![Liczba limfocytów T
CD4+ [komórki/mm3]
Wiremia w osoczu
(kopie RNA) ml x 10-3
C
B
A
Tygodnie
3
6
Lata
9 12
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11](https://image.slidesharecdn.com/nabytyzespniedoboruodpornoci-131213114010-phpapp01/85/AIDS-Nabyty-zespol-niedoboru-odpornosci-5-320.jpg)
AIDS Nabyty zespół niedoboru odporności
- 2. Plan prezentacji 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Wprowadzenie Przebieg zakażenia HIV Budowa wirusa Cykl życiowy wirusa Odpowiedź immunologiczna przeciw HIV Terapia i profilaktyka AIDS Podsumowanie
- 3. Wprowadzenie ▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym ▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów. ▪ Wyróżnia się dwa podtypy wirusa: ▪ HIV-1 dominuje (ponad 90% zakażeń) ▪ HIV-2 głównie w Afryce Zachodniej ▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko ▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment)
- 5. Liczba limfocytów T CD4+ [komórki/mm3] Wiremia w osoczu (kopie RNA) ml x 10-3 C B A Tygodnie 3 6 Lata 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
- 6. Budowa wirusa ▪ Wirus ma kształt zbliżony do kuli o średnicy około 100 nm. ▪ Otoczka wirusa pokryta jest kilkudziesięcioma wypukłymi oligomerami, których ▪ zewnątrzbłonową część stanowią gp120, natomiast ▪ wewnątrzbłonową - gp41
- 9. Budowa wirusa ▪ ▪ ▪ ▪ Genom wirusa składający się z dwóch identycznych nici RNA, zawiera ▪ trzy wspólne geny dla retrowirusów (Gag, Pol, Env) oraz ▪ geny regulatorowe (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpu, Vpr) Transkrypcja genów prowirusa regulowana jest przez powtarzalne sekwencje końcowe (LTR) Geny HIV mają charakter nieciągły HIV-2 od HIV-1 rożni się: ▪ nie zawiera Vpu, lecz Vpx ▪ Insercją w genie Rev ▪ Inną strukturą genu Env Rev LTR Gag Vif Pol Rev Tat Tat Env Vpr Vpu LTR Nef
- 11. Cykl zyciowy wirusa ▪ Podstawowe etapy cyklu są charakterystyczne dla większości retrowirusów: 1. Wiązanie i internalizacja wirusa 2. Odwrotna transkrypcja i integracja z genomem gospodarza 3. Okres latencji (w niektórych sytuacjach i typach komórek) 4. Aktywacja prowirusa 5. Powstawanie wirionów potomnych i śmierć zakażonej komórki ▪ HIV zakaża komórki docelowe, wykorzystując cząsteczkę CD4 oraz receptory dla chemokin: CCR5 oraz CXCR4
- 14. Cykl zyciowy wirusa Ze względu na tropizm można wyróżnić dwa typy wirusa: M-tropowe (R5) • Wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów • Główny koreceptor – CCR5 • Są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną (naturalną dla wirusa) T-tropowe (X4) • Wykazują tropizm do limfocytów krwi obwodowej • Główny koreceptor – CXCR4
- 16. Cykl zyciowy wirusa Po wniknięciu do cytoplazmy następuje ▪ Utrata zewnętrznej otoczki wirusa ▪ Rozpoczyna się przepisywanie z RNA na DNA przez odwrotną transkryptazę ▪ Odwrotna transkryptaza HIV charakteryzuje się dużą omyłkowością – błąd/kilkanaście tysięcy par zasad – konsekwencje
- 17. Cykl zyciowy wirusa Dwuniciowy DNA • jest następnie transportowany do jądra, • gdzie integraza wbudowuje go do genomu komórki w miejsca aktywne transkrypcyjnie • Po integracji może dojść do: • Stanu latencji • Rozpoczęcia transkrypcji genów HIV
