Asthma gyógyszertan
- 1. + Asthma gyógyszertana Siki Laura (V. OH)
- 2. 2 + Asthma n ~: légutak krónikus gyulladása, légúti túlérzékenységgel. Epizódok főleg az éjszakai vagy kora reggeli órákban jelentkeznek köhögéssel, zihálással, nehézlégzéssel, mellkasi szorító, nyomó érzéssel. n Pathogenesis: – bronchiális epithélsejtek károsodása (áteresztőképesség ↑) – fehérvérsejtek ↑ (eosinophilek, macrophagok, lymphocyták) – gyulladásos mediátorok ↑ (SP, CGRP, LT, PG, hisztamin) – bronchusgörcs (SI kontrakció) – érpermeabilitás ↑ – nyálkahártya oedema – szekréció fokozádás → légúti gyulladás, hiperreaktivitás és obstrukció
- 3. 3 +Asthma n Roham: provokáló tényező hatására éjjel vagy a korai órákban létrejövő akut történés. Általában megfelelő kezelés mellett reverzibilis. Mi válthat ki asthmás rohamot? – allergén – fizikai terhelés (kolinerg reflex aktíválódása → ACh ↑) – pszichés/emocionális történés – hyperventilláció – vírusfertőzés – bronchoconstrictor hatása (hisztamin, metakolin, AMP) – köd, szmog
- 4. 4 +Asthma n Tünetek: – inproduktív vagy viszkózus köpettel járó köhögés – exspiratorikus búgás, sípolás – légúti ellenállás ↑ – fokozódó nehézlégzés és hypoxia, szaturáció ↓ – megnyúlt kilégzési idő (1:3) – tachycardia, tachypnoe – hyperinflált tüdő – légzési segédizmok használata, légzési munka ↑ – nem tud egy mondatot végigmondani egy levegővel – súlyos esetben 'néma tüdő' → cyanosis, akár halál
- 5. 5 + Bronchodilatátorok β2 -agonisták: n Hatásmechanizmus: a bronchus simaizom relaxációja a légúti β2 -receptorok (Gs -típusú) izgatása révén. n Hatás: – bronchodilatáció – csillószőrök mozgása ↑ – bronchoconstrictor anyagok felszabadulása ↓ – gyulladásos mediátorok felszabadulása ↓
- 6. 6 + Bronchodilatátorok β2 -agonisták: n Mellékhatások: – tremor, izomgörcs (harántcsíkolt izmok β2 -izgatása) – hypokalaemia (harántcsíkolt izmok K+ felvétele ↑) – hyperglycaemia – Pa O2 ↓ (rosszul ventillált alveolusok perfúziója ↑) – tolerancia? n Kontraindikáció: túlérzékenység n Interakciók: nem kardioszelektív β2 -blokkolók, xanthinok, anti- kolinerg szerek, diuretikumok
- 7. 7 + Bronchodilatátorok Rövid hatású β2 -agonisták: főleg akut rohamok oldására használjuk őket. Preferált az inhalációval történő 'szükség szerinti' bevitel a szisztémás mellékhatások elkerülése érdekében. Súlyos roham során szükség lehet parenterális (sc., iv.) adagolásra is. Hatásuk gyorsan fejlődik ki (5-30 perc) és rövid ideig tart (3-6 óra). n salbutamol (VENTOLIN): 1 puff = 100 μg (dózis 1-2 puff) n fenoterol (BERODUAL): inhalációs oldat, nebulizátorral 20-80 csepp n terbutalin (BRICANYL): sc., iv., injekció 500 μg/ml n levalbuterol
- 8. 8 + Bronchodilatátorok Hosszú hatású β2 -agonisták: főleg a kp. súlyos és súlyos rohamok megelőzésére használt lipofil szerek. Preferált az inhalációval történő bevitelük és ált. kombinálandók szteroidokkal (pl. fluticason, budesonid). Súlyos roham során szükség lehet par- enterális (sc., iv.) adagolásra is. Hatásuk lassan fejlődik ki és hosszú ideig tart (> 12 óra). n salmeterol (DIMENIO, THOREUS, SERETIDE): inhalációs por (2x1-2 adag/nap) n formoterol (SYMBICORT, ATIMOS, FORADIL): inhalációs por (2x1 adag/nap) n clenbuterol* (SPIROPENT): per os is adható (oldat vagy tabletta) n bambuterol*, procaterol*: per os is adható * prodrogok, melyek terbutalinná alakulnak a szervezetben
- 9. 9 + Bronchodilatátorok Xantinszármazékok: n Hatásmechanizmus: – PDE-gátlás révén az intracelluláris cAMP-szint ↑ – adenozinreceptor antagonizmus (hisztamin felszabadulás ↓) – intracelluláris Ca2+ koncentrációra gyakorolt hatások n Hatás: – bronchus simaizom relaxáció → bronchodilatáció – bronchodilatáció: theophyllin > koffein > theobromin – gyulladásos mediátorok felszabadulása ↓ (PDE4 és A-rec. ↓) – csillószőrök mozgása ↑
- 10. 10 + Bronchodilatátorok Xantinszármazékok: n Mellékhatások: – KIR izgató: szellemi tevékenység ↑, álmosság ↓, reakcióidő ↓ – szorongás, izgatottság, alvászavar, görcs (nagyobb dózis) – harántcsíkolt izmok: tremor ↑, finom izomkoordináció ↓ – szív: + inotróp és chronotróp hatás (A-rec. gátlás → NA ↑) – vese: enyhe diuresis, GFR ↑, Na+ tubuláris reabszorpció ↓ – GI: savszekréció ↑ n Kontraindikáció: túlérzékenység, pánikbetegség n Interakciók: enziminduktorok és inhibitorok, β2 -agonisták
- 11. 11 + Bronchodilatátorok Xantinok: másodvonalbeli szerek szűk terápiás indexük miatt. Közép súlyos és súlyos rohamok megelőzésére használjuk őket, főleg gyermekeknél szteroid helyett. Súlyos terápiarezisztens akut roham esetén iv. alkalmazhatók. n aminofillin (DIAPHYLLIN): 5 mg/ttkg lassan iv. n theophyllin (EUPHYLONG,THEOSPIREX ): 5 mg/ttkg lassan iv. n lassan adagoljuk őket, mert fennáll az arrhythmia veszélye!
