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高雄医师会誌91期-医学新知与专栏词吴登强-幽门螺旋桿菌诊断新知

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医学新知与专栏词吴登强-幽门螺旋桿菌诊断新知

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◆ 156 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 醫學新知與專欄 幽門螺旋桿菌診斷新知 前言 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, 簡稱Hp)是寄生於人體消 化道的微需氧革蘭氏陰性菌，它也 是造成許多胃腸道疾病的重要致 病菌，包括：急慢性胃炎、萎縮性 胃炎、消化性潰瘍、淋巴癌 (MALT lymphoma) 和胃癌 (non-cardiac gastric cancer)，其中的消化性潰 瘍和胃癌更是對民眾的健康產生了 重大的危害，WHO也在1994年將Hp認 定為一級致癌物。Hp的正確診斷是 治療Hp相關疾病的重要步驟，因為 正確的診斷將會決定是否對病人使 用抗生素治療來預防Hp導致胃腸道 疾病的再發生，也是評估殺菌治療 是否成功的重要依據，一般將診斷 方法分為侵入性和非侵入性的檢查 方式。 侵入性檢查 侵 入 性 檢 查 主 要 是 透 過 內 視 鏡取得胃部組織檢體來進行化驗， 大致可分為快速尿素酶試驗、組織 學、培養、分子生物學和影像診 斷。 快速尿素酶試驗(Rapid urease test, RUT) RUT是臨床最常使用於內視鏡 檢查過程中測定Hp感染的方式，它 的特點為迅速、準確和使用方便， 藉由Hp分泌的尿素酶(urease)讓試 劑變色的特性來診斷是否有Hp的感 染，RUT的敏感性介於85-95%，而 特異性介於95-100%，不同試劑判 讀的時間不同，最快的只需1小時 (PyloriTek)，而最慢的可能需1天 (CLOtest)，不正確的判讀時間會造 成偽陰性的產生。其它可能影響準 確性的因素包括切片位置、藥物(質 子幫浦抑制劑 (PPI)、抗生素) 和 上消化道出血，為了增加檢查的準 確性，會建議檢查前停用相關藥物 2-4周，如在上消化道出血病人使用 RUT來檢測Hp, 則建議在胃體和胃竇 同時取檢體來增加準確性[1]。 高雄巿立大同醫院泌尿科 吳登強醫師高雄市立大同醫院胃腸內科
157 幽門螺旋桿菌診斷新知 組織學 組 織 學 的 診 斷 常 常 當 做 H p 診斷的黃金準則，也是最早使用 於診斷Hp的檢查方式，但組織學 診斷的偽陰性有時很高，診斷的 準確性會受到切片位置、切片數 量、染色方式和藥物(PPI、抗生 素 ) 影 響 ， 如 果 臨 床 高 度 懷 疑 有 Hp感染，但一般組織染色沒有發 現 H p , 可 以 加 上 免 疫 組 織 化 學 染 色法（immunohistochemistry） 來 提 高 準 確 性 。 螢 光 原 位 雜 交法 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) 也可用於 組織學的檢查中，除了可診斷一般 組織學無法診斷的球形 (coccoid form) Hp感染，也可用於抗藥性的 測定[2]。 細菌培養 培 養 是 特 異 度 最 高 的 檢 測 方 式，但因Hp培養不易，需要配合特 別的檢體運送、特製的培養基和正 確的判讀，所以臨床上主要用於抗 藥性的測定 (E-test)，培養的另一 優點是可分離出Hp菌種來進行基因 型和表現型的分析。 分子生物學，聚合脢連鎖反應 (Polymerase chain reaction, PCR) PCR可廣泛應用於Hp的檢測， 除了使用於胃組織檢體，PCR可使 用於唾液、尿液、糞便、胃液、飲 用水和各式各樣的檢體中，PCR的 敏感度和特異度都非常高，其它 特點包括：只需少量細菌數、不 需特別的檢體運送方式、以及提 供快速的結果。另外，PCR也可使 用於Hp抗藥性 (clarithromycin, fluoroquinolone)和Hp致病因子 (CagA, VacA)的測定，與傳統測定 抗藥性的E-test相比，PCR能更快速 地提供結果，也更適用於大規模的 流行病學研究。 影像診斷 在過去，內視鏡只是取得檢體 和診斷Hp相關疾病(胃炎、潰瘍和胃 癌)的工具，因常規內視鏡的影像是 很難去確切診斷是否有Hp的感染， 但隨著儀器的進步，包括像放大內 視鏡、窄頻影像系統 (Narrow band imaging)、染色內視鏡和共軛焦雷 射顯微內視鏡 (confocal laser endomicroscopy)等等工具，都可用 於協助內視鏡檢查過程中直接透過 影像來診斷是否有Hp感染[3]，影像 上診斷的準確性介於70~90%。雖然 內視鏡影像診斷是很方便的檢查方
