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Biosintesi Acidi Grassi

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Alessandro Bellapianta
Alessandro Bellapianta

Fatty Acids biosynthesis

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1 Biosintesi degli acidi grassi
2 Confronto tra 硫-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
3 Sistema di trasporto dei tricarbossilati: con queste reazioni si trasferisce lacetil CoA dal mitocondrio al citosol
4 Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi: sintesi del malonil CoA con una reazione catalizzata dallenzima Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)
5 HCO3 - + ATP E-biotina E-biotina-CO2 E-biotina-CO2 CH3-C-SCoA O + -O2C-CH2-C-SCoA O + E-biotina Malonil CoA
6 Lacetil CoA carbossilasi dei mammiferi 竪 sotto controllo allosterico e ormonale
7 L acetil CoA carbossilasi 竪 costituita da 21 protomeri ciascun protomero 竪 costituito da tre subunit 1. La biotina carbossilasi 2 . La carbossil trasferasi 3. Il carrier della biotina Questo enzima 竪 regolato da un duplice meccanismo: 1. depolarizzazione e polarizzazione 2. fosforilazione e defosforilazione
8 attivo quando 竪 defosforilato e polimerizzato E inattivo quando 竪 fosorilato e depolimerizzato Regolazione dellacil CoA carbossilasi
9 Lacetil CoA carbossilasi 竪 sotto il controllo ormonale: L insulina tramite la defosforilazione del sito attiva lenzima promuovendo la polimerizzazione Glucagone Adrenalina Nor-Adrenalina Stimolano la fosforilazione AMP- dipendente di un sito dellenzima inattivando e depolimerizzando lenzima INOLTRE Il citrato favorisce la forma A polimerica dellenzima che 竪 attiva In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti
10 La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico acido grasso sintasi e parte da acetil CoA + malonil CoA Il complesso contiene 7 attivit enzimatiche e una proteina trasportatrice degli acili
11 La sintesi degli acidi grassi non 竪 semplicemente l inverso della via degradativa Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP ) La catena dellacido grasso in crescita viene allungata dalladdizione sequenziale di unit bicarboniose derivate dall acetil CoA Il donatore attivato di unit bicarboniose 竪 la malonil ACP
12 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLACIDO GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE TRE DOMINI (ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI) ( E NZIMA CONDENSANTE ) Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio ( tioesterasi ) ( 硫-chetoacil riduttasi ) ( enoil reduttasi ) ( deidratasi )
13 traslocazione dellacido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dellenzima condensante il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena Le reazioni si ripetono finch竪 non viene sintetizzato il prodotto palmitico
14 Reazioni catalizzate Dallacido grasso sintasi
15 Lallungamento 竪 mediato da un altro complesso multienzimatico, lacido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico. Le unit a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.
16 ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E. - OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI + NADH + H+ + O2 + NAD+ + 2H2O R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH R-CH-CH-(CH2)7-COOH- Stearoil CoA oleoil CoA doppio legame cis-9
17 Allungamento mitocondriale degli acidi grassi Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come donatore di unit bicarboniose.
18 SCHEMA RIASSUNTIVO ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI Sistema mitocondriale il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio il sistema di trasporto 竪 carnitina dipendente condensazione del palmitoil CoA con lacetil CoA riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA deidratazione dellidrossiacil-CoA riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA Palmitoil-CoA Stearil-CoA NAD(P)H(H)+ NAD(P)+ Acetil-CoA CoA
19 SISTEMA MICROSOMIALE questo sistema utilizza maloni-CoA e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+ Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2 Malonil-CoA CoA 2 NADPH(H)+ 2 NADP
20 La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo laccesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poich辿 ormoni quali ladrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose REGOLAZIONE GLOBALE 1
21 Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi: Citrato liasi,enzima malico,lacetil-CoA carbossilasi, lacido grassi sintasi Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con: aumento dei glucidi Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi conversione dei glucidi in lipidi 2
22 La desaturazione 竪 attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed 竪 regolata a seconda delle necessit dellorganismo Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito allazione dellinsulina Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi
23 IMPORTANTI ACIDI GRASSI Acido stearico 18:0 Acido linoleico 18: 2(9,12) Acido oleico 18: 1(9) Acido linolenico 18:3 (9,12,15) Lacido linolenico 竪 particolarmente importante poich辿 viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
24 Desaturazione dellacido linoleico 18:2(9, 12) acido linoleico 18:3 (6,9,12) ac.粒-linoleico 2CO2 20:3(8,11,14) 20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico O2 2H2O NADPH(H)+ NADP Nelluomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra latomo di C 10 e latomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali: Lacido linoleico Lacido linolenico NAPH(H)+ NADP+ O2 2H2O
25 LARACONOIDATO E IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani ) Larachidinato pu嘆 essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati ciclo-ossigenasi FANS - CORTICO- STEROIDI - -
26 METABOLISMO DEL COLESTEROLO
27 Il colesterolo 竪 un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Il suo deposito nelle arterie 竪 associato a malattie cardiovascolari. In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra: biosintesi, utilizzo e trasporto
28 Lacetil CoA 竪 il precursore di partenza per la biosintesi del colesterolo. Principalmente nel fegato lacido mevalonico contiene 6 C che derivano da 3 molecole di acetil CoA
29 condensazione
30 reazione di condensazione
31
32 CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO 1)Attivit dell HMG CoA reduttasi 2)velocit di sintesi del recettore per le LDL 3)velocit di esterificazione del colesterolo da parte di ACAT
33 LHMG-CoA reduttasi 竪 il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo. Controllo retroattivo a lungo termine meccanismo di controllo principale Controllo a breve termine fosforilazione reversibile
34 Due strategie per contrastare lipercolesterolemia 1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari -conversione del colesterolo in acidi biliari -aumento della sintesi dei recettori per le LDL !!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi 2) trattamento con inibitori competitivi dell enzima HMG-CoA reduttasi (statine)
35 La concentrazione intacellulare del colesterolo 竪 finemente regolata
36 REGOLAZIONE DELL HMG-CoAREGOLAZIONE DELL HMG-CoA la velocit di sintesi 竪 regolata dalla proteina che lega l elemento di regolazione degli steroli ( SREBP ) questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5 del gene per la riduttasi nel suo stato inattivo la proteina SREBP 竪 ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare. quando la concentrazione di colesterolo si abbassaabbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1
37 2 La proteina libera migra fino al nucleo e lega lSRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione quando la concentrazione di colesterolo sale,sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella gi presente nel nucleo viene degradata rapidamente . la degradazione della riduttasi 竪 strettamente regolatala degradazione della riduttasi 竪 strettamente regolata. Lenzima 竪 costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che 竪 un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dellattivit dellenzima come lacetil-CoA-carbosilasi
38 La rimozione del colesterolo dai tessuti 竪 un processo mediato dalle HDL
39
40
41 Lossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali 竪 importante per la funzione delle pareti dei vasi sanguigni. bassi livelli di NO: sviluppo dellipertensione alti livelli di NO: effetto protettivo contro laterosclerosi riduce ladesione dei monociti allendotelio riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce
42 Fine
43 gruppo malonile in seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega lacetil CoA gruppo acetile acetoacetil - ACP
44 Due subunit multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero
45 Controllo del metabolismo del colesterolo Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero
46 R-C- O Colesterolo esterificato trasportato dalle lipoproteine Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)
47
48 Lallungamento e linsaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori I sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene inserito un doppio legame cis 9 da unossidasi che impegna ossigeno molecolare

