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骨髓移植及血液造血幹細胞移植
常見用藥及注意事項
2014/08/12
1

骨髓/ 周邊幹細胞移植流程
化療±放療免疫抑制劑
捐
贈
者
受
贈
者
移植
取出幹細胞

調理療法( 預備療法)
Conditioning Preparative
目的
?提供足夠的免疫抑制作用，避免產生排斥
(To provide adequate immunosuppression to prevent rejection of the
transplanted graft)
?根除病患本身的病症
(To eradicate the disease for which the transplant is being
performed
常見的調理療法
?骨髓摧毀性療法( Myeloablative regimens )
?減強度的前置療法( Reduced intensity regimens )
?非骨髓摧毀性療法( Nonmyeloablative regimens )

調理療法強度之比較
No standard choice
BU indicates busulfan; CY, cyclophosphamide; TBI, total body irradiation; Flu, fludarabine (various dosing
schedules); AraC, cytosine arabinoside; ATG, antithymocyte globulin, 131I, anti-CD45 antibody conjugated to 131I.
*“High-dose” TBI (800-1320 cGy). ?“Low-dose” TBI (200-400 cGy).
Blood. 2010; 116(23): 4762–4770.

本病患使用之調理療法
Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0
Busulfan l l l l l
Endoxan l l

Busulfan
商品名：Busulfex? (補束剋? )
致吐性：中( 30 - 90 % )
劑量：3.2 mg/kg/day，IV drip ，共4天
( Total dose：12.8 mg/kg )
配製：以NS、D5W 稀釋10倍，室溫可保存8 hr
於2-8 ℃可保存12 hr
溶媒：Dimethylacetamide (DMA )
?DMA 具有以下副作用：
? 影響生育
? 肝毒性
? 幻覺
? 嗜睡
? 精神混亂

Busulfan
作用機轉：
Drug Discov Today. 2014 Apr 16. pii: S1359-6446(14)00130-5.

Busulfan
外滲之處理:
毒性治療途徑頻率持續時間
刺激性冷敷局部15-20 min/次，>4次/day 24 hr

副作用
劑量相關
血液方面:
?骨髓抑制(Myelosuppression)：≤ 100 %
? 嗜中性白血球減少( Neutropenia )：100 %
? 血小板減少症(Thrombocytopenia)：98 %
? 貧血(Anemia)：69 %

副作用
呼吸道方面:
?鼻炎Rhinitis ：44 %
?肺部疾病：34 %
?咳嗽：28 %
?鼻出血：25 %
?呼吸困難：25 %
?間質性肺炎*：21 % (Bu/Cy regimen)
? 死亡率：75 %
?肺纖維化( Busulfan lung ) ：onset約4 年( 4 個月– 10 年)
注意有無持續的咳嗽，呼吸困難及些微發燒等症狀
* Br J Haematol. 1991; 77(4):529-34

副作用
肝臟方面：
?Hepatic veno-occlusive disease：成人8 – 12 % ( 主要致死之併發症)
臨床症狀、檢驗值異常多半於移植後3週內出現
? Serum total bilirubin ?、AST ? 、ALT ? 、ALP ?
? 右上腹疼痛
? 肝腫大( Hepatomegaly )
? 因體液滯留造成突發性體重上升( >2 % 原本體重)
? 肝腎症候群(約1/4病患須洗腎)
? 多重器官衰竭
? 肝腦病變
? 死亡

神經方面:
?失眠：84 %
?焦慮：75 %
?昏睡： 30 %
?癲癇： 10 % ( 高劑量時)
? 以Phenytoin 預防：
副作用
起始劑量：使用Busulfan 前給予Phenytoin 15 mg /kg
維持劑量：4 - 8 mg/kg，到完成Busulfan治療後的24小時才停
治療濃度：10 - 20 mcg/mL
癲癇發生率：0 - 5.5 %
Pharmacotherapy 2008;28(12):1502–1510)
劑量相關