158 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 式，可以克服Hp在胃內不均勻分布 所造成切片測定不準確的問題，但 為了提高準確性可能需要延長檢查 時間而增加受檢者的不適。 非侵入性檢查 非侵入性檢查可使病人免於胃 鏡過程中的不適，對於本來就不適 合做胃鏡的病人，非侵入性檢查是 很好的檢測方式，主要包括尿素氮 呼氣法、糞便抗原檢測和血清學檢 測。 尿素氮呼氣法(Urea breath test, UBT) UBT是最常使用的非侵入性檢查 方式，原理是當病人服用有13 C或 14 C 標記的尿素於胃內後，胃內Hp的尿 素酶會將尿素分解為CO2和氨，而藉 由測定患者呼出帶有放射線同位素 標記CO2的比例來診斷是否有Hp的感 染。UBT診斷的準確性很高，在標準 測定流程下，敏感度和特異度都接 近95%，但UBT診斷的準確性會受到 抗生素、PPI和血液的影響，所以一 般建議在抗生素使用4周後、PPI停 用2周後，以及上消化道出血緩解後 再進行UBT的檢測，來避免偽陰性的 產生。雖然一般認為13 C-UBT較14 C- UBT來得安全，但其實14 C-UBT對於孕 婦和小孩並不會造成額外的傷害， 因14 C-UBT的輻射量小於自然界中的 背景輻射。 糞便抗原檢測(Stool antigen test, SAT) SAT是利用免疫法測定糞便中 的Hp抗原來診斷是否有Hp的感染， 可分為酵素免疫分析法 (enzyme immunoassay) 和免疫色層分析法 (immunochromatography assay)， 根據抗體的選擇可再分為單株抗體 和多株抗體，SAT目前已有許多商品 化的試劑可供使用，一般而言，酵 素免疫分析法較免疫色層分析法準 確，單株抗體較多株抗體準確，SAT 是很準確的非侵入性檢查方式，敏 感度和特異度都有90%以上。因其 非侵入性的特性，以及簡易的採檢 過程，SAT尤其適合使用於小兒患 者[4]，但臨床使用時，仍應注意 SAT的準確性會受到抗生素、PPI、 N-acetylcysteine、腸道蠕動和上 消化道出血的影響，可能會有偽陰 性的結果產生。 血液學檢測 血 液 學 主 要 是 藉 由 測 定 血 中 anti-Hp IgG抗體來診斷是否有感 染過Hp，酵素免疫分析法是最常使 用也是最準確的方式，血液學適用 於大規模流行病學的篩檢和兒童患 者，對於會影響其它檢測方式的情
159 幽門螺旋桿菌診斷新知 況，如使用抗生素、PPI或上消化 道出血的患者，就可使用血液學檢 測來避免不正確的結果。血液學檢 測的準確性很高，但因除菌治療後 抗體仍會在體內留存一年以上，所 以在判讀上要特別注意偽陽性的產 生，另外，每一個地區盛行的Hp菌 種可能有使不同，所以在抗原的選 取上也應注意區域性的差別。 幽門螺旋桿菌除菌治療後的測定 按 第 四 版 的 馬 斯 垂 克 共 識 (Maastricht IV) 的建議， UBT和 SAT適合使用於除菌治療後的Hp檢 測，因除菌治療後Hp在胃內菌量會 減少，以及寄生位置也會有所改 變，這些都會造成切片檢測方式無 法得到正確的結果。另外在除菌治 療後也不能立即做Hp的檢測，適合 測定的時間是在除菌治療結束至少 一個月之後。如果比較侵入性檢測 方式在除菌治療後的準確性，PCR的 準確性會較傳統的RUT、組織學或細 菌培養來得高[5]。 結語 正確診斷是否有Hp感染是治 療Hp相關疾病的關鍵步驟，而各 個檢查都有其各自的優點與限制， 雖然目前並沒有唯一最好的診斷方 式，但依據不同病人情況去選擇兩 種或兩種以上適合的檢測方式，可 能是臨床上獲得最準確結果的最好 策略。而隨著檢測方式的進步，有 關抗生素敏感性和致病因子的測定 也都可以更迅速和正確的被診斷出 來，不管是治療病人或進行研究都 可以提供了額外的幫助。 參考文獻 1.Lee TH, Lin CC, Chung CS, Lin CK, Liang CC, Tsai KC. Increasing biopsy number and sampling from gastric body improve the sensitivity of rapid urease test in patients with peptic ulcer bleeding. Digestive diseases and sciences 2015; 60(2): 454-457 [PMID: 25213078 DOI: 10.1007/s10620-014-3351-8] 2 .Cerqueira L, Fernandes RM, Ferreira RM, Oleastro M, Carneiro F, Brandao C, Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Figueiredo C, Keevil CW, Vieira MJ, Azevedo NF. Validation of a fluorescence in situ hybridization method using peptide nucleic acid probes for detection of Helicobacter pylori clarithromycin resistance in gastric biopsy specimens. Journal of clinical microbiology 2013; 51(6): 1887- 1893 [PMID: 23596234 PMCID: 3716114 DOI: 10.1128/JCM.00302-
