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Ablc e trapianto di polmone

Dino Sgarabotto
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Poster n.168 Sicurezza ed efficacia della profilassi con Amfotericina B a complessi lipidici per via aerosolica in una coorte di pazienti sottoposti a trapianto di polmone Dr.ssa Marta Fiscon Universit degli studi di Padova Unit di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera di Padova Dr. Dino Sgarabotto Dr.ssa Anna Ferrari Dr.ssa Serena Marinello Dr.ssa Veronica Zanichelli Unit di Chirurgia Toracica, Dipartimento Trapianti Azienda Ospedaliera di Padova Prof. Federico Rea Dr.ssa Monica Loy
Aspergillosi nel trapianto di polmone Le infezioni fungine invasive (IFI) sono un'importante causa di mortalit e morbidit nei pazienti trapiantati. Le pi湛 comuni sono la candidiasi invasiva (53%) e l'Aspergillosi invasiva (19%). Lincidenza di aspergillosi invasiva dopo trapianto di polmone varia in letteratura dal 2,4% al 16%. Questo ampio range riflette le differenze nella definizione dei criteri diagnostici di aspergillosi invasiva, il tipo di immunosoppressione attuato e la profilassi antifungina attuata dopo il trapianto. Fattori di rischio: colonizzazione da Aspergillus, Infezioni dal donatore fattori legati al trapianto polmonare, malattia da CMV, IRA in dialisi, neutropenia prolungata, rigetto.
Antifungini in profilassi nel paziente trapiantato di polmone (1) Inizio/Durata Pazienti candidabili Vie di somministrazione Tollerabilit Interazioni farmacologiche Quale profilassi? Efficacia
Antifungini in profilassi nel paziente trapiantato di polmone (2) Solo pochi antimicotici sono registrati per l'uso in profilassi delle infezioni fungine e sono: Fluconazolo (profilassi meningite criptococcica, candidiasi oroesofagea nei soggetti HIV a rischio, candidosi vaginale ricorrente, pazienti ematologici con neutropenie prolungate) Posaconazolo (profilassi antiAspergillus nella LMA dell'adulto) Per tutti gli altri antifungini l'uso in profilassi 竪 off-label Secondo AST (American Society of Transplantation): Itraconazolo o Voriconazolo 200 mg BID (colonizzazioni del tratto respiratorio) oppure Fungizone 10-20 mg BID tutti i giorni in aerosol oppure ABLC aerosol 50 o 100 mg al d狸 per 4 giorni e poi 50 mg alla settimana fino a dimissione oppure Ambisome aerosol 25 mg per 3 volte alla settimana per 2 mesi e poi per 2 volte alla settimana fino al 6属 mese e poi 25 mg ogni 2 settimane per il resto della vita.
Scopo dello studio Lo scopo di questo studio longitudinale retrospettivo 竪 quello di determinare la sicurezza e l'efficacia della profilassi antifungina costituita da un breve ciclo di amfotericina B liposomiale (ABLC) per via endovenosa, seguita dalla somministrazione settimanale di ABLC per via aereosolica.
Pazienti e metodi: arruolamento e trattamento Arruolati nello studio: tutti i pazienti sottoposti a trapianto di polmone da gennaio 2008 a gennaio 2012, presso lAzienda Ospedaliera di Padova. Schema di trattamento per la profilassi anti-aspergillo: ABLC ev ABLC in aereosol 3 mg/kg/die (50 mg/dose (5 gg) 1 vv/settimana)
Pazienti e metodi: timepoint e variabili considerate Altre concomitanti profilassi antifungine Prescrizione di una terapia antifungina empirica o mirata Presenza di infezioni batteriche severe - Altre terapie immunosoppressive - Steroidi ad alte dosi anti-rigetto - Infezione da CMV - Diabete - Emodialisi - ECMO 8-24 settimane Presenza di altri fattori di rischio 0-8 settimane Presenza/assenza di aspergillosi invasiva
Risultati: caratteristiche dei pazienti
Risultati: somministrazione di ABLC
Risultati: incidenza IFI 21,8% 11,8% 4,2%
Conclusioni (1) Nel trapianto di polmone non 竪 ancora stato individuato il farmaco ideale per una profilassi antiaspergillo Nonostante la sicurezza di ABLC somministrato per via aereosolica sia stata dimostrata ampiamente e il costo sia contenuto, la reale efficacia di tale regime, intrapreso come profilassi nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone, non 竪 stata ancora chiarita.