Phenytoin
T ? : 24 hr
達穩定濃度所需時間: 5-10 days
中毒症狀:
濃度（mcg/mL）症狀
>20
>30
>40
>100
Far lateral nystagmus
45° lateral gaze nystagmus、ataxia
Decreased mentation
Death

副作用
禿髮：17 % （曾有案例為不可逆＊）
感染：51 %
* J Am Acad Dermatol. 2010 ; 63(2):333-6.
劑量相關

交互作用
Acetaminophen
?? Glutathione conc.? ? Busulfan clearance
?使用Busulfan 前72 小時避免使用acetaminophen
Phenytoin :
?? Busulfan clearance by ≥ 15 %

調理療法：Cyclophosphamide
Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0
Busulfan l l l l l
Endoxan l l

Cyclophosphamide
商品名：Endoxan? （癌得星?）
劑量：60 mg/kg/day, IV drip 2.5 hr , QD, 共2 天
(total dose : 120 mg/kg)
致吐性：劑量>1500 mg ? 高(> 90 %)
儲存：調配後儲存溫度不可> 8 ℃ ，
應於24 hr 內使用
配製：將25ml NS 加入含有500mg的注射瓶內，
劇烈搖晃加速溶解
外滲之處理：

Cyclophosphamide
機轉：具有抗癌、免疫抑制功效
Nat. Rev. Clin. Oncol 2009; 6: 638–647

副作用( 常見)
血液毒性:
劑量相關
?骨髓抑制(Myelosuppression)
? 嗜中性白血球減少( Neutropenia )
? 血小板減少症(Thrombocytopenia)
? 貧血(Anemia)
Onset: 7 days
Nadir: 10-14 days
Recovery: 21 days (不受劑量高低影響)

副作用( 常見)
噁心、嘔吐：高致吐性
?化療前30 分鐘：Emend 1# PO QD + Kytril 1 amp iv drip
口腔黏膜炎
禿髮(40 – 60%)：可逆，約3 – 6 週後逐漸恢復
腹瀉：高劑量下可能會發生

副作用
膀胱毒性
?Hemorrhagic cystitis ( 最常見) : 大量血尿、尿急、排尿困難、
恥骨上疼痛
? Early：用藥後數天內出現症狀? 因代謝物Acrolein 所致
預防：Hydration + 利尿劑+ Mesna
? Late：目前認為與免疫抑制、病毒活化有關，與劑量無關
高劑量治療下，20 – 25 % 病患於治療後數週至數月才出現症狀
?膀胱纖維化(Bladder fibrosis)
?Transitional or Squamouscell carcinoma

副作用( 罕見)
心臟毒性：高劑量下可能發生(60 mg/kg daily ×2 days)
? 心律不整
? 鬱血性心衰竭(Congestive heart failure)
? 出血性心肌炎(Hemorrhagic myocarditis)
? 心包膜炎(Pericarditis)
? 心包膜積水(Pericardial effusion)
注意生命徵象之變化
Transient cardiac toxicity attributed to cyclophosphamide
occurs in up to 45% of BMT recipients

幹細胞移植流程
化療±放療免疫抑制劑
捐
贈
者
受
贈
者
移植

移植物反宿主疾病
(Graft-versus-host disease；GVHD )
預防：
?免疫抑制劑
? 儘管使用藥物預防，仍有
20 – 60 % 的病患發生GVHD
Drugs 2010; 70 (6): 691-732
影響病患預後最主要的原因之一

預防GVHD
EBMT-ELN 針對異體HCT之病患的GVHD預防方法：
?使用Antithymocyte globulin (ATG) 可降低慢性GVHD發生率、
改善生活品質
?預防藥物：
調理療法預防藥物
骨髓摧毀性CsA + MTX + ATG
減強度的前置療法CsA + MMF + ATG
CsA = Cyclosporine ; MTX = Methotrexate ; MMF = Mycophenolate mofetil
Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168-73

