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Collagene-T osseo

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Fisiopatologia Bicocca
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METABOLISMO TESSUTO CONNETTIVO
Il tessuto connettivo è un particolare tipo di tessuto che provvede al collegamento, sostegno e nutrimento dei tessuti dei vari organi. Istologicamente, può essere suddiviso in diversi sottotipi, a seconda delle loro prerogative morfologiche e funzionali, tutti caratterizzati dal fatto di essere costituiti da cellule non addossate le une alle altre, ma disperse in una più o meno abbondante sostanza intercellulare o matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una componente fibrosa. Il tessuto connettivo possiede un'ampia varietà di cellule, deputate a svolgere attività diverse in relazione anche alla natura del tessuto a cui appartengono. In generale, è possibile operare una distinzione tra le cellule deputate alla formazione e al mantenimento della matrice (fibroblasti, condroblasti, osteoblasti, odontoblasti), cellule deputate alla difesa dell'organismo (macrofagi, mastociti, leucociti) e cellule deputate a funzioni speciali, come gli adipociti del tessuto adiposo, che accumulano grassi come riserva energetica del corpo. È possibile anche distinguerle in base al loro ciclo vitale in cellule fisse (macrofagi fissi, fibroblasti, adipociti), che svolgono tutta la loro vita nel tessuto connettivo, e cellule migranti (granulociti neutrofili, linfociti, macrofagi) che invece raggiungono il tessuto connettivo dalla circolazione sanguigna.
Matrice extra-cellulare Tutte le cellule dei diversi tipi di tessuto connettivo si trovano disperse in una sostanza gelatinosa denominata matrice o matrice extracellulare. La matrice cellulare è costituita da una porzione fibrosa, composta da proteine (collagene, elastina, laminina) e da una componente amorfa. La sostanza amorfa (o sostanza fondamentale) costituisce un gel compatto nel quale sono immerse le fibre. È costituita essenzialmente da macromolecole di origine glucidica chiamate glicosaminoglicani (GAG) e da associazioni di questi ultimi con proteine, definite proteoglicani.
COLLAGENE ELASTINA LAMININA
COLLAGENE = proteina più abbondante nei vertebrati Contenuto % di collagene in peso nei diversi tessuti 4% nel fegato 10% nei polmoni 12-24% nella parete dell’aorta 50% nella cartilagine 23% nel tessuto osseo 68% nella cornea 72% nella pelle
Struttura del collagene Proteina fibrosa Il collagene, una proteina fibrosa, è prodotto da diversi tipi cellulari ma principalmente dai fibroblasti, dalle cellule muscolari e dalle cellule epiteliali. Si trova nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi.
Struttura del collagene Atomic Force Microscopy (AFM)
Struttura del tropocollagene COLLAGEN TRIPLE HELIX - 6% del peso corporeo - Ciascuna catena polipeptidica è avvolta in -Unità strutturale: tropocollagene (285kDa) senso sinistrorso -Forma: simil-treccia - Tra loro le 3 catene polipetidiche sono -Tripla elica dx: 3 catene lineari avvolte in senso destrorso -Unità funzionale: GLY-X-Y-GLY-X-Y - ↑ idrossiprolina (legami H tra le catene) - ↑ idrossilisina (legami H tra aa vicini)
Funi metalliche
Idrossiprolina e idrossilisina- legami intracatena Modificazioni post-traduzionali Vitamina C Vitamina C LEGAMI H INTRACATENA MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI (glicosilazione)
Legami intracatena
Vitamina C La vitamina C è presente in alcuni alimenti, insieme a bioflavonoidi, soprattutto nei vegetali a foglia verde, peperoni, pomodori, kiwi e negli agrumi, particolarmente concentrata nel frutto di ciliegia amazzonica, l'Acerola, e nella rosa canina. La vitamina può perdersi nel caso in cui questi alimenti vengano tenuti all'aria per molto tempo o dentro contenitori di metallo (es: rame). La cottura può comportare perdita di vitamina (in taluni casi fino al 75%); tale fenomeno può essere ridotto adottando una cottura che sia il più possibile rapida ed in poca acqua. Si calcola che la quantità minima giornaliera di vitamina C sia di circa 40-50 mg/die.