- 12. 12 + Bronchodilatátorok Muszkarin antagonisták: Hatásmechanizmus: a bronchusok muszkarin receptorainak nem szelektív (főleg M3 ) antagonistái, a n. vagusból felszabaduló acetilkolin hatásait gátolják. Gyengén lipidoldékonyak, így nagy dózisban is a légutakba juttatva elkerülhetők a szisztémás mellékhatások. n Hatás: – parasympatholysis – bronchus simaizom relaxáció → bronchodilatáció – váladékképződés ↓
- 13. 13 + Bronchodilatátorok Muszkarin antagonisták: n Mellékhatások (klasszikus antikolinerg tünetek): – szájszárazság – vizelési nehézség – tachycardia, palpitáció – gastrointestinális motilitászavarok – mydriasis, akkomodációs zavar – bőrkiütés, urticaria n Kontraindikáció: túlérzékenység, glaucoma, BPH, cystás fibrosis n Interakciók: β2 -agonisták, xantinok
- 14. 14 + Bronchodilatátorok Muszkarin antagonisták: gyakran β2 -agonistákkal kombi- nációban kaphatók, de azoknál gyengébb hatásúak. Csak parasympathicus tónusfokozódással járó (pszichés, fizikai megerőltetés) bronchoconstrictiós rohamokban hatásosak, illetve COPD kezelésében. n ipratropium (ATROVENT, BERODUAL): – atrovent: 4 x 2 dózis (1 dózis = 21 μg) – berodual: (0,25 mg ipratropium bromid + 0,5 mg fenoterol) 20-80 csepp, fiziológiás sóoldatban higítva, majd porlasztva n tiotropium (SPIRIVA ): COPD kezelésére használják n atropin: szisztémás mellékhatásai miatt már kiszorult a gyakorlatból
- 15. 15 +Gyulladáscsökkentők Glükokortikoidok: n Hatásmechanizmus: a sejtek citoplazmájában található GRα és GRβ-hoz kötnek. A szteroid-receptor komplex dimereket képezve a sejtmagba jut és a DNS-hez köt → gén represszió vagy indukció – PLA2 gátló fehérje (annexin-1) szintézise ↑ (arachidonsav ↓) – COX-2 expresszió gátlás – proinflammatoros gének expressziója ↓ – gyulladásos sejtek proliferációja, migrációja ↓ – gyulladásos mediátorok ↓ → PG, LT, PAF, IL szintézis ↓ (hyperreaktivitás ↓, oedema ↓) n Hatás: antiinflammatoros, immunszuppresszív hatás LEGHATÉKONYABB SZEREK A KRÓNIKUS ASTHMA KEZELÉSÉBEN! Alkalmazás: - inhaláció - per os - intravénás
- 16. 16 + Gyulladáscsökkentők Glükokortikoidok: n Mellékhatások (főleg tartós szisztémás kezelés után): – fertőzésveszély, interkurrens fertőzések ↑ – növekedési retardáció (gyermekeknél fontos!) – Cushing-syndroma: centrális elhízás, holdvilág arc, striák, hypertensio, DM, osteoporosis, amenorrhoea, infertilitás – ulcus – lokális: candidiasis, köhögés, dysphonia (öblítés, spacer) n Kontraindikáció: túlérzékenység n Interakciók: erős enziminduktorok, légúti fertőzés, hypophysis- adrenocorticalis tengely működési zavara, sepsis, mycosisok
- 17. 17 + Gyulladáscsökkentők Glükokortikoidok: (lokális) n budesonid (PULMICORT, AEROX): 100-800 μg 2-4 részletben n fluticason (DIMENIO,THOREUS,SERETIDE): β2 -agonistával együtt kapható n beclomethason (FOSTER): β2 -agonistával együtt kapható n mometason Glükokortikoidok: (szisztémás) n prednisolon: napi per os 30-60 mg lökésterápia, vagy 40-150 mg iv. 6 óránként súlyos roham esetén n methylprednisolon (SOLU-MEDROL): igen súlyos roham esetén 30-130 iv. 6 óránként
- 18. 18 + Gyakori gyógyszerkombinációk n BERODUAL: 0,5 mg fenoterol + 0,25 mg ipratropium bromid – 20-80 csepp, fiziológiás sóoldatban higítva és porlasztva n DIMENIO, THOREUS: 50 μg salmeterol + 100/250/500 μg fluticason – 2 x 1 adag/nap n FOSTER: 6 μg formoterol + 100 μg beclometason – 2 x 1-2 belégzés/nap n SERETIDE EVOHALER: 25 μg salmeterol + 50/125/250 μg fluticason – 2 x 2 adag/nap n SYMBICORT TURBUHALER: 4,5/9 μg formoterol + 80/160/320 μg budesonid
