![[Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins](https://image.slidesharecdn.com/6-snc-161122103557/85/6-snc-11-320.jpg)
![ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
Lipoglicemia prolungata pu嘆 causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni](https://image.slidesharecdn.com/6-snc-161122103557/85/6-snc-17-320.jpg)
6 snc
- 2. otessuto biologico altamente specializzato nel ricevere, trasmettere, controllare ed elaborare gli stimoli interni ed esterni allorganismo o permette allorganismo di relazionarsi con lambiente esterno o funzioni: psichiche e intellettive (i.e. memoria, conoscenza, coscienza) IL SISTEMA NERVOSO
- 3. TIPI CELLULARI - Neuroni (trasmissione segnale) - NeuroGlia (supporto) Cellule gliali: - oligodendrociti - astrociti Cellule microglia: - ependimali - Schwann SNC = centrale (10) SNP = periferico (1) 1012 neuroni3% del peso corporeo
- 4. o SNP: raccoglie informazioni dall'ambiente esterno, le traduce poi in segnali nervosi e le invia al SNC o SNC: rispondere in maniera adeguata agli stimoli ricevuti dal SNP. Invia comandi motori alla periferia (i.e. movimento volontario) o sistema nervoso autonomo: regola lo stato degli organi interni (risposte involontarie). Si divide in sistema simpatico e parasimpatico.
- 5. NEURONE (cellule differenziate terminali) Trasmissione del segnale - Variazione del potenziale elettrico di membrana - Rilascio di nt a livello delle sinapsi - nt-recettore -> trasmissione del segnale AREA RICEVENTE
- 6. NEUROGLIA ASTROCITI - Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni - Fagocitosi - Metabolizzano glucosio - Controllo composizione matrice extracell OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP) - Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine) - Supporto per i neuroni - Fagocitosi - Metabolizzano glucosio - Controllo composizione matrice extracell EPENDIMALI/microgliali - Cellule ciliate che pavimentano le cavit del SNC - Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale - Staminali neuronali??
- 7. Le cellule del cervello sono separate dal resto dellorganismo dalla BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
- 10. Highly selective barrier Lack of specific/exclusive molecules on the BBB Presence of transport mechanisms on the BBB 2-3 nm
- 11. [Fernandes C. Pharm Res. 2010] Lipoproteins
- 12. Lapprovvigionamento da parte del cervello avviene in dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB Poche sostanze NON sono soggette a controllo: ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi essenziali
- 13. Transwell system for BBB model in vitro
- 14. Green: Claudin-5 Red: VE-Cadherin TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL
- 15. METABOLISMO CEREBRALE - Zuccheri (glucosio) - Corpi chetonici - Amminoacidi - Vitamine - Lipidi
- 16. CERVELLO Consuma il 20% dellO2 totale dellorganismo Consuma il 25% del glucosio totale dellorganismo IL 70% DELLENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO DELLE POMPE IONICHE
- 17. ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE Lipoglicemia prolungata pu嘆 causare danni cerebrali IRREVERSIBILI [glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti (glutammato, intermedi Krebs) [glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti -> morte neuroni
- 18. ENCEFALOPATIE IPOSSICHE Lipossia acuta si ha il coma pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacit cognitive per riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica (poco) pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma
- 19. CERVELLO Usa 2 substrati energetici: Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello) Glucosio utilizzato: 100-130 g/die Condizioni particolari: Corpi chetonici
- 20. Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente) LUTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC GLUT-1 (endotelio BBB) ingresso glc plasma GLUT-3 (neuroni) Ingresso glc fluido cerebr
- 21. Trasportatori di glc insulino-dipendenti
- 22. 90% glicolisi/Krebs ATP (incapace di fare ac. lattico) 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto guaine mieliniche Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione (glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi) Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti) NO GLUCONEOGENESI UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC
- 23. INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC - Sono prodotti esclusivamente dal fegato (non li usa) - Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici pi湛 lenti di GLUT-1 - dallacetone non si pu嘆 ricavare energia - Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato
- 24. UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC
- 25. AcetilCoA o permette lingresso del piruvato nel ciclo di Krebs o 竪 fondamentale nel metabolismo degli acidi grassi e degli amminoacidi o precursore dell'HMG-CoA (imp per sintesi colesterolo o Utile per sintesi acetilcolina
- 26. AMINOACIDI Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori lingresso nel cervello 竪 controllato da un trasportatore (AA essenziali, alto PM, neutri) Lingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori 竪 fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali, basso PM, neutri) Quelli pi湛 abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato
- 27. Aminoacidi Lingresso di aminoacidi nel cervello 竪 controllato da trasportatori Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che vengono sintetizzati direttamente nel cervello Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi, basici) Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano liberamente la BBB
- 28. E in grado di attraversare la BBB Il glutammato NON attraversa la BBB -> per giungere al cervello viene convertito in glutammina (principalmente nel muscolo) glutammina sintetasi
- 29. Nel cervello la glutammina viene convertita in glutammato il pi湛 importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale
- 30. ENCEFALOPATIA EPATICA incapacit del fegato di eliminare gr. amminici come urea CICLO DELLUREA Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.
- 31. nel formare L-glutammina, il glutammato assorbe radicali di ammoniaca; 竪 lunico metodo che ha il cervello per disintossicarsi dallammoniaca,
- 32. VITAMINE Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti
- 33. LIPIDI Il cervello 竪 INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia Tessuti periferici Cervello - Gli ac.grassi non superano la BBB - Manca la betachetotiolasi attiva sugli acidi grassi a lunga catena - > NO beta-ossidazione
- 34. LIPIDI -> QUINDI il cervello 竪 continuamente impegnato a sintetizzare lipidi (ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo) Pu嘆 importare lipidi (LDL) attraverso la BBB (ac.grassi essenziali linoleico, linolenico) Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come costituenti FONDAMENTALI -> mielina
- 35. MIELINA - Struttura multilamellare - Costituita da lipidi e proteine - Origina dalle membrane delle cells gliali - SNC: oligo (pi湛 assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v) - Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day - f: Isolamento elettrico aumenta la velocit di propagazione Demielinizzazione: sclerosi multipla
- 36. CEREBROSIDE Il pi湛 abbondante nella mielina 竪 il GALATTOSILCEREBROSIDE COMPOSIZIONE DELLA MIELINA 40%: acqua 60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi) 18% proteine (80% PLP, MBP) tracce di carboidrati
- 37. PLP : proteina proteolipide - Molto idrofobica - MW 30 kDa - in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi - f: Stabilizzazione degli strati di mielina MBP: proteine basiche della mielina - Solubile in acqua - MW: 15 kDa - Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP
- 39. TRASMISSIONE DEL SEGNALE sinapsi - Sintesi dei neurotrasmettitori - Accumulo in vescicole - Rilascio dei neurotrasmettitori - Captazione del neurotrasmettitore - Inattivazione del neurotrasmettitore
- 40. SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da: aminoacido intermedio della glicolisi intermedio di Krebs O2 La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone
- 41. PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina) Serotonina, melatonina Istamina Acetilcolina Glutammato e GABA Aspartato, glicina, arginina, NO
- 42. BIOSINTESI CATECOLAMMINE Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi) Diidrossifenilalanina (DOPA) catecolo NEURONI DOPAMINERGICI vitamina C vitamina B12; folato B12 : carne, latticini, uova Folato: verdura, frutta, uova
- 43. BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA ciclo luce-buio
- 44. Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo e benessere SEROTONINA RUOLO: svolge un ruolo importante nella regolazione dell'umore, del sonno, della temperatura corporea, della sessualit e dell'appetito. Deficit di serotonina causano disturbo ossessivo-compulsivo, la coazione a ripetere, manie ("mania dei microbi": ordine e pulizia), ansia, fame nervosa e bulimia, depressione, eiaculazione precoce maschile.
