1. T¨¹m?r Geneti?i ve Biyolojisi
Dr.S¨¹leyman Engin Akhan
?.?.?stanbul T?p Fak¨¹ltesi
Kad?n Hastal?klar? ve Do?um Anabilim Dal?
2. Proliferasyonun D¨¹zenlenmesi
? Pop¨¹lasyondaki normal h¨¹cre say?s?n? belirleyen temel
belirte? h¨¹cre proliferasyonudur.
? A??r? proliferasyonun engellenmesi i?in DNA sentezi ve h¨¹cre
b?l¨¹nmesi dizginlenir. Bu dizginlenme belli mekanizmalar?n
yard?m? ile olur.
? Habis t¨¹m?r h¨¹crelerinde proliferasyonu kontrol eden
genlerdeki farkl?la?malar s?z konusudur. Dolay?s?yla habis
h¨¹creler:
? Proliferasyonu stim¨¹le eden genlerde (ONKOGEN) art??
? Proliferasyonu inhibe eden genlerde (TUMOR SUPRESSOR
GENLER) azalma ile karakterizedirler. 2
3. H¨¹cre ?l¨¹m¨¹ - Apoptozis
? Apoptozis: Programl? h¨¹cre ?l¨¹m¨¹d¨¹r.
? Apoptozis DNA¡¯n?n endon¨¹kleazlar, proteinlerin proteazlar ile
ortadan kald?r?ld??? aktif, enerji gerektiren bir s¨¹re?tir.
? Morfolojik olarak apoptozis, kromatinde k?salma ve h¨¹crede
k¨¹?¨¹lme ile karakterizedir.
? Nekrozun tersidir. Zira nekrozda h¨¹crenin ozmoreg¨¹lasyonu
bozulmu?tur ve fragmantasyon vard?r.
? Neoplazik bir h¨¹crenin geli?imi kabaca teorik olarak
proliferasyonda art?? ve apoptozisde azalma ile ortaya ??kar.
? B h¨¹creli lenfomalarda saptanan bcl-2 geni apoptozisi
durdurmaktad?r.
3
4. ? Normalde h¨¹creye radyasyon, karsinojenik ila?
veya madde gibi mutojenik bir uyar? verildi?inde
h¨¹cre, bu maddeye ba?l? DNA¡¯da ortaya ??kan
bozuklu?un giderilmesi i?in siklusu durdurur.
DNA tamir edilmeye ?al???l?r.
? Ba?ar?l? olunazsa apoptozis devreye girer.
? p53 ¡°T¨¹m?r s¨¹press?r¡± bir gendir. H¨¹cre
siklusunun DNA defekti sonucunda durmas?nda
kritik bir d¨¹zenleyicidir. Yine p53 apoptozisin
ba?lamas? i?inde bir signal verir.
4
5. H¨¹cre Ya?lanmas?
? H¨¹cre ya?lanmadan ?nce belli say?da ?o?alabilir.
? H¨¹cre ya?lanmas? her kromozomun sonunda bulunan ve
tekrarlanan, her b?l¨¹nmeden sonra giderek k?salan bir
DNA sekans?na ba?l?d?r. Bu tekrarlanan DNA sekans?na
TELOMER ad? verilir (TTAGGG).
? Telomerler kromozomun stabilizasyonunda rol oynar.
? Do?umda kromozomlar?n uzun telomerik sekanslar?
vard?r. H¨¹cre her b?l¨¹nd¨¹?¨¹nde bu sekans yani telomer
k?sal?r.
5
6. Telomeraz
? Habis h¨¹creler ya?lanmaktan telomeraz aktivitesi
ile korunurlar. TELOMERAZ sayesinde
telomerlerin boyunu uzat?rlar.
? Telomeraz bir ribon¨¹kleoprotein kompleksidir.
? Telomeraz aktivitesi endometrium, over ve serviks
kanserinde g?sterilmi?tir.
