIMMETRICA
 Legame con gruppi recettoriali diversi
 Potenza specifica diversa
 Effetti concomitanti extra opioidi (metadone NMDA)

ROTAZIONE DELL’OPPIOIDI
Vantaggi
 Meno farmaci assunti in
associazione
 Meno effetti collaterali
 Più efficacia terapeutica
Limiti
 Risultati variabili
 Tabelle di conversione
 Difficoltà di gestione
 Assenza di studi controllati

PRIMA DI RUOTARE L’OPPIOIDE
 Rivalutazione clinica
 Idratazione
 Correzione alterazioni biochimiche
 Terapia sintomatica

 SEDAZIONE
 MIOCLONIE
 DEFICIT COGNITIVO
 NAUSEA EVOMITO
 STIPSI
ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI

SOSTITUZIONE OPPIOIDE /1
 Una conversione primaria con un rapporto fisso 5:1
(più una dose extra di 1/5 della dose calcolata),
 La dose di morfina viene modificata ogni 2 giorni
secondo le circostanze cliniche
Mercadante, J ClinOncol 1999

SOSTITUZIONE OPPIOIDE /2
 Equipotenza 80:1
 100:1 (Donner, 1996):
 25 mcg/h = 0.6 mg/die = 60 mg morfina
 100 mcg/h = 2.4 mg /die = 240 mg morfina
Riduzione effetti gastro-intestinali
(Ahmedzai 1997, Donner1996, Payne 1998)
IDROMORFONE-MORFINA-OSSICODONE

DIFFICOLTA USUALE DEI MEDICI
NELL’APPROCCIO AL DOLORE

RACCOMANDAZIONI PER GESTIONE DEI FARMACI
OPPIOIDI NELL’USO PROLUNGATO
Supporto a medici non Specialisti dellaTerapia del dolore nella:
 Gestione della sospensione acuta da oppioide
 Gestione dello stato morboso da sovradosaggio
 Gestione della rotazione

 L’abbattere i pregiudizi sugli oppioidi è associato ad una
non tolleranza dell’effetto analgesico ?
 Tennant et altri: survey di 12 anni su 52 pazienti. adeguata analgesia 88%,
parziale analgesia, 12% nessun incremento della dose.
 Zenzet et altri: 100 pazienti monitorati per 6 mesi; 51 pazienti con buon controllo
del dolore 28 con parziale controllo del dolore stabilizzazione della dose e per
alcuni addirittura riduzione
XXXXXXXXXXX

PROFESSIONISTI E PROCEDURE
 POSSIBILITA’ DI PIU’
COMPORTAMENTI
PROFESSIONALI DI
FRONTE AD UNO STESSO
PAZIENTE O AD UNA
STESSA PATOLOGIA
 POSSIBILITA’ DI PIU’
DESTINI PER UNO STESSO
PAZIENTE
 “THE DEVELOPMENT OF
GUIDELINES FOR PAIN IS THE
IMPERATIVE FOR THE
EFFECTIVE PAIN
MANAGEMENT”
ROLF RT, ET AL JPAIN PALLIAT.CARE
PHARMACOTHER.2010 SEP,24(3):219-
235.

NECESSITA’ DI
 DIVULGARE LE NUMEROSE POTENZIALITÀ E
SICUREZZA DELLE CURE
 MONITORAGGIO
 CLINICO
 LABORATORISTICO
 SOCIALE-TERRITORIALE

TARGET ULTIMO
Migliorare l’analgesia e minimizzare gli effetti
collaterali prevedibili nel campo della terapia del
dolore.
Ancora troppi pazienti affetti da cancro continuano
a soffrire inutilmente, perché i farmaci efficaci
disponibili non sono sempre usati o sono usati in
modo scorretto.

CAMBIAMENTI OCCORSI DOPO
Legge 38/2010
focus su DOLORE
anche da MMG

..SEMPRE..DARE
VOCE AL DOLORE!
“ Perché
dolore è più
dolor se
tace.”
G.Pascoli

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22 febbraio rev2.2

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Editor's Notes