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3
Busulfan l l l l l
Endoxan l l
rATG l l l
MTX
CsA l l l l l
D+1, D+3, D+6, D+11
預防GVHD：rATG

Rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin ( rATG )
商品名：Thymoglobuline? (兔抗胸腺細胞免疫球蛋白?)
人類胸腺細胞純化WBC
純化IgG

rATG
機轉：藉由結合細胞上的抗原，抑制免疫反應
Clin Transplant. 2012 ;26(5):E450-64

rATG
劑量：2.5 mg/kg/day，共3天
( Total dose : 7.5 mg/kg )
配製：5 ml 注射用水溶解粉末( 澄清微乳白色)，
再以NS 或D5W 稀釋至50 mg/vial
儲存：未配製? 儲存於2 - 8 ℃
配製後? 24 hr 內使用完畢
相容性：
? rATG + Heparin + Hydrocortisone in D5W ? 沈澱
? 無其他相容性研究，不建議與其他藥物併用
注意有無微粒及變色，若有微粒可輕旋轉瓶身至溶解，
建議使用內置0.22 μm 濾器管線給藥

rATG
給藥方式：
?高流速的靜脈(central vein or arteriovenous fistula)
第一次投藥IVF > 6 hr，之後輸注時間可減至> 4 hr
? 可降低副作用
?周邊靜脈給藥? 靜脈炎及深層靜脈栓塞機率?

常見副作用
輸注相關
? 發燒: 63.4 %
? 發抖：16 %
? 預防：IVF >6hr、給藥前1 hr投予
心血管相關
? 高血壓：36.6 %
? 周邊水腫：34.1 %
? 心跳加快：26.8 %
血液相關（可逆）
? 嗜中性白血球減少( Neutropenia )
? 血小板減少症(Thrombocytopenia)
內分泌相關
? 高血鉀：26.8 %
Steroid
Acetaminophen
Antihistamine
需依嚴重度調整劑量

預防GVHD：Methotrexate
Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3
Busulfan l l l l l
Endoxan l l
rATG l l l
MTX
CsA l l l l l
D+1, D+3, D+6, D+11

機轉：
thymidine
Leucovorin calcium, a derivative of tetrahydrofolic acid, may block the effects of
methotrexate if given shortly after the antineoplastic agent.
Tissues with high rates of cellular proliferation such as neoplasms, psoriatic epidermis,
bone marrow, the lining of the GI tract, hair matrix, and fetal cells are most sensitive
to the effects of methotrexate.

Cyclophosphamide
商品名： Methotrexat?
劑量：
?移植前1天IVF 給予15 mg/m2
?移植後第3、6、11天IVF 給予10 mg/m2 ，共4次
（發生WHO grade II 以上副作用，可省略第11天的劑量）
致吐性：50 - 250 mg/m2 ? 低(10 -30 %)
儲存：需避光，調配後儲存溫度不可> 8 ℃ ，
應於24 hr 內使用
外滲之處理：

Methotrexate
Leucovorin ? 減少MTX毒性
?劑型：口服( 無法口服時才改用IV )
?投藥時間：MTX給藥後24 小時
?劑量：
? 移植後第1天? 15 mg /次，Q6H，共3次
? 移植後第3、6、11 天?15 mg /次，Q6H，共4次
Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168-73

低劑量時主要的副作用
肝臟毒性
? 直接傷害肝細胞
? Enzymes ? (14% to 15%),
? 肝炎
? 肝硬化
肺毒性
? 與劑量無關，按病理可分為三種
? Inflammatory
? Infectious
? lymphoproliferative
腎毒性(高劑量較容易發生)
? 80 – 90 %的藥品以原型態於尿液排除? 腎功能?
骨髓毒性：調整劑量主要之原因
? 腎功能? ? 發生率?