6
7. Genetik Hasar?n Orijini
? Temelde insanda geli?en kanserler, normal
h¨¹crelerin b¨¹y¨¹mesi, ?lmesi ve ya?lanmas?
mekanizmalar?n? bozan bir dizi genetik
farkl?la?man?n sonucunda meydana gelir.
? Genetik hasar?n temeli farkl?d?r. Mutasyonlar d?? ve
i? fakt?rlerin etkisi ile geli?ebilir. Bu hasar, onkogen
ve t¨¹m?r s¨¹pres?r genlerin aras?ndaki dengenin
bozulmas?na, sonu?ta a??r? proliferasyon ile
karakterize bir s¨¹recin ba?lamas?na neden olur.
7
8. ONKOGENLER
? Onkogenler h¨¹cresel b¨¹y¨¹meyi uyaran genlerdir.
? Onkogenlerdeki farkl?la?malar?n malign transformasyona
neden oldu?u bilinmektedir.
? Onkogenler bir ?ok yoldan aktive edilebilir. Baz?lar? nokta
mutasyonlar sonucu aktive olurlar. Sonu?ta hangi yolla
olursa olsun malign transformasyon ger?ekle?mi? bir
h¨¹crede onkogenler, a??r? sentezlenirler.
? Onkogen Tipleri:
?Peptid b¨¹y¨¹me fakt?rleri ve resept?rleri
?Sitoplazmik Fakt?rler
?N¨¹kleer fakt?rler 8
9. Peptid b¨¹y¨¹me fakt?rleri ve resept?rleri
? H¨¹cre membran?ndaki resept?rlere ba?lanarak
peptid b¨¹y¨¹me fakt?rleri proliferasyona neden olan
s¨¹reci ba?latabilir.
? Endokrin hormonlar gibi davranmazlar. Daha ?ok
lokal etkilidirler. Bu nedenle ortaya ??kan durum
otokrin b¨¹y¨¹me stim¨¹lasyonu olarak adland?r?labilir.
? Peptid b¨¹y¨¹me fakt?rleri malign d?n¨¹?¨¹m¨¹n
arkas?ndaki g¨¹ce yard?m eden kofakt?rler gibi
?al???rlar.
9
14. T¨¹m?r S¨¹press?r Genler
? T¨¹m?r s¨¹press?r genlerin (TSG) fonksiyonlar?n? kaybetmesi
bir ?ok kanserin geli?iminde temeli olu?turur. Bu 2
a?amal?d?r ve TSG¡¯lerin her iki kopyas?da inaktive olur.
I- N¨¹kleer TSG¡¯ler
?A- Retinoblastoma Gen (Rb-gen): Bulunan ilk TSG¡¯dir.
Rb gen E2F transkripsiyon fakt?r¨¹ne ba?lanarak h¨¹cre
siklusunun devam?nda rol oynayan farkl? genlerin
trankripsiyonlar?n?n aktivasyonunu engeller.
14
15. ? B- p53:
? Hem proliferasyon hemde apoptozisde rol oynar.
? P53, DNA¡¯da hasar olmas? durumunda h¨¹creyi G1 faz?nda
durdurur.
? Basit?e ifade etmek gerekirse proliferasyonun inhibisyonu
d???nda normal p53 apoptozisi stim¨¹le ederek kanser geli?imini
engeller.
? p53 adeta h¨¹cre genomunun gardian?, koruyucusudur. Zira
genom mutasyonlardan temizleninceye kadar S faz?na giri?i
engeller.
? DNA tamiri yeterli de?ilse p 53 apoptozisi ba?lat?r. P53¡¯de
mutasyon olmas? durumunda g?revlerini yerine getiremez ve
malign h¨¹cre transformasyonu ger?ekle?ir.
15
16. ?nvazyon ve Metastaz
??nvazyon ve Metastaz i?in:
?Adezyon kayb?
??nvazyon
?Anjiogenez gerekir.
I- Adezyon kayb?:
?H¨¹cre d¨¹zeni i?in h¨¹cre-h¨¹cre ve h¨¹cre-stroma aras?nda
adezyonu sa?layan molek¨¹ller vard?r.
