1. Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I Generalit sulle nefropatie glomerulari Insufficienza Renale Acuta II Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali Glomerulonefriti secondarie I Nefropatie ischemiche Insufficienza Renale Cronica Glomerulonefriti secondarie II Nefropatie ereditarie La Dialisi Rene e gravidanza Il Trapianto Renale
2. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Definizione Prevalenza Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da lesioni cellulari e tessutali provocate dalla deposizione di autoanticorpi e di immunocomplessi patogeni Harrison Malattia 10 volte pi湛 frequente nelle popolazioni afro-americane Rapporto femmine/maschi varia in relazione allet: - 2 / 1 nei bambini - 4-5 / 1 adolescenti - 8-12 / 1 adulti - 2 / 1 et > 60 anni
3. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Eziologia 1) Non nota 2) Da farmaci Genetici Ambientali - Alto tasso di concordanza tra gemelli monozigoti - 10-15% 竪 presente un familiare con la patologia - Alta frequenza di alcuni genotipi HLA (A1, B8, DR3) - Maggior frequenza in pop. con deficit del complemento Fattori Predisponenti - Sconosciuti - Correlazione con raggi ultravioletti B e UVA - 70% dei pz 竪 fotosensibile Ormonali
4. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Patogenesi Auto-anticorpi pluriclonali diretti contro acidi nucleici e proteine intacellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine)
5. LES: Criteri Diagnostici (ARA 1982) American Rheumatology Association Se almeno 4 di questi criteri risultano soddisfatti, la diagnosi pu嘆 essere posta con specificit del 98% e sensibilit del 97% - Pleurite - Pericardite 6) Sierosite Non erosiva, con dolore, tumefazione, versamento 5) Artrite Orali o nasofaringee non dolenti 4) Ulcere orali Eritema per reazione anomala alla luce solare 3) Fotosensibilit Chiazze eritemat. con desquamazione cheratosica 2) Lupus discoide Eritema fisso, piano o rilevato, eminenza malare 1) Rash malare (zigomo) - Anemia emolitica; - Piastrinopenia - Leucopenia (< 4000); Linfopenia (< 1500) 9) Alt. ematologiche - Convulsioni o psicosi in assenza di cause note 8) Alt. neurologiche - Proteinuria > 0,5 g/die o > 3+; - Cilindruria 7) Alterazioni renali Elevato titolo ANA in assenza di farmaci che possono indurre sindrome simil-lupica 11) Anticorpi antinucleo Positivit anti-DNA; - Positivit anti-Sm; -Positivit Ac antifosfolipidi (LAC, anticardiolipina) 10) Alterazioni immunologiche
6. LES: Ruolo del Laboratorio Due degli 11 criteri ARA per la diagnosi di LES sono costituiti da auto anticorpi Anticorpi anti-nucleo (ANA) Immunofluorescenza su cellule epiteliali umane HEp-2 Il ruolo del laboratorio di immunologia nei pazienti con LES 竪 quello di: Confermare o escludere la diagnosi Monitorare lattivit di malattia Identificare sottogruppi a rischio di determinate complicanze Sensibilit 100%, specificit e valore predittivo positivo bassi (presenti in numerose condizioni cliniche e in soggetti sani) Negativit ANA: diagnosi di LES improbabile Positivit ANA: solo indicativa di LES, necessita altri test Anticorpi anti-DNA Metodo radioimmunologico (tecnica di Farr) elevata specificit ds-DNA (doppia catena) sono assai specifici per la diagnosi di LES e si associano alla presenza di nefrite
7. LES: Ruolo del Laboratorio Anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (anti ENA) Sono rivolti verso una serie di antigeni proteici estratti dal nucleo Quelli di maggior rilevanza sono: anti-Sm (Smith antigen); anti-RNP; anti-SSA/Ro; Anti-SSB/La; Anti-Sc170; Anti-Jo1 Anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per la diagnosi (criteri ARA) Anticorpi anti-fosfolipidi (APL) Diretti contro il complesso fosfolipide / beta 2 glicoproteina Associati al fenomeno LAC Tecniche ELISA pi湛 sensibili ma meno specifiche dell immunoblotting Presenti nel 30-40% dei pz con LES, ma non sono esclusivi di questa patologia, si associano a manifestazioni trombotiche e/o a poliabortivit