噁心、嘔吐、食慾喪失
潰瘍性口腔炎( 低劑量時更常發生)
? 藥物會分佈於唾液?發生率?
? 年輕人因上皮細胞分化快?發生率?
禿頭

預防GVHD：Cyclosporine
Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3
Busulfan l l l l l
Endoxan l l
rATG l l l
MTX
CsA l l l l l
D+1, D+3, D+6, D+11

Cyclosporine
針劑口服
Sandimmun
生體睦靜脈輸注濃縮液
Sandimmun Neoral
新體睦
溶媒： Cremophor? EL
(polyoxyethylated castor oil)
溶媒：酒精
商品名:

Cyclosporine
藥品難溶於水? 均質微糜乳劑
型(microemulsion) 後可以:
?? 個體間身體可用率差異
?? 膽汁吸收的程度? ? 藥物
吸收量
?使藥物劑量與AUC呈線性關係
? 比較容易預測血中濃度
InternationalJournal of Dermatology 1997, 36 (Suppl. 1), 1-6

Cyclosporine
機轉：
?抑制IL-2 生合成
?避免靜止態的
T 細胞被活化
Expert Rev Mol Med. 2000 21;2(4):1-23.

Cyclosporine
藥物動力學：
身體可用率30 % (8 – 60 %)
個體差異大
蛋白質結合率90 %
代謝位置CYP 3A (肝臟、小腸、腎臟)
半衰期19 hrs ( 10 - 27 hrs )
排除膽汁
達穩定狀態時間：口服約30 – 81 小時( 3-4 天最理想)
藥物吸收進入血液後，會與血球結合? 取全血測定血中濃度
抽血時間：trough ( 給藥前)
正常濃度：200-300 ng/ml

Cyclosporine
劑量
?起始劑量：移植前1天以3 mg/kg/day，分兩次給藥，並以
IV infusion 2 - 6 hr
?維持劑量：抽血測定全血trough濃度，並按濃度調整劑量
?移植初期常因化療藥物造成口腔炎、GI不適( 尤其使用
Methotrexate之病患) 若病患可喝水可進食，儘早將劑型
改為口服
配製：1ml的藥品以20-100 ml NS 或D5W 稀釋
為了降低DEHP釋出，應使用非PVC材質管線給藥

Cyclosporine
血中濃度測定:
?IV 劑型
? 給藥後12 小時或給下一次劑量前抽全血測定trough值
?PO 劑型
? 藥物使用3 -4天後，於下次劑量前抽全血測定trough值
? 理想治療濃度：
? 移植後1 - 28 天：250 ± 50
? 第29 – 90 天：150± 50
Duration ： 180 天

副作用
腎臟相關
劑量相關
?Serum creatinine、BUN ? ：16 - ≥ 50 %
神經相關
?顫抖：7 – 55 %
?腳抽筋：2 – 12 %
心血管相關
劑量相關
?高血壓：19 – 50 %
?高三酸甘油脂：15 %
?高膽固醇血症：< 3 %

副作用
內分泌、代謝相關
?高血糖
?高血鉀
?高尿酸血症
?低血鎂
肝臟相關
劑量相關
?AST、GGT、Bilirubin
其他
?牙齦增生：4 – 16 % ( 需避免併用Nifedipine，以免惡化)
?過敏反應(針劑)：0.1 % ( 給藥前30 分鐘注意有無過敏反應)

副作用
皮膚方面：
?毛髮增多症( Hypertrichosis )
5 - 19%
?多毛症(Hirsutism)
21 - 45%

交互作用
Atorvastatin
?Cyclosporine trough conc. ? 25%
葡萄柚汁
?Cyclosporine AUC ? 37 % ( 最高可達60% )

交互作用
Kidney transplantation: principles and practice, 6th, 2008, page 247

結論
移植病患用藥多半危高危藥品
藥品治療區間狹窄，容易產生許多副作用
常具有潛在的藥物vs 藥物交互作用? 副作用發生率?
護理人員第一時間發現副作用，

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