160 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 13] 3 .Yagi K, Saka A, Nozawa Y, N a k a m u r a A . P r e d i c t i o n o f Helicobacter pylori status by conventional endoscopy, narrow- band imaging magnifying endoscopy in stomach after endoscopic resection of gastric cancer. Helicobacter 2014; 19(2): 111-115 [PMID: 24372729 DOI: 10.1111/ hel.12104] 4.Zhou X, Su J, Xu G, Zhang G. Accuracy of stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta- analysis. Clinics and research in hepatology and gastroenterology 2014; 38(5): 629-638 [PMID: 2 4 6 2 9 9 2 7 D O I : 1 0 . 1 0 1 6 / j.clinre.2014.02.001] 5 .Patel SK, Mishra GN, Pratap CB, Jain AK, Nath G. Helicobacter pylori is not eradicated after triple therapy: a nested PCR based study. BioMed research international 2014; 2014: 483136 [PMID: 25054141 PMCID: 4094868 DOI: 10.1155/2014/483136]

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高雄医师会誌91期-医学新知与专栏词吴登强-幽门螺旋桿菌诊断新知

  • 1. ◆ 156 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 醫學新知與專欄 幽門螺旋桿菌診斷新知 前言 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, 簡稱Hp)是寄生於人體消 化道的微需氧革蘭氏陰性菌，它也 是造成許多胃腸道疾病的重要致 病菌，包括：急慢性胃炎、萎縮性 胃炎、消化性潰瘍、淋巴癌 (MALT lymphoma) 和胃癌 (non-cardiac gastric cancer)，其中的消化性潰 瘍和胃癌更是對民眾的健康產生了 重大的危害，WHO也在1994年將Hp認 定為一級致癌物。Hp的正確診斷是 治療Hp相關疾病的重要步驟，因為 正確的診斷將會決定是否對病人使 用抗生素治療來預防Hp導致胃腸道 疾病的再發生，也是評估殺菌治療 是否成功的重要依據，一般將診斷 方法分為侵入性和非侵入性的檢查 方式。 侵入性檢查 侵 入 性 檢 查 主 要 是 透 過 內 視 鏡取得胃部組織檢體來進行化驗， 大致可分為快速尿素酶試驗、組織 學、培養、分子生物學和影像診 斷。 快速尿素酶試驗(Rapid urease test, RUT) RUT是臨床最常使用於內視鏡 檢查過程中測定Hp感染的方式，它 的特點為迅速、準確和使用方便， 藉由Hp分泌的尿素酶(urease)讓試 劑變色的特性來診斷是否有Hp的感 染，RUT的敏感性介於85-95%，而 特異性介於95-100%，不同試劑判 讀的時間不同，最快的只需1小時 (PyloriTek)，而最慢的可能需1天 (CLOtest)，不正確的判讀時間會造 成偽陰性的產生。其它可能影響準 確性的因素包括切片位置、藥物(質 子幫浦抑制劑 (PPI)、抗生素) 和 上消化道出血，為了增加檢查的準 確性，會建議檢查前停用相關藥物 2-4周，如在上消化道出血病人使用 RUT來檢測Hp, 則建議在胃體和胃竇 同時取檢體來增加準確性[1]。 高雄巿立大同醫院泌尿科 吳登強醫師高雄市立大同醫院胃腸內科