Deficit di Vit C: SCORBUTO
Allisina-legami crociati Modificazioni post-traduzionali I residui di lisina sono ossidati ad allisina (aldeide). Due molecole di allisina fanno condensazione aldolica Un residuo di allisina forma una base di Schiff con una lisina
Legami intercatena o legami crociati
Caratteristiche del tropocollagene • • • • INSOLUBLE STABLE LONG BIOLOGICAL HALF-LIFE HIGH TENSILE STRENGTH OR CONTRACTIBILITY
Biosintesi del tropocollagene All’interno della cellula DNA → mRNA → Pre-protocollagene cofattori Vit C Idrossilazione di prolina e lisina O2 glicosilazione di lisina Estremità avvolgimento procollagene Estremità secrezione
Nella cellula Fuori dalla cellula
Processamento del tropocollagene Vescicole di secrezione All’esterno della cellula Procollagene peptidasi tropocollagene Lysyl Oxidase O2, Cu ASSEMBLAGGIO
Collagene-T osseo
Collagene-T osseo
Tipi di collagene -Rappresenta il 90% del collagene totale -Costituisce i principali t. connettivi: pelle, tendini, ossa e cornea Collagene tipo I Collagene tipo IV
Chirurgia estetica Ingegneria tissutale il collagene è un biomateriale utilizzato nell’ingegneria tissutale per suture, bendaggi, innesti vascolari,valvole cardiache.
Collagene-T osseo
ELASTINA E' la proteina più importante trovata nelle fibre elastiche della matrice extracellulare del tessuto connettivo delle cellule muscolari lisce, cellule endoteliali, condrociti e fibroblasti. Le fibre elastiche permettono ai tessuti di espandersi e contrarsi, e questo è di particolare importanza per i vasi sanguigni che devono deformarsi più volte in risposta alle variazioni della pressione intravascolare. E' importante anche per i polmoni che si estendono ad ogni ispirazione e tornano alla forma originale ad ogni espirazione.
ELASTINA
Collagene-T osseo
LAMININA E' la proteina più abbondante nelle lamine basali dopo il collagene. Fornisce ulteriore sostegno strutturale ai tessuti grazie alla sua capacità di legarsi al collagene di tipo IV, ad altre molecole presenti nella matrice extracellulare e anche alle proteine presenti sulla superficie cellulare (integrine). Struttura della laminina
SOSTANZA AMORFA
Componente amorfa della matrice extra-cellulare PROTEOGLICANI e GLICOSAMMINOGLICANI Le proteine strutturali fibrose della matrice extracellulare sono incorporate in un gel formato da proteglicani. I proteoglicani sono formati da polisaccaridi detti glicosamminoglicani (GAG) legati ad una proteina centrale. I GAG sono costitutiti da unità disaccaridiche che si ripetono. Un glucide del disaccaride è la N-acetilglucosammina o la N-acetilgalattosamina mentre il secondo è di solito un acido (acido glucuronico o iduronico). GAG ACIDO IALURONICO
scovolino
METALLOPROTEINASI La matrice extracellulare contiene una serie di proteasi conosciute come metallo proteinasi della matrice, o MMP. Si tratta di proteasi contenenti zinco che utilizzano lo zinco per posizionare in modo corretto l'acqua affinchè partecipi alla reazione proteolitica. Nell'uomo esistono almeno 23 diversi tipi di MMP, che tagliano tutte le proteine che si trovano nella matrice, tra cui il collagene e la laminina. Poiché le MMP degradano i componenti della matrice extracellulare, la loro espressione è importante per consentire la migrazione delle cellule e il rimodellamento del tessuto durante la crescita e il differenziamento.