- 18. Cykl zyciowy wirusa Niezwykle ważną rolę w cyklu życiowym wirusa pełnią produkty 6 białek regulatorowych ▪ Aktywują transkrypcję genów wirusowych (Tat, Rev) ▪ Nie dopuszczają do kolejnego zakażenia już zainfekowanej komórki (Nef) ▪ Neutralizują wewnątrzkomórkowe mechanizmy obrony przeciwwirusowej (Vif, Vpu)
- 19. Cykl zyciowy wirusa Białka wirusa po syntezie ulegają obróbce i licznym modyfikacjom. ▪ Następnie proteaza HIV rozszczepia białka prekursorowe Gag, ▪ Natomiast endoproteazy komórkowe rozszczepiają prekursor Env (gp160)
- 20. Cykl zyciowy wirusa HIV jako otoczkę wykorzystuje błonę komórkową ▪ z obecnymi w niej antygenami błonowymi (m. in. cząsteczki MHC, cząsteczki adhezyjne oraz inhibitory dopełniacza) ▪ Uwalnianie dojrzałych wirionów jest jednoznaczne z rozpadem zainfekowanej komórki
- 22. Odpowiedz immunologiczna ▪ Układ odpornościowy rozwija niezwykle silną odpowiedź przeciwko HIV ▪ Jednakże jest to niewystarczające ze względu na: ▪ Olbrzymią zmienność wirusa ▪ Komórki spełniające główną rolę w odpowiedzi są celem ataku
- 24. Odpowiedz immunologiczna Początkowe etapy zakażenia HIV 1. Wirus zakaża komórki dendrytyczne oraz limfocyty T w błonach śluzowych 2. Komórki dendrytyczne transportują wirus do okolicznych węzłów chłonnych • Zarówno przez receptor DC-SIGN • Jak i mikropęcherzyki 3. Głównym siedliskiem wirusa staje się GALT 4. Ubytek ok. 80% limfocytów T CD4+ CCR5+ błon śluzowych jest początkiem degradacji układu odpornościowego
- 25. Odpowiedz immunologiczna Kolejne etapy zakażenia HIV 1. HIV namnaża się w obwodowych narządach limfatycznych stopniowo je niszcząc 2. Dotyczy to grasicy, szpiku i węzłów limfatycznych 3. Replikacja HIV jest zmniejszana przez limfocyty T cytotoksyczne, które jednak ostatecznie nie są w stanie jej powstrzymać 4. Najbardziej prawdopodobną tego przyczyną jest duża liczba mutacji wirusa
- 26. Terapia i profilaktyka AIDS ▪ Przełomem w terapii HIV stało się wprowadzenie przed kilkunastu laty inhibitorów proteazy i rozpoczęcie wielolekowej terapii ART, składającej się z: ▪ Inhibitorów odwrotnej transkryptazy ▪ Inhibitorów proteazy ▪ Znacząco zmniejszyło to śmiertelność z powodu AIDS w krajach wysoko rozwiniętych ▪ W ostatnich latach zestaw leków do walki z HIV został wzbogacony o: ▪ Inhibitory fuzji ▪ Inhibitor integrazy
- 28. Terapia i profilaktyka AIDS Szczepionka przeciwko HIV • Idealną szczepionką byłaby szczepionka złożona indukująca zarówno odpowiedź humoralną i komórkową • Nie sprawdziły się szczepionki oparte na rekombinowanych białkach otoczkowych • Szczepionki oparte na całym wirusie, nawet pozbawionym niektórych genów są zbyt niebezpieczne, ze względu na zdolności rekombinacyjne HIV • U nielicznych osób mogą powstawać przeciwciała neutralizujące • Nie wiadomo jednak, czy uda się opracować rekombinowane antygeny, które doprowadzą do wytworzenia takich przeciwciał • Ostatnie wyniki prób oparte na strategii mieszanej szczepionki przyniosły rezultaty pozwalające na ostrożny optymizm w kwestii szczepionki HIV
- 31. Podsumowanie ▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym ▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów. ▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko ▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment) ▪ Istnieją nadzieje na wytworzenie szczepionki przeiwko HIV