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  • 13. 13 traslocazione dellacido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dellenzima condensante il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena Le reazioni si ripetono finch竪 non viene sintetizzato il prodotto palmitico
  • 15. 15 Lallungamento 竪 mediato da un altro complesso multienzimatico, lacido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico. Le unit a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.
  • 16. 16 ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E. - OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI + NADH + H+ + O2 + NAD+ + 2H2O R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH R-CH-CH-(CH2)7-COOH- Stearoil CoA oleoil CoA doppio legame cis-9
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  • 19. 19 SISTEMA MICROSOMIALE questo sistema utilizza maloni-CoA e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+ Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2 Malonil-CoA CoA 2 NADPH(H)+ 2 NADP
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  • 24. 24 Desaturazione dellacido linoleico 18:2(9, 12) acido linoleico 18:3 (6,9,12) ac.粒-linoleico 2CO2 20:3(8,11,14) 20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico O2 2H2O NADPH(H)+ NADP Nelluomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra latomo di C 10 e latomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali: Lacido linoleico Lacido linolenico NAPH(H)+ NADP+ O2 2H2O
  • 25. 25 LARACONOIDATO E IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani ) Larachidinato pu嘆 essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati ciclo-ossigenasi FANS - CORTICO- STEROIDI - -
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  • 31. 31
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  • 33. 33 LHMG-CoA reduttasi 竪 il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo. Controllo retroattivo a lungo termine meccanismo di controllo principale Controllo a breve termine fosforilazione reversibile
  • 34. 34 Due strategie per contrastare lipercolesterolemia 1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari -conversione del colesterolo in acidi biliari -aumento della sintesi dei recettori per le LDL !!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi 2) trattamento con inibitori competitivi dell enzima HMG-CoA reduttasi (statine)
  • 35. 35 La concentrazione intacellulare del colesterolo 竪 finemente regolata
  • 36. 36 REGOLAZIONE DELL HMG-CoAREGOLAZIONE DELL HMG-CoA la velocit di sintesi 竪 regolata dalla proteina che lega l elemento di regolazione degli steroli ( SREBP ) questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5 del gene per la riduttasi nel suo stato inattivo la proteina SREBP 竪 ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare. quando la concentrazione di colesterolo si abbassaabbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1
  • 37. 37 2 La proteina libera migra fino al nucleo e lega lSRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione quando la concentrazione di colesterolo sale,sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella gi presente nel nucleo viene degradata rapidamente . la degradazione della riduttasi 竪 strettamente regolatala degradazione della riduttasi 竪 strettamente regolata. Lenzima 竪 costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che 竪 un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dellattivit dellenzima come lacetil-CoA-carbosilasi
  • 38. 38 La rimozione del colesterolo dai tessuti 竪 un processo mediato dalle HDL
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  • 43. 43 gruppo malonile in seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega lacetil CoA gruppo acetile acetoacetil - ACP
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