?Neoplastik transformasyon g?stermi? dokularda bu
h¨¹cre molek¨¹lleri farkl?la??r.
?Bu molek¨¹llerden en ?nemli ikisi: ?ntegrin ve
Cadherin¡¯dir.
16
17. ?II- ?nvazyon:
?Bir ?ok kanserde metalloproteinazlar artar.
Artan ?ncelikle aktiviteleridir.
?Artm?? metalloproteinaz d¨¹zeyleri endometrium,
serviks ve over kanserinde g?r¨¹l¨¹r.
?III- Anjiogenezis
?Kanser h¨¹cresinin kanlanmas? ve yeterli
oksijenizasyonu ile h?zla b¨¹y¨¹mesi i?in
anjiogenezis ?artt?r.
17
19. Over Kanseri
?BRCA-1 ve BRCA-2: Ailesinde over Ca ve
Meme Ca (+) ise ki?inin bu genlere ait
mutasyon olas?l??? %80¡¯dir.
?K-ras: Borderline over t¨¹m?rlerinde (+)¡¯dir.
?Mutan p53 ileri evre (III/IV) over
kanserlerinde %60 gibi y¨¹ksek oranlarda
saptanabilir.
19
20. HPV i?lev
Proteini
E1-E2 Viral Replikasyon, Viral epizomun stabilitesi,
transkripsiyonel kontrol
E4 Sitoplazmada sitokeratin matriksi par?alar.
B?ylece HPV¡¯ye ait yeni olu?mu? virionlar
sitoplazmada serbest?e dola??r ve h¨¹creden
sal?n?r.
E5 H¨¹cre membran?nda EGF veya PDGF
resept?rlerini taklit ederek vir¨¹s¨¹n h¨¹creye
ba?lanmas?n? kolayla?t?r?r
E6 Onkojenik alt-tiplerde ¡°p53 supres?r gen¡±e
ba?lan?r ve inaktive eder.
E7 ?lk bulunan T¨¹m?r s¨¹pr. gen olan
¡°Retinoblastona Gen¡±e ba?lan?r ve inaktive
eder.
L1-L2 Viral DNA¡¯n?n h¨¹cre i?ine al?nmas?nda h¨¹cre
zar?ndaki resept?rler ile ileti?ime girerek rol
al?r
21. ? Virus ya?am?n? s¨¹rd¨¹rmek ve Servikal Y¨¹zey
replike olabilmek i?in prolifere
olan bazal h¨¹crelere ihtiya? Matur Skuam?z
H¨¹creler ? ? ?
? ? ?
duyar. ? ? ?
? Bazal h¨¹crelerde HPV gen Skuam?z
H¨¹creler
?
? ?. ?
?
?
ekspresyonu erken (E) b?lge viral .?
.? ?
.
genetik materyali d???nda Parabazal
H¨¹creler .?
? .?
bask?lan?r. ? .?
? HPV viral genomunun ?o?alt?m?, Bazal (K?k)
H¨¹creler
t¨¹m erken viral gen ¨¹r¨¹nlerinin Bazal Membran
eksprese olmas?na ba?l?d?r. Normal Epitel ?nfekte Epitel
? Yap?sal proteinler olan L1 ve L2 suprabazal h¨¹crelerde eksprese edilir
ve bir kez sentezlendiklerinde HPV genetik materyalinin
amplifikasyonunu tamamlam?? olur.
22. ?D¨¹?¨¹k riskli HPV¡¯lerde, DNA
ekstrakromozomal sirk¨¹ler epizomlar
?eklindedir.
?Y¨¹ksek riskli HPV¡¯lerde (Tip 16-18),
DNA konak??n?n h¨¹cre genomuna
entegredir.
23. Servikal Skuam?z Epitelde
HPV¡¯ye Ba?l? Olu?an De?i?imler
CIN 2 / CIN 3 /
Normal Serviks HPV infeksiyonu / CIN 1 Servikal Kanser
Goodman A. N Engl J Med. 2003;349:1555¨C1564.
