ºÝºÝߣ

ºÝºÝߣShare a Scribd company logo

26

•Download as PPS, PDF•
•
F
fundeni
1 of 25
Downloaded 26 times
Rezistenta la antibiotice, o problema actuala Prof. Dr. Irinel Popescu
Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2001 Rata de suces clinic P=0.007 (n=238) (n=56) Terapie antibiotica adecvata Terapie antibiotica inadecvata
În infecţiile severe, rata mortalităţii este determinat ă de terapia antibiotică iniţială
Pacienţi cu peritonită acută complicată (%), în relaţie directă cu terapia antibiotică de primă intenţie 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Toţi pacienţii Re-intervenţii Abcese Suprainfecţia plagii operatorii Terapia adecvata Schimbată Terapie inadecvată (Mosdell et al ) Complicatiile sunt in relatie directa cu eficienta terapiei antibiotice initiale
Consecinţele esecului terapiei initiale: Incidenţa complicaţiilor, incluzând: Reintervenţia chirurgicală Formarea de abcese Infecţii ale plăgilor creşte de 2 ori dacă terapia empirică pentru sepsis intra-abdominal nu este eficace. * *Mosdell DM et all.: Antibiotic treatment for surgical peritonitis; Ann Surg 1998; 214:543-9
Principala cauza a esecului: riscul de a de zvolta infecţii cu tulpini rezistente sau multirezistente la AB Riscul creste atunci c ând : - spitalizare prelungită, - intervenţii chirurgicale, - expunere anterioară la AB. - investigaţii instrumentale invazive; - internare în secţii TI. Asoci erea de rezistenţ e şi faţă de alte AB. : aminoglicozide, fluorochinolone, cefalosporine.
Rezistenţa la antibiotice β -lactam – mecanisme: Gram negativi Gram pozitiv i N.gonorrhoeae H.influenzae Ps.aeruginosa S.aureus MR E.faecalis E.faecium S.pneumoniae Modificarea ţintei (PBP) Ps.aeruginosa Enterobacteriacee - Impermeabilizarea porinelor Neisseria spp. H.influenzae M.catarrhalis Enterobacteriacee Ps.aeruginosa S.aureus β -lactamaze, inclusiv cu spectru extins (ESBL ) Specia Mecanism
R la β -lactamine, β -lactamaze – fenotip de R R R S S - Cefalo gen3 S R S R - Cefamicine R R S R - Cefalo gen2 R R R R S Cefalo gen1 R R S R R UreidoP R R S R R CarboxiP R R R - S Peniciline M R R R R R Peniciline A R R R R R Peni.G şi V dereprimate inductibile β –lactamaze cu spectru extins Cefalosporinaze Penicilinaz e BGN Penicilinaze S.aureus β -lactamine
Rezistenţa la cefalosporine (gen. 3) În ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de primă linie în terapia infecţiilor severe Gram-negative Recent, î n infec ţiile induse de Enterobacter iaceae , Klebsiella, E. coli, Serratia, Proteus, şi Citrobacter , expr imarea ce f alosporina zelor (AmpC) şi a ß -lactamazelor cu spectru extins (ESBL), care h i drol i ze ază nucleul ß -lactam, a avut drept consecinta cresterea importanta a rezistentei la CFS 3 .
Emergenta rezistentei: Expr imarea ce f alosporina zelor ( AmpC ) şi a ß -lactamazelor cu spectru extins ( ESBL ) are loc atunci c â nd nivele de antibiotic sunt suboptimale!
Factorii de guvernea ză apariţia R la AB Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenţei se activează la doze suboptimale de AB pe perioade întinse de timp - T > CMI este crucial ! În aceste condiţii tulpinile ce dezvoltă R devin dominante La o singur ă muta ţi e, cre ş terea CMI este între 1,5–8 x
Antibioticoterapia -farmacocinetică Este de cele mai multe ori discontinua. T ½ , T 99 , T 99,9 Vârfuri AB > CMI (Cmax/CMI) PAE Calculul ariei de sub curbă CMI, CMB Rap. AUC/CMI T>CMI
Parametri i farmacologici şi microbiologici AUC 24 C max (peak) AUIC 24 = AUC 24 / MIC T ½ MIC C m in Timp Timp sub CMI
T ½ AB C max & T ½ denotă cât AB este disponibil/24 H f (doză) = AUC 24 Pentru a avea o activitate maxima atunci AUC > CMI 24 din 24 H Dacă realizăm o curba serică a AB < CMI , posibila dezvoltare a rezistenţei bacteriene
Model ele farmacocinetice si farmacodinamice: Trebuie să ia în calcul : Ar i a de sub curba concentraţiei serice – timp ul expunerii la nivele > CMI (AUC/ CMI ) Concentraţia de vârf faţă de CMI (C max /MIC) Tim pul în care concentraţia serică este mai mare decât CMI - T > CMI
AUC CMI C max t T>CMI [C] Modelul prevenirii rezistentei
Maximizarea T>CMI Î mbunat ăţ irea farmacodinamiei sau: Doze mari Cre ş terea frecven ţ ei administr ă rii Cre ş terea duratei administrării
Distribu ţ ia activit ăţ ii in vitro Num ă rul germenilor CMI (µg/mL) S I R Popula ţ ia bacterian ă S = Sensibil I = Intermediar R = Rezistent
Parametrii farmacodinamici ( in vivo ) 0 Concentration Timp (ore) AUC = Area under the concentration–time curve C max = Maximum plasma concentration PAE AUC:MIC T>MIC C max :MIC MIC
Probabilitatea dezvoltării rezisten ţ ei Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527 Probabilitatea de a r ă m â ne sensibile (%) AUC 0–24h :MIC  100 AUC 0–24h :MIC <100 Zile de la ini ţ irea terapiei 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 Rezulate de la 107 pacien ţ i cu i nfec ţ ii n osocomiale de t ract r espirator tratate diferit (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)
Farmacodinamica ceftazidimei 1 g ş i 2 g x3 /zi S. aureus MIC 0.1 10 100 1000 1 Concentra ţia (µg/m l ) 0 12 24 20 4 8 16 Tim pul (or e ) 2 g ceftazidim 1 g ceftazidim
Farmacodinamica Invanz 1 g , o dat ă pe zi 4 µg/ml T 1/2 = 4,5 h
Concentra ţ iile ţ intã ale Invanz l a 1 oră 1 g i.m 1g i.v 53 µ g 115 µ g
Conceptul eficien ţ ei clinice T>CMI Bacteriostatic Efect bactericid maxim Prevenirea muta ţi ilor 30% 50% 100%
Conclu zii Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi ignorata Mecanismele ce conduc la dezvoltarea rezistentei bacteriene pot fi activate de nivele suboptimale ale antibioticului E ş ecul terapeutic poate fi prevenit prin alegerea judicioasa a antibioterapiei Invanz reprezinta o alternativă deosebit de interesantă în această bătălie, deoarece T > CMI 24 h şi respectiv AUC 0–24h :MIC  100