Conclusioni (2) Il nostro studio suggerisce che luso di ABLC in aereosol potrebbe essere di grande utilit come profilassi anti-aspergillo nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone Servono maggiori sforzi da parte della comunit scientifica nellindividuazione di una corretta dose e durata della profilassi
Conclusioni (3) Dai nostri dati si 竪 evidenziata unalta incidenza di candidiasi invasiva, a suggerire che laggiunta di una profilassi con fluconazolo potrebbe essere utile nella profilassi antifungina post-trapianto di polmone.
Grazie per lattenzione The AST Handbook of Transplant Infections by Kumar D & Humar A (2011, Wiley-Blackwell) Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1101-11. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the TransplantAssociated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Transpl Infect Dis. 2013 Jun;15(3):233-42. doi: 10.1111/tid.12060. Epidemiology, outcomes, and mortality predictors of invasive mold infections among transplant recipients: a 10-year, single-center experience. Neofytos D, Treadway S, Ostrander D, Alonso CD, Dierberg KL, Nussenblatt V, Durand CM, Thompson CB, Marr KA. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK. Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? Schaenman JM. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK. Monforte V, Roman A, Gavalda J, et al. Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: study of risk factors. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1274 Monforte V, Ussetti P, L坦pez R, et al. Nebulized liposomal amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: pharmacokinetics and safety. J Heart Lung Transplant 2009; 28:170 Monforte V, Ussetti P, Gavald J, et al. Feasibility, tolerability, and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection prevention in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2010; 29:523 Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, et al. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. Transplantation 2004; 77:232 Palmer SM, Drew RH, Whitehouse JD, et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation 2001; 72:545 Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M, et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung, and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplant Proc 1997; 29:62 Borro JM, Sol辿 A, de la Torre M, et al. Efficiency and safety of inhaled amphotericin B lipid complex (Abelcet) in the prophylaxis of invasive fungal infections following lung transplantation. Transplant Proc 2008; 40:3090 Sol辿 A. Invasive fungal infections in lung transplantation: role of aerosolised amphotericin B. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl 2:S161 Singh N, Husain S, AST Infectious Diseases Community of Practice. Invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 4:S180
Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? Schaenman JM.
Nebulizzatori per aereosol Nebulizzatori a ultrasuoni (piezoelettrici): non affibabili per dimensioni irregolari dellaerosol prodotto (ma sono silenziosi!) Nebulizzatori a compressione: 6-8 litri/min con produzione di aerosol con dimensioni pi湛 regolari ed adeguate per diffondere bene nellalbero bronchiale. Aria compressa da sistema centralizzato + erogatore. Aria compressa erogatore da piccolo compressore portatile Efficienza erogatori (principio di Venturi): variabile +
Efficienza erogatori Hudson: per 50 mg di ABLC nellerogatore 5 mg di dose polmonare depositata AeroEclipse: per 35 mg di ABLC nellerogatore 5.7 mg di dose polmonare depositata Altri erogatori: anche solo 2.6 mg Diametro medio delle particelle di aerosol di ABLC: 3.7 micron Diametro medio delle spore di Aspergillus: 2-3.5 micron Corcoran TE et al: Am J Transpl 2006; 6: 2765-73
Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259261
Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259261