TESSUTO OSSEO
Struttura dell’osso Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio epifisi diafisi Tessuto osseo compatto epifisi Tessuto osseo non-lamellare: embrione-feto Tessuto osseo lamellare: adulto Tessuto osseo spugnoso
Composizione del tessuto osseo Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio
Formazione dell’osso Demolizione ossea
Metabolismo osseo Con metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici responsabili della continua demolizione e rigenerezione ossea. Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di METABOLISMO PROTEICO METABOLISMO MINERALE - Struttura e biosintesi del Deposizione di COLLAGENE FOSFATO DI CALCIO - Elastina - Laminina
Metabolismo minerale Deposizione di fosfato di calcio (calcio+fosfato) 60% calcio IDROSSIAPATITE 30% fosforo Ca10(PO4)6(OH)2 10% ossigeno e idrogeno La quantità di CALCIO, nel corpo umano, è di ca. 1.5% del peso corporeo (a 70 kg ca. 1'000 gr). Gli osteoclasti, al giorno, scompongono ca. 1/2 grammo di calcio. Questo significa che lo scheletro, in un periodo di 5 - 6 anni, viene completamente demolito e ricostruito (1'000gr / 0.5gr/dì). [Ca] nel sangue = 2.25-2.6 mmol/L Lo scheletro funge, oltre alle sue funzioni di sostenimento, anche come magazzino tampone per calcio e fosforo. Se la calcemia si abbassa, gli osteoclasti intensificano il loro lavoro di scomposizione. Se invece la calcemia aumenta, gli osteoblasti producono più fibrille sulle quali si può depositare l'idrossiapatite. Per il fosforo, le condizioni sono simili. ↓ Ca se ↑ P Meccanismo di regolazione Infanzia Senescenza osteoblasti > osteoclasti ↑ Ca se ↓ P osteoclasti > osteoblasti crescita dell’osso diminuzione massa ossea
I cibi più ricchi di calcio sono latte, formaggi, tuorlo d'uovo e verdure. L'assorbimento avviene nell'intestino tenue sotto forma di sali solubili; se il calcio transita nell'intestino sotto forma di sale insolubile viene eliminato. L'importanza della prevenzione dell’OSTEOPOROSI (malattia che causa una fragilità ossea responsabile di molte fratture nell'età avanzata; il 90% delle persone colpite è di sesso femminile) è fondamentale se si tiene conto che circa per il 75% della popolazione la dose giornaliera di calcio è inferiore a quella consigliata (1 g nell'adulto). Si è dimostrato che l'attività fisica aiuta nella prevenzione dell'invecchiamento dell'apparato scheletrico.
FATTORI CHE INFLUENZANO IL TURNOVER DELL’OSSO estrogeni riassorbimento glucocorticoidi riassorbimento ormoni tiroidei stimolano il rimodellamento
Metabolismo minerale Meccanismi di regolazione di calcio e fosfato ↓ Ca se ↑ P ↑ Ca se ↓ P Meccanismo di regolazione PARATORMONE 84 AA Prodotto dalle paratiroidi Ormone ipercalcemizzante + assorbimento Ca nell’intestino + assorbimento Ca a livello renale + mobilitazione Ca osseo CALCITONINA CALCITRIOLO 32 AA Forma attiva della vit D3 Prodotto dalla tiroide Prodotto a livello renale Ormone ipocalcemizzante Ormone ipercalcemizzante Antagonista del paratormone + assorbimento Ca nell’intestino + eliminazione Ca a livello renale + assorbimento Ca a livello renale + attività osteoblasti - Rilascio di calcitonina Stimola sintesi di calmodulina IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma IN MEDICINA: terapia farmacologica midollare della tiroide di ipocalcemia e osteoporosi
Malattie metaboliche ossee Difetti nella parte minerale Difetti nella parte proteica deformazioni ma non rotture Alto rischio di rotture Es. osteomalacia Nell'osteomalacia la deposizione di osteoide nell'osso da parte degli osteoblasti come pure la struttura dell'osso sono normali, mentre la mineralizzazione dell'osso è insufficiente.Nei bambini l'osteomalacia si chiama rachitismo. Esso provoca caratteristiche deformità strutturali delle ossa lunghe (grave inarcamento), distorsione delle ossa del cranio (con deformità) e ingrossamento delle giunture condrocostali delle costole. Es. osteoporosi La causa è nella perdita dell'equilibrio fra osteoblasti e osteoclasti. Se gli osteoclasti lavorano più velocemente degli osteoblasti, l'osso si deteriora. Nella menopausa si riscontra un maggiore produzione di osteoclasti, causata dalla perdita di estrogeni correlata alla produzione di osteoclasti. Con l'avanzare dell'età diminuisce l'attività degli osteoblasti.