A. Med. 2003;349:1555¨C1564
25. D¨¹nyada ?ok Yayg?n bir infeksiyondur
Amerika Birle?ik Devletleri ¡°Hastal?k Kontrol
Merkezleri¡± verilerine g?re d¨¹nyada seks¨¹el aktif
kad?n ve erkeklerin ya?am boyu HPV ile
1
infekte olma olas?l??? en az %50¡¯dir . .
D¨¹nyada 630 Milyon ki?i enfektedir.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md:
CDC National Prevention Information Network; 2004.
27. HPV ve serviks kanseri
Sigara ve akci?er kanseri
HBV ve karaci?er kanseri Alkol ve oral kanser
Pasif i?icilik ve akci?er kanseri
Risk fakt?rleri ve prevalans
Editor's Notes
#21: HPV a??s? asl?nda sadece akademik y?nden bakacak olursak insanl?k ve bilimsel geli?memizi g?stermesi a??s?ndan son derece ?nemli bir a??d?r. ?lk olarak bizler kansere neden olan temel etkene kar?? t¨¹m onkogenik s¨¹reci ??zerek b?yle bir a?? geli?tirdik !!.
#24: Key Point Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types 1 and is linked to the activity of E6 and E7 proteins. 2 Cilt lezyonlar? ile giden d¨¹?¨¹k riskli HPV¡¯lerde h¨¹cre i?inde viral DNA ekstrakromozomal epizom ?eklindedir. Kopya say?s? d¨¹?¨¹kt¨¹r. Oysa y¨¹ksek riskli HPV¡¯lerde E6/E7 bulunur ve aktiftirler. Viral DNA¡¯ya entegre olurlar. Background In benign HPV-associated skin lesions, the HPV virus maintains its genome as episomes at low copy numbers (10 ¨C 200 copies/cell) in the basal cells of the epithelium separate from the host cell DNA. To maintain its viral DNA as an episome, viral E1 and E2 proteins are expressed. Failure to express E1 leads to the integration of the HPV genome into the host cell chromosome. 3 Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types 1 and is c onsidered an important step in tumor progression. 2 In malignant HPV-associated skin lesions, HPV DNA integration into the host cell ¡¯ s chromosome regularly occurs through a break in the viral genome around the E1/E2 region . Integration-mediated disruption of E2 may trigger uncontrolled expression of E6 and E7, resulting in cellular transformation. 2 The E6 protein associates with the tumor suppressor protein p53 and promotes proteolytic destruction of the protein. This leads to malignant transformation and loss of regulated cell growth. The E7 protein associates with the retinoblastoma protein (pRB), which inactivates the cell cycle restriction function of this protein. 2 References 1. Gallo G, Bibbo M, Bagella L, et al. Study of viral integration of HPV-16 in young patients with LSIL. J Clin Pathol . 2003;56:532 ¨C 53 6. 2. Syrj ? nen KJ, Syrj ? nen SM. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus Infections in Human Pathology . Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc.; 2000: 11 ¨C 51. 3. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol . 2005;32(suppl):S7 ¨C S15.
#26: HPV a??s?n?n D¨¹nya a??s?ndan gereklili?i tart???lmamaktad?r. HPV a??s? gereklidir: 1. ?ok yayg?n bir infeksiyondur. References 1. WHO. State of the art of new vaccines: Research and Development: Initiative for Vaccine Research . Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Genital HPV infection Fact Sheet. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004. Available at: http://www.cdc.gov/std/HPV/hpv.pdf. Accessed September 21, 2004.
#27: WHO¡¯nun sitesinden ald???m bu grafikde d¨¹nyada HPV s?kl???n? g?r¨¹yorsunuz.
#28: 2. HPV a??s? gereklidir ?¨¹nk¨¹ HPV ile serviks kanseri aras?ndaki ili?ki, sigara-Akci?er kanseri aras?ndaki ili?kiden daha s?k?d?r.