More Related Content

26

  • 1. Rezistenta la antibiotice, o problema actuala Prof. Dr. Irinel Popescu
  • 2. Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2001 Rata de suces clinic P=0.007 (n=238) (n=56) Terapie antibiotica adecvata Terapie antibiotica inadecvata
  • 3. ÃŽn infecÅ£iile severe, rata mortalităţii este determinat ă de terapia antibiotică iniÅ£ială
  • 4. PacienÅ£i cu peritonită acută complicată (%), în relaÅ£ie directă cu terapia antibiotică de primă intenÅ£ie 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ToÅ£i pacienÅ£ii Re-intervenÅ£ii Abcese SuprainfecÅ£ia plagii operatorii Terapia adecvata Schimbată Terapie inadecvată (Mosdell et al ) Complicatiile sunt in relatie directa cu eficienta terapiei antibiotice initiale
  • 5. ConsecinÅ£ele esecului terapiei initiale: IncidenÅ£a complicaÅ£iilor, incluzând: ReintervenÅ£ia chirurgicală Formarea de abcese InfecÅ£ii ale plăgilor creÅŸte de 2 ori dacă terapia empirică pentru sepsis intra-abdominal nu este eficace. * *Mosdell DM et all.: Antibiotic treatment for surgical peritonitis; Ann Surg 1998; 214:543-9
  • 6. Principala cauza a esecului: riscul de a de zvolta infecÅ£ii cu tulpini rezistente sau multirezistente la AB Riscul creste atunci c ând : - spitalizare prelungită, - intervenÅ£ii chirurgicale, - expunere anterioară la AB. - investigaÅ£ii instrumentale invazive; - internare în secÅ£ii TI. Asoci erea de rezistenÅ£ e ÅŸi faţă de alte AB. : aminoglicozide, fluorochinolone, cefalosporine.
  • 7. RezistenÅ£a la antibiotice β -lactam – mecanisme: Gram negativi Gram pozitiv i N.gonorrhoeae H.influenzae Ps.aeruginosa S.aureus MR E.faecalis E.faecium S.pneumoniae Modificarea Å£intei (PBP) Ps.aeruginosa Enterobacteriacee - Impermeabilizarea porinelor Neisseria spp. H.influenzae M.catarrhalis Enterobacteriacee Ps.aeruginosa S.aureus β -lactamaze, inclusiv cu spectru extins (ESBL ) Specia Mecanism
  • 8. R la β -lactamine, β -lactamaze – fenotip de R R R S S - Cefalo gen3 S R S R - Cefamicine R R S R - Cefalo gen2 R R R R S Cefalo gen1 R R S R R UreidoP R R S R R CarboxiP R R R - S Peniciline M R R R R R Peniciline A R R R R R Peni.G ÅŸi V dereprimate inductibile β –lactamaze cu spectru extins Cefalosporinaze Penicilinaz e BGN Penicilinaze S.aureus β -lactamine
  • 9. RezistenÅ£a la cefalosporine (gen. 3) ÃŽn ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de primă linie în terapia infecÅ£iilor severe Gram-negative Recent, î n infec Å£iile induse de Enterobacter iaceae , Klebsiella, E. coli, Serratia, Proteus, ÅŸi Citrobacter , expr imarea ce f alosporina zelor (AmpC) ÅŸi a ß -lactamazelor cu spectru extins (ESBL), care h i drol i ze ază nucleul ß -lactam, a avut drept consecinta cresterea importanta a rezistentei la CFS 3 .
  • 10. Emergenta rezistentei: Expr imarea ce f alosporina zelor ( AmpC ) ÅŸi a ß -lactamazelor cu spectru extins ( ESBL ) are loc atunci c â nd nivele de antibiotic sunt suboptimale!
  • 11. Factorii de guvernea ză apariÅ£ia R la AB Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenÅ£ei se activează la doze suboptimale de AB pe perioade întinse de timp - T > CMI este crucial ! ÃŽn aceste condiÅ£ii tulpinile ce dezvoltă R devin dominante La o singur ă muta Å£i e, cre ÅŸ terea CMI este între 1,5–8 x
  • 12. Antibioticoterapia -farmacocinetică Este de cele mai multe ori discontinua. T ½ , T 99 , T 99,9 Vârfuri AB > CMI (Cmax/CMI) PAE Calculul ariei de sub curbă CMI, CMB Rap. AUC/CMI T>CMI