- 19. 19 +Gyulladáscsökkentők Cromolyn, nedocromil: n Hatásmechanizmus: feltehetően a gyulladásos sejtek és szenzoros neuronok késleltetett Cl- csatornáit gátlolják n Hatás: hízósejt stabilizáló hatás (degranuláció ↓, hisztamin felszabadulás ↓), leukotrién képződés ↓, irritáns receptorok izgatása során kiváltott reflexek gátlása n Mellékhatások: irritáció, hányinger, hányás. A mellékhatások enyhék, ugyanis nagyon rosszul oldódó és felszívódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációval a tüdőbe 8% jut, a többi változatlan formában vizelettel és epével ürül. n Alkalmazás: porlasztva belélegzendő, 3-4 hét szükséges a hatás kialakulásához. Gyermekeknek és terheseknek is biztonságos. Csak profilaxisra alkalmas, mert nem direkt hatású bronchodilatátor!
- 20. 20 +Gyulladáscsökkentők Cysteinyl LT1 -receptor antagonisták: n Hatásmechanizmus: Cysteinyl LT1 -receptor szelektív, reverzibilis antagonistái. Cisztein tartalmú leukotriének: LTC4 , LTD4 , LTE4 n Hatás: enyhe bronchodilatáció, gyulladás ↓, érpermeabilitás ↓, oedema ↓, szekréció ↓ n Mellékhatások: dyspepsia, hasmenés, vérzés hajlam ↑, fejfájás, bágyadtság n Alkalmazás: per os tablettaként, csak profilaxisra alkalmas, gyermekeknél is! n montelukast (SINGULAIR): t1/2 = 3-6h, napi 10 mg, n zafirlukast (ACCOLATE): t1/2 = 10h, napi 2 x 20 mg
- 21. 21 +Gyulladáscsökkentők 5-lipoxigenáz-gátló szerek: n Hatásmechanizmus: myeloid sejtekben található 5-LOX út szelektív gátlása (arachidonsav metabolizmus csak COX úton érvényesül). Cysteinyl leukotriének + LTB4 szintézise is gátlódik. n Hatás: erősebb a lukastoknál. Bronchodilatáció, gyulladás ↓ érpermeabilitás ↓, oedema ↓, szekréció ↓ n Mellékhatások: hepatotoxicus (betegek 4-5%), sinusitis, enziminhibició (warfarin, theophyllin szérumszintje ↑) n Alkalmazás: per os tablettaként, csak profilaxisra alkalmas! n zileuton (ZYFLO): napi 4 x 600 mg
- 22. 22 +Gyulladáscsökkentők Anti-IgE-antitestek: n Hatásmechanizmus: plazmában keringő szabad IgE anti- testek megkötése n Hatás: – a gyulladásos sejtek és az IgE kapcsolat nem jön létre (FcεRI) így a gyulladásos sejtek nem aktíválódnak – gyulladásos sejtek felszínén található FcεRI száma ↓ n Alkalmazás: 12 év felett, olyan allergiás eredetű asthmára, mely- nél megfelelő kezelés mellett is jelentkeznek rohamok n omalizumab (XOLAIR): t1/2 = 26 nap, 2-4 hetente sc. injekció, dózis általában 75-375 mg
- 23. 23 + Status asthmaticus kezelése n Nem újralégző, 100%-os arcmaszkon keresztül 12-15L/perc O2 n Berodual: 40-80 csepp nebulizálva n Methylprednisolon: 40-50 mg iv. n Terápiarezisztencia esetén: 5 mg/ttkg aminophyllin iv. n MgSO4 : 2 mg iv. (20 perc alatt) n Adrenalin (TONOGEN): 0,5 mg im., 0,3 mg sc. (max. 2x) n szükség esetén intubálás és invazív lélegeztetés n → ITO
- 24. 24 + Mit ne adjunk? TILOS vagy nem ajánlott: n sedatívum N n mucolyticum n nagy volumenű hidratálás (csak indokolt mennyiségű krisztalloidot adjunk, csak akkor, ha dehidrált a beteg) n antibiotikum (csak ha indokolt infekció esetén) n PEF mérés: súlyos állapotú betegeknél az erőltetett kilégzés kollabálhatja a légutakat