8. LES: Ruolo del Laboratorio Anticorpi anti-nucleosomi Giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES I nucleosomi sono lunit fondamentale della cromatina e derivano dallassociazione tra istoni e DNA Sensibilit per la diagnosi di LES superiore a quella degli anticorpi anti-ds-DNA Anticorpi anti-C1q Diretti contro la regione collagene simile del C1q Correlati con la presenza di interessamento renale Prevalenza nel LES: 70%
9. Sospetto clinico di LES ANA negativi ANA positivi dsDNA ENA APL ANA su cellule Hep-2 LES improbabile Autoanticorpi LES: Algoritmo Diagnostico Utile nel monitoraggio della malattia seguiti dal dosaggio del complemento
10. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Laboratoristico Altre Alterazioni Laboratoristiche: VES elevata Riduzione del Complemento sierico (C1q, C4, C3) Presenza di immunocomplessi circolanti Ipergammaglobulinemia Crioglobulinemia Leucopenia Piastrinopenia Proteina C positiva
11. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico Manifestazioni cliniche molteplici a carico di: Cute Mucose Articolazioni Organi solidi: Rene Fegato Cuore Milza Cervello Polmone Sistema ematopoietico Apparato digerente
12. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico In gran parte dovute a processi vasculitici Manifestazioni cutanee: Manifestazioni articolari: Presente nel 90% dei pz Caratteristiche simmetriche, migrante, piccole articolazioni delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Non erosivo, solo nel 10% pu嘆 essere deformante, simil reumatoide. Specifiche: rash (malare (a farfalla), palmare, plantare); fotosensibilit; alopecia; LES discoide (eritema anulare con atrofia e perdita permanente di appendici cutanee) Non specifiche: porpora palpabile, ulcerazioni periungueali e digitali; Fenomeno di Raynaud, interessamento delle mucose (orale, vie respiratorie, genitali) con piccole ulcere, superficiali e non dolorose
13. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico SNC: cefalea, corea, disordini cognitivi, disturbi edllumore, depressione, epilessia, eventi cerebrovascolari, fomre demielinizzanti, meningite asettica, psicosi, organic brain syndrome (manifestazione finale) SN periferico: disordini del sistema autonomico, interessamento ei nervi cranci, miastenia gravis, mononeuropatie, polineuropatie. Manifestazioni a carico del sistema nervoso: Manifestazioni ematologiche: Citopenie (Leucopenia, Piastrinopenia, per lo pi湛 secondarie alla comparsa di autoanticorpi), alterazioni dellomeostasi coagulativa (stati trombofilici acquisiti quali la sindrome da anticrpi antifosfolipidi APL), linfoadenopatie reattive o neoplastiche Presente nel 50% dei pz Frequente lassociazione tra la presenza di Anticorpi Antifofolipidi e TIA o Stroke; dibattuta lassociazione tra interesamento del SNC e Autoanticorpi Anti-proteina ribosomiale
14. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico Pericardite (spesso sintomo desordio di malattia); interessamento valvolare con endocardite subacuta non batterica associata a aPL; trombosi arterovenose (presenza di aPL); ipertensione arteriosa (80% dei pz); aterosclerosi accelerata; eventi ischemici arteriosi. Manifestazioni cardiovascolari: Interessamento polmonare: Versamento pleurico (30-60% dei pz); polmonite acuta non batterica; atelectasie; tromboembolie polmonari; emorragie polmonari (vasculite) Interessamento muscolo scheletrico: Miosite; miopatia steroidea; necrosi asettica Interessamento oculare: Uveite o retinopatia (legate a ipertensione o vasculite)
16. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico NEFRITE LUPICA La pi湛 frequente Nefropatia Secondaria Una delle manifestazioni pi湛 frequenti e pi湛 gravi del LES. Si manifesta clinicamente in oltre la met dei pazienti, pu嘆 essere la prima manifestazione della malattia, ma pu嘆 anche comparire tardivamente. Nell80% dei casi compare entro 3 anni dalla diagnosi. La presentazione clinica 竪 molto variabile in rapporto al tipo e alla estensione delle lesioni renali: da anomalie urinarie isolate (proteinuria, microematuria) fino allinsufficienza renale rapidamente progressiva che porta il pz alla dialisi in poche settimane. Possibili sindromi intermedie come la Sindrome Nefrosica (40 %), la Sindrome Nefritica acuta (30 %). Ipertensione arteriosa frequente nella classi III e IV.
17. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Nefrite Lupica Quadro Morfologico: Considerazioni 1) Tutte le componenti del parenchima renale, glomeruli, interstizio, tubuli, vasi, possono essere colpite anche se il glomerulo 竪 il bersaglio preferenziale degli immunodepositi. 2) Le lesioni istologiche possono essere: a. Attive: potenzialmente reversibili con una terapia adeguata (proliferazione cellulare, necrosi/carioressi, wire loops, trombi ialini, crescents cellulari, infiltrati infiammatori interstiziali, necrosi tubulare, necrosi fibrinoide e trombosi vascoalre) b. Croniche: non responsive alla terapia, rappresentano levoluzione sfavorevole di lesioni attive non trattate o non responsive alla terapia (glomerulosclerosi globale o segmentaria, crescents fibrotiche, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare, ialinosi arteriolare) 3) Lentit e la qualit del coinvolgimento renale varia da paziente a paziente ed anche nel singolo paziente le lesioni sono estremamente variabili
18. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Classificazione della Nefrite Lupica (WHO revisionata nel 2004) Classe Istologia Clinica Classe I Glomeruli normali al MO con immunodepositi mesangiali allIF Assente/anomalie urinarie isolate Classe II GN mesangiale Ipercellularit mesangiale con immunodepositi mesangiali (possono esserci pochi e isolati depositi subendoteliali o subepiteliali) Anomalie urinarie isolate, rara sindrome nefrosica o insuff renale Classe III Nefrite lupica focale Tutte le lesioni glomerulari attive o croniche con interessamento di meno del 50% dei glomeruli con distribuzione segmentaria o globale Variabile: anomalie urinarie isolate, sindrome nefrosica o nefritica Classe IV Nefrite lupica diffusa Stesse lesioni della classe III che interessano pi湛 del 50% dei glomeruli. IV-S: >50% glom con lesioni segmentarie IV-G: >50% glom con lesioni globali Proteinuria, ematuria. Ipertensione arteriosa e insuff renale Classe V Nefrite lupica membranosa Immunodepositi subepiteliali ed intramembranosi a distribuzione globale o segmentaria con/senza alterazioni mesangiali Proteinuria moderata severa. Rara lipertensione arteriosa e linsuff renale Classe VI GN cronica >90% dei glomeruli con sclerosi globale Insufficienza renale cronica
19. WHO Classe I (lesioni Minime): in <5% di biopsie (in pasienti senza o con lieve nefropatia). Microscopia ottica normale, alla immunoperossidasi estesi depositi di C1c (IgG e C3) lungo le zone mesangiali Lupus Nefrite
20. WHO Classe II (Mesangiale): in 1025% di biopsie. (a) espansione mesangiale dal centro alla periferia, con scarso aumento della cellularit (b) Estesi depositi mesangiali di IgG (immunoperossidasi); 竪 la pi湛 severa alterazione di questa classe. (a) (b Lupus Nefrite
22. Immunofluorescenza - Classe II b: depositi granulari mesangiali di C3 Lupus Nefrite
23. WHO Classe III (proliferativa focale): in 2035% di biopsie. (a) Area di necrosi focale con detriti callulari (freccia) circondata da proliferazione cellulare (b) Un esempio pi湛 severo: numerose aree con ispessimento segmentario della parete capillare e espansione mesangiale. (c) una lesione focale e segmentaria in circa met del glomerulo. Lupus Nefrite
24. Classe III b . Proliferazione mesangiale, trombi capillari (freccia) Lupus Nefrite
25. Classe IV c. Proliferativa diffusa con un glomerulo (freccia azzurra) in sclerosi e crescents fibroepiteliali in due glomeruli (frecce rosse) Infiltrati infiammatori interstiziali. Ematossilina-eosina Lupus Nefrite
26. Classe IV b. Lesioni proliferative diffuse. Necrosi segmentaria della matassa con trombi intracapillari (frecce lunghe) Anse a fil di ferro( freccia corta) Lupus Nefrite
30. Proliferativa diffusa. Depositi granulari di C1q nella matassa capillare, sulla capsula e sulla parete dei tubuli. Immunofluorescenza Lupus Nefrite
32. Classe V (membranosa). Depositi parietali diffusi (in granuli rosso arancio) sulla parete dei capillari. Tricromica 400x Lupus Nefrite
33. Classe V (membranosa). Depositi parietali granulari diffusi di IgG. Immunofluorescenza Lupus Nefrite
34. WHO Classe V (membranosa): 10-15 % di biopsie. I depositi sono sul versante esterno della parete capillare. Vi sono abbondanti aggregati mesangiali (blu scuro) e lungo la parete dei capillari. Non sono presenti lesioni proliferative. Lupus Nefrite
35. Nefrite Lupica Terapia Specifica Terapia di Supporto Terapia in base al quadro clinico generale 1) Fase dinduzione: steroidi, ciclofosfamide Fase di mantenimento: steroidi, azatioprina 2) Terapia Per le classi IIb-III-IV-V Nuovi Farmaci: Micofenolato Mofetile, Ciclosporina
Editor's Notes
#4: Deriva dal disordine del sistema immunit. Con il concorso di diversi fattori, ambientali, ormonali, raziali e genetici. Alterazioni dellattivit umorale con produzione di autoanticorpi.
#8: Sm = Smith antigen; Lac = lupus anticoagulant Activity (anticoagulante in vitro ma in vivo coagulante, trombosi)