Effetti collaterali di ABLC e AmB aeresol Wheezing Cough Discontinuation AmB desoxycholate aerosol 19.9% 10.6 12.2% ABLC aerosol 2.1% 2.1 5.9% Drew RH et al: Transplantation 2004; 77: 232-237
Schema profilassi con ABLC Drew RA and Perfect JR 50 mg al d狸 per 4 giorni e poi 50 mg alla settimana per 8-10 settimane Se il paziente 竪 intubato, lerogazione va aumentata a 100 mg per ogni singola somministrazione per aumento dello spazio morto respiratorio Erogatore utilizzato Hudson RCI Palmer SM et al Transplantation, 2001; 72: 545-8
AmBd/ABLC tolerability Drew et al. Transplantation Vol. 77, 232237, No. 2, January 27, 2004
L-AmB tolerability Rinders midollo Ambisome Slobbe, Boersma and Rijnders. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 21 (2008) 855859
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Lipid-based formulations including aerosolized Abelcet (ABLC) and Ambisome (L-AmB) are considered superior to amphotericin B deoxycholate because of ease of drug delivery given the products are already in solution, the potential for better tissue penetration, a longer half-life, and the observation of fewer side effects in clinical practice [44,68,69]

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  • 2. Aspergillosi nel trapianto di polmone Le infezioni fungine invasive (IFI) sono un'importante causa di mortalit e morbidit nei pazienti trapiantati. Le pi湛 comuni sono la candidiasi invasiva (53%) e l'Aspergillosi invasiva (19%). Lincidenza di aspergillosi invasiva dopo trapianto di polmone varia in letteratura dal 2,4% al 16%. Questo ampio range riflette le differenze nella definizione dei criteri diagnostici di aspergillosi invasiva, il tipo di immunosoppressione attuato e la profilassi antifungina attuata dopo il trapianto. Fattori di rischio: colonizzazione da Aspergillus, Infezioni dal donatore fattori legati al trapianto polmonare, malattia da CMV, IRA in dialisi, neutropenia prolungata, rigetto.
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  • 5. Scopo dello studio Lo scopo di questo studio longitudinale retrospettivo 竪 quello di determinare la sicurezza e l'efficacia della profilassi antifungina costituita da un breve ciclo di amfotericina B liposomiale (ABLC) per via endovenosa, seguita dalla somministrazione settimanale di ABLC per via aereosolica.
  • 6. Pazienti e metodi: arruolamento e trattamento Arruolati nello studio: tutti i pazienti sottoposti a trapianto di polmone da gennaio 2008 a gennaio 2012, presso lAzienda Ospedaliera di Padova. Schema di trattamento per la profilassi anti-aspergillo: ABLC ev ABLC in aereosol 3 mg/kg/die (50 mg/dose (5 gg) 1 vv/settimana)
  • 7. Pazienti e metodi: timepoint e variabili considerate Altre concomitanti profilassi antifungine Prescrizione di una terapia antifungina empirica o mirata Presenza di infezioni batteriche severe - Altre terapie immunosoppressive - Steroidi ad alte dosi anti-rigetto - Infezione da CMV - Diabete - Emodialisi - ECMO 8-24 settimane Presenza di altri fattori di rischio 0-8 settimane Presenza/assenza di aspergillosi invasiva
  • 11. Conclusioni (1) Nel trapianto di polmone non 竪 ancora stato individuato il farmaco ideale per una profilassi antiaspergillo Nonostante la sicurezza di ABLC somministrato per via aereosolica sia stata dimostrata ampiamente e il costo sia contenuto, la reale efficacia di tale regime, intrapreso come profilassi nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone, non 竪 stata ancora chiarita.
  • 12. Conclusioni (2) Il nostro studio suggerisce che luso di ABLC in aereosol potrebbe essere di grande utilit come profilassi anti-aspergillo nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone Servono maggiori sforzi da parte della comunit scientifica nellindividuazione di una corretta dose e durata della profilassi
  • 13. Conclusioni (3) Dai nostri dati si 竪 evidenziata unalta incidenza di candidiasi invasiva, a suggerire che laggiunta di una profilassi con fluconazolo potrebbe essere utile nella profilassi antifungina post-trapianto di polmone.