  • 2. 157 幽門螺旋桿菌診斷新知 組織學 組 織 學 的 診 斷 常 常 當 做 H p 診斷的黃金準則，也是最早使用 於診斷Hp的檢查方式，但組織學 診斷的偽陰性有時很高，診斷的 準確性會受到切片位置、切片數 量、染色方式和藥物(PPI、抗生 素 ) 影 響 ， 如 果 臨 床 高 度 懷 疑 有 Hp感染，但一般組織染色沒有發 現 H p , 可 以 加 上 免 疫 組 織 化 學 染 色法（immunohistochemistry） 來 提 高 準 確 性 。 螢 光 原 位 雜 交法 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) 也可用於 組織學的檢查中，除了可診斷一般 組織學無法診斷的球形 (coccoid form) Hp感染，也可用於抗藥性的 測定[2]。 細菌培養 培 養 是 特 異 度 最 高 的 檢 測 方 式，但因Hp培養不易，需要配合特 別的檢體運送、特製的培養基和正 確的判讀，所以臨床上主要用於抗 藥性的測定 (E-test)，培養的另一 優點是可分離出Hp菌種來進行基因 型和表現型的分析。 分子生物學，聚合脢連鎖反應 (Polymerase chain reaction, PCR) PCR可廣泛應用於Hp的檢測， 除了使用於胃組織檢體，PCR可使 用於唾液、尿液、糞便、胃液、飲 用水和各式各樣的檢體中，PCR的 敏感度和特異度都非常高，其它 特點包括：只需少量細菌數、不 需特別的檢體運送方式、以及提 供快速的結果。另外，PCR也可使 用於Hp抗藥性 (clarithromycin, fluoroquinolone)和Hp致病因子 (CagA, VacA)的測定，與傳統測定 抗藥性的E-test相比，PCR能更快速 地提供結果，也更適用於大規模的 流行病學研究。 影像診斷 在過去，內視鏡只是取得檢體 和診斷Hp相關疾病(胃炎、潰瘍和胃 癌)的工具，因常規內視鏡的影像是 很難去確切診斷是否有Hp的感染， 但隨著儀器的進步，包括像放大內 視鏡、窄頻影像系統 (Narrow band imaging)、染色內視鏡和共軛焦雷 射顯微內視鏡 (confocal laser endomicroscopy)等等工具，都可用 於協助內視鏡檢查過程中直接透過 影像來診斷是否有Hp感染[3]，影像 上診斷的準確性介於70~90%。雖然 內視鏡影像診斷是很方便的檢查方
  • 3. 158 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 式，可以克服Hp在胃內不均勻分布 所造成切片測定不準確的問題，但 為了提高準確性可能需要延長檢查 時間而增加受檢者的不適。 非侵入性檢查 非侵入性檢查可使病人免於胃 鏡過程中的不適，對於本來就不適 合做胃鏡的病人，非侵入性檢查是 很好的檢測方式，主要包括尿素氮 呼氣法、糞便抗原檢測和血清學檢 測。 尿素氮呼氣法(Urea breath test, UBT) UBT是最常使用的非侵入性檢查 方式，原理是當病人服用有13 C或 14 C 標記的尿素於胃內後，胃內Hp的尿 素酶會將尿素分解為CO2和氨，而藉 由測定患者呼出帶有放射線同位素 標記CO2的比例來診斷是否有Hp的感 染。UBT診斷的準確性很高，在標準 測定流程下，敏感度和特異度都接 近95%，但UBT診斷的準確性會受到 抗生素、PPI和血液的影響，所以一 般建議在抗生素使用4周後、PPI停 用2周後，以及上消化道出血緩解後 再進行UBT的檢測，來避免偽陰性的 產生。雖然一般認為13 C-UBT較14 C- UBT來得安全，但其實14 C-UBT對於孕 婦和小孩並不會造成額外的傷害， 因14 C-UBT的輻射量小於自然界中的 背景輻射。 糞便抗原檢測(Stool antigen test, SAT) SAT是利用免疫法測定糞便中 的Hp抗原來診斷是否有Hp的感染， 可分為酵素免疫分析法 (enzyme immunoassay) 和免疫色層分析法 (immunochromatography assay)， 根據抗體的選擇可再分為單株抗體 和多株抗體，SAT目前已有許多商品 化的試劑可供使用，一般而言，酵 素免疫分析法較免疫色層分析法準 確，單株抗體較多株抗體準確，SAT 是很準確的非侵入性檢查方式，敏 感度和特異度都有90%以上。因其 非侵入性的特性，以及簡易的採檢 過程，SAT尤其適合使用於小兒患 者[4]，但臨床使用時，仍應注意 SAT的準確性會受到抗生素、PPI、 N-acetylcysteine、腸道蠕動和上 消化道出血的影響，可能會有偽陰 性的結果產生。 血液學檢測 血 液 學 主 要 是 藉 由 測 定 血 中 anti-Hp IgG抗體來診斷是否有感 染過Hp，酵素免疫分析法是最常使 用也是最準確的方式，血液學適用 於大規模流行病學的篩檢和兒童患 者，對於會影響其它檢測方式的情