  • 13. Parametri i farmacologici ÅŸi microbiologici AUC 24 C max (peak) AUIC 24 = AUC 24 / MIC T ½ MIC C m in Timp Timp sub CMI
  • 14. T ½ AB C max & T ½ denotă cât AB este disponibil/24 H f (doză) = AUC 24 Pentru a avea o activitate maxima atunci AUC > CMI 24 din 24 H Dacă realizăm o curba serică a AB < CMI , posibila dezvoltare a rezistenÅ£ei bacteriene
  • 15. Model ele farmacocinetice si farmacodinamice: Trebuie să ia în calcul : Ar i a de sub curba concentraÅ£iei serice – timp ul expunerii la nivele > CMI (AUC/ CMI ) ConcentraÅ£ia de vârf faţă de CMI (C max /MIC) Tim pul în care concentraÅ£ia serică este mai mare decât CMI - T > CMI
  • 16. AUC CMI C max t T>CMI [C] Modelul prevenirii rezistentei
  • 17. Maximizarea T>CMI ÃŽ mbunat ăţ irea farmacodinamiei sau: Doze mari Cre ÅŸ terea frecven Å£ ei administr ă rii Cre ÅŸ terea duratei administrării
  • 18. Distribu Å£ ia activit ăţ ii in vitro Num ă rul germenilor CMI (µg/mL) S I R Popula Å£ ia bacterian ă S = Sensibil I = Intermediar R = Rezistent
  • 19. Parametrii farmacodinamici ( in vivo ) 0 Concentration Timp (ore) AUC = Area under the concentration–time curve C max = Maximum plasma concentration PAE AUC:MIC T>MIC C max :MIC MIC
  • 20. Probabilitatea dezvoltării rezisten Å£ ei Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527 Probabilitatea de a r ă m â ne sensibile (%) AUC 0–24h :MIC  100 AUC 0–24h :MIC <100 Zile de la ini Å£ irea terapiei 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 Rezulate de la 107 pacien Å£ i cu i nfec Å£ ii n osocomiale de t ract r espirator tratate diferit (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)
  • 21. Farmacodinamica ceftazidimei 1 g ÅŸ i 2 g x3 /zi S. aureus MIC 0.1 10 100 1000 1 Concentra Å£ia (µg/m l ) 0 12 24 20 4 8 16 Tim pul (or e ) 2 g ceftazidim 1 g ceftazidim
  • 22. Farmacodinamica Invanz 1 g , o dat ă pe zi 4 µg/ml T 1/2 = 4,5 h
  • 23. Concentra Å£ iile Å£ intã ale Invanz l a 1 oră 1 g i.m 1g i.v 53 µ g 115 µ g
  • 24. Conceptul eficien Å£ ei clinice T>CMI Bacteriostatic Efect bactericid maxim Prevenirea muta Å£i ilor 30% 50% 100%
  • 25. Conclu zii Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi ignorata Mecanismele ce conduc la dezvoltarea rezistentei bacteriene pot fi activate de nivele suboptimale ale antibioticului E ÅŸ ecul terapeutic poate fi prevenit prin alegerea judicioasa a antibioterapiei Invanz reprezinta o alternativă deosebit de interesantă în această bătălie, deoarece T > CMI 24 h ÅŸi respectiv AUC 0–24h :MIC  100

Editor's Notes

  1. SLIDE 26. Resistance cannot be made to disappear. But its effects can be minimised by less and better of antibiotics use, coupled to infection control and new pharmaceutical development.
  2. SLIDE 2. Resistance is expensive financially and in terms of mortality and morbidity. Mosdell (ref.) compared rates of complications in peritonitis patients: (a) where the primary empirical therapy was active against all pathogens isolated; (b) where therapy was changed owing to isolation of resistant bacteria; and, (c) where inappropriate therapy was continued despite isolation of resistant bacteria. On every analysis, resistance increased the rates of complications, especially if in appropriate therapy was continued unchanged.