- 45. MELATONINA RUOLO: funzione di regolare il ciclo sonno-veglia o 竪 secreta anche da altri organi (quali ipofisi, tiroide, surrenali, gonadi) o viene sintetizzata in assenza di luce dalla ghiandola pineale; poco dopo la comparsa dell'oscurit, le sue concentrazioni nel sangue aumentano rapidamente e raggiungono il massimo tra le 2 e le 4 di notte per poi ridursi gradualmente all'approssimarsi del mattino. o L'esposizione alla luce inibisce la produzione della melatonina in misura dose- dipendente. o ECCESSO: diminuisce la sintesi di testosterone湛 o dosi giornaliere fra 0,5 mg e 3 mg, assunte 30-60 minuti prima dell'allenamento, aumentino i livelli di ormone della crescita,
- 46. BIOSINTESI ISTAMINA istidina decarbossilasi Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo
- 47. A livello del SN 竪 un regolatore importante dei cicli sonno-veglia. 竪 uno dei mediatori chimici dellinfiammazione rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto collaterale sonnolenza
- 48. DECARBOSSILAZIONE di A.A. QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es. NEUROTRASMETTITORI) PLP (PIRIDOSSALFOSFATO) Decarbossilasi
- 49. istamina = ammina biogena l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantit di questa sostanza pu嘆 provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e possono essere contenute in alimenti e bevande.
- 50. BIOSINTESI ACETILCOLINA ChAT Idrolisi fosfolipidi membrana (PC, SM) Dieta (lecitina, semi di soia, zenzero) glicolisi (decarbossilaz Pyr) b-ossidazione ac.grassiX IMPORTANTE PER CONTRAZIONE MUSCOLARE INVOLONTARIA
- 51. BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA glutammina transaminazione
- 52. I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente impulso nervoso - depolarizzazione ESOCITOSI
- 53. 50 nm < diametro > 100 nm
- 54. Voltage operated channel (VOC)
- 55. Ca2+ Legano la superficie delle vescicole sinaptiche Legano calmodulina Ca-calmodulina attiva una chinasi che fosforila sinapsina I Le vescicole si staccano dallactina del citoscheletro e si fondono con la membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT
- 56. Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore: - Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione) re-uptake dalla terminazione pre-sinaptica o gliali inattivato enzimaticamente diffondere nel sangue
- 57. COMT = catecol-O-metiltrasferasi MAO = monoamminossidasi URINE vitamina B12; folato MAO INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE
- 58. l'ACh rilasciata viene idrolizzata molto rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il suo effetto ha durata molto breve. Le molecole di ACh rimangono legate al recettore per una durata di circa 2 ms. INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
- 59. INATTIVAZIONE ACETILCOLINA Acetilcolina esterasi INIBITORI La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi la tossina interferisce con l'impulso nervoso e causa paralisi flaccida dei muscoli caratteristica del botulismo, in contrapposizione con la paralisi spastica osservata nel tetano.
- 60. PARALISI: perdita totale o parziale non irreversibile della funzione motoria di un organo P. flaccida: muscolatura ipotonica P. spastica: muscolatura ipertonica Se iniettato in piccole dosi in determinati muscoli il Botox速 non 竪 velenoso, ma agisce come miorilassante, cio竪 rilassa i muscoli con effetti che possono durare anche per diversi mesi
- 61. f dei neurotrasmettitori Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione): Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina) Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione): 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)
- 63. Le anfetamine sono ammine simpaticomimetiche indirette, poich辿 aumentano la concentrazione dei neurotrasmettitori ortosimpatici, noradrenalina e dopamina, nello spazio sinaptico. In particolare, cocaina ed anfetamine sono classificate come sostanze d'abuso; infatti, l'effetto principale per indurre farmacodipendenza 竪 proprio l'aumento della concentrazione della DOPAMINA