  • 4. 159 幽門螺旋桿菌診斷新知 況，如使用抗生素、PPI或上消化 道出血的患者，就可使用血液學檢 測來避免不正確的結果。血液學檢 測的準確性很高，但因除菌治療後 抗體仍會在體內留存一年以上，所 以在判讀上要特別注意偽陽性的產 生，另外，每一個地區盛行的Hp菌 種可能有使不同，所以在抗原的選 取上也應注意區域性的差別。 幽門螺旋桿菌除菌治療後的測定 按 第 四 版 的 馬 斯 垂 克 共 識 (Maastricht IV) 的建議， UBT和 SAT適合使用於除菌治療後的Hp檢 測，因除菌治療後Hp在胃內菌量會 減少，以及寄生位置也會有所改 變，這些都會造成切片檢測方式無 法得到正確的結果。另外在除菌治 療後也不能立即做Hp的檢測，適合 測定的時間是在除菌治療結束至少 一個月之後。如果比較侵入性檢測 方式在除菌治療後的準確性，PCR的 準確性會較傳統的RUT、組織學或細 菌培養來得高[5]。 結語 正確診斷是否有Hp感染是治 療Hp相關疾病的關鍵步驟，而各 個檢查都有其各自的優點與限制， 雖然目前並沒有唯一最好的診斷方 式，但依據不同病人情況去選擇兩 種或兩種以上適合的檢測方式，可 能是臨床上獲得最準確結果的最好 策略。而隨著檢測方式的進步，有 關抗生素敏感性和致病因子的測定 也都可以更迅速和正確的被診斷出 來，不管是治療病人或進行研究都 可以提供了額外的幫助。 參考文獻 1.Lee TH, Lin CC, Chung CS, Lin CK, Liang CC, Tsai KC. Increasing biopsy number and sampling from gastric body improve the sensitivity of rapid urease test in patients with peptic ulcer bleeding. Digestive diseases and sciences 2015; 60(2): 454-457 [PMID: 25213078 DOI: 10.1007/s10620-014-3351-8] 2 .Cerqueira L, Fernandes RM, Ferreira RM, Oleastro M, Carneiro F, Brandao C, Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Figueiredo C, Keevil CW, Vieira MJ, Azevedo NF. Validation of a fluorescence in situ hybridization method using peptide nucleic acid probes for detection of Helicobacter pylori clarithromycin resistance in gastric biopsy specimens. Journal of clinical microbiology 2013; 51(6): 1887- 1893 [PMID: 23596234 PMCID: 3716114 DOI: 10.1128/JCM.00302-
  • 5. 160 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION 2016. vol. 24, No.2 13] 3 .Yagi K, Saka A, Nozawa Y, N a k a m u r a A . P r e d i c t i o n o f Helicobacter pylori status by conventional endoscopy, narrow- band imaging magnifying endoscopy in stomach after endoscopic resection of gastric cancer. Helicobacter 2014; 19(2): 111-115 [PMID: 24372729 DOI: 10.1111/ hel.12104] 4.Zhou X, Su J, Xu G, Zhang G. Accuracy of stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta- analysis. Clinics and research in hepatology and gastroenterology 2014; 38(5): 629-638 [PMID: 2 4 6 2 9 9 2 7 D O I : 1 0 . 1 0 1 6 / j.clinre.2014.02.001] 5 .Patel SK, Mishra GN, Pratap CB, Jain AK, Nath G. Helicobacter pylori is not eradicated after triple therapy: a nested PCR based study. BioMed research international 2014; 2014: 483136 [PMID: 25054141 PMCID: 4094868 DOI: 10.1155/2014/483136]