  • 14. Grazie per lattenzione The AST Handbook of Transplant Infections by Kumar D & Humar A (2011, Wiley-Blackwell) Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1101-11. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the TransplantAssociated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Transpl Infect Dis. 2013 Jun;15(3):233-42. doi: 10.1111/tid.12060. Epidemiology, outcomes, and mortality predictors of invasive mold infections among transplant recipients: a 10-year, single-center experience. Neofytos D, Treadway S, Ostrander D, Alonso CD, Dierberg KL, Nussenblatt V, Durand CM, Thompson CB, Marr KA. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK. Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? Schaenman JM. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK. Monforte V, Roman A, Gavalda J, et al. Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: study of risk factors. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1274 Monforte V, Ussetti P, L坦pez R, et al. Nebulized liposomal amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: pharmacokinetics and safety. J Heart Lung Transplant 2009; 28:170 Monforte V, Ussetti P, Gavald J, et al. Feasibility, tolerability, and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection prevention in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2010; 29:523 Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, et al. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. Transplantation 2004; 77:232 Palmer SM, Drew RH, Whitehouse JD, et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation 2001; 72:545 Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M, et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung, and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplant Proc 1997; 29:62 Borro JM, Sol辿 A, de la Torre M, et al. Efficiency and safety of inhaled amphotericin B lipid complex (Abelcet) in the prophylaxis of invasive fungal infections following lung transplantation. Transplant Proc 2008; 40:3090 Sol辿 A. Invasive fungal infections in lung transplantation: role of aerosolised amphotericin B. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl 2:S161 Singh N, Husain S, AST Infectious Diseases Community of Practice. Invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 4:S180
  • 15. Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? Schaenman JM.
  • 16. Nebulizzatori per aereosol Nebulizzatori a ultrasuoni (piezoelettrici): non affibabili per dimensioni irregolari dellaerosol prodotto (ma sono silenziosi!) Nebulizzatori a compressione: 6-8 litri/min con produzione di aerosol con dimensioni pi湛 regolari ed adeguate per diffondere bene nellalbero bronchiale. Aria compressa da sistema centralizzato + erogatore. Aria compressa erogatore da piccolo compressore portatile Efficienza erogatori (principio di Venturi): variabile +
  • 17. Efficienza erogatori Hudson: per 50 mg di ABLC nellerogatore 5 mg di dose polmonare depositata AeroEclipse: per 35 mg di ABLC nellerogatore 5.7 mg di dose polmonare depositata Altri erogatori: anche solo 2.6 mg Diametro medio delle particelle di aerosol di ABLC: 3.7 micron Diametro medio delle spore di Aspergillus: 2-3.5 micron Corcoran TE et al: Am J Transpl 2006; 6: 2765-73
  • 18. Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259261
  • 19. Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259261
  • 20. Effetti collaterali di ABLC e AmB aeresol Wheezing Cough Discontinuation AmB desoxycholate aerosol 19.9% 10.6 12.2% ABLC aerosol 2.1% 2.1 5.9% Drew RH et al: Transplantation 2004; 77: 232-237
  • 21. Schema profilassi con ABLC Drew RA and Perfect JR 50 mg al d狸 per 4 giorni e poi 50 mg alla settimana per 8-10 settimane Se il paziente 竪 intubato, lerogazione va aumentata a 100 mg per ogni singola somministrazione per aumento dello spazio morto respiratorio Erogatore utilizzato Hudson RCI Palmer SM et al Transplantation, 2001; 72: 545-8
  • 22. AmBd/ABLC tolerability Drew et al. Transplantation Vol. 77, 232237, No. 2, January 27, 2004
  • 23. L-AmB tolerability Rinders midollo Ambisome Slobbe, Boersma and Rijnders. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 21 (2008) 855859
  • 25. Lipid-based formulations including aerosolized Abelcet (ABLC) and Ambisome (L-AmB) are considered superior to amphotericin B deoxycholate because of ease of drug delivery given the products are already in solution, the potential for better tissue penetration, a longer half-life, and the observation of fewer side effects in clinical practice [44,68,69]