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  • 2. Il tessuto connettivo è un particolare tipo di tessuto che provvede al collegamento, sostegno e nutrimento dei tessuti dei vari organi. Istologicamente, può essere suddiviso in diversi sottotipi, a seconda delle loro prerogative morfologiche e funzionali, tutti caratterizzati dal fatto di essere costituiti da cellule non addossate le une alle altre, ma disperse in una più o meno abbondante sostanza intercellulare o matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una componente fibrosa. Il tessuto connettivo possiede un'ampia varietà di cellule, deputate a svolgere attività diverse in relazione anche alla natura del tessuto a cui appartengono. In generale, è possibile operare una distinzione tra le cellule deputate alla formazione e al mantenimento della matrice (fibroblasti, condroblasti, osteoblasti, odontoblasti), cellule deputate alla difesa dell'organismo (macrofagi, mastociti, leucociti) e cellule deputate a funzioni speciali, come gli adipociti del tessuto adiposo, che accumulano grassi come riserva energetica del corpo. È possibile anche distinguerle in base al loro ciclo vitale in cellule fisse (macrofagi fissi, fibroblasti, adipociti), che svolgono tutta la loro vita nel tessuto connettivo, e cellule migranti (granulociti neutrofili, linfociti, macrofagi) che invece raggiungono il tessuto connettivo dalla circolazione sanguigna.
  • 3. Matrice extra-cellulare Tutte le cellule dei diversi tipi di tessuto connettivo si trovano disperse in una sostanza gelatinosa denominata matrice o matrice extracellulare. La matrice cellulare è costituita da una porzione fibrosa, composta da proteine (collagene, elastina, laminina) e da una componente amorfa. La sostanza amorfa (o sostanza fondamentale) costituisce un gel compatto nel quale sono immerse le fibre. È costituita essenzialmente da macromolecole di origine glucidica chiamate glicosaminoglicani (GAG) e da associazioni di questi ultimi con proteine, definite proteoglicani.
  • 5. COLLAGENE = proteina più abbondante nei vertebrati Contenuto % di collagene in peso nei diversi tessuti 4% nel fegato 10% nei polmoni 12-24% nella parete dell’aorta 50% nella cartilagine 23% nel tessuto osseo 68% nella cornea 72% nella pelle
  • 6. Struttura del collagene Proteina fibrosa Il collagene, una proteina fibrosa, è prodotto da diversi tipi cellulari ma principalmente dai fibroblasti, dalle cellule muscolari e dalle cellule epiteliali. Si trova nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi.
  • 7. Struttura del collagene Atomic Force Microscopy (AFM)
  • 8. Struttura del tropocollagene COLLAGEN TRIPLE HELIX - 6% del peso corporeo - Ciascuna catena polipeptidica è avvolta in -Unità strutturale: tropocollagene (285kDa) senso sinistrorso -Forma: simil-treccia - Tra loro le 3 catene polipetidiche sono -Tripla elica dx: 3 catene lineari avvolte in senso destrorso -Unità funzionale: GLY-X-Y-GLY-X-Y - ↑ idrossiprolina (legami H tra le catene) - ↑ idrossilisina (legami H tra aa vicini)
  • 10. Idrossiprolina e idrossilisina- legami intracatena Modificazioni post-traduzionali Vitamina C Vitamina C LEGAMI H INTRACATENA MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI (glicosilazione)
  • 12. Vitamina C La vitamina C è presente in alcuni alimenti, insieme a bioflavonoidi, soprattutto nei vegetali a foglia verde, peperoni, pomodori, kiwi e negli agrumi, particolarmente concentrata nel frutto di ciliegia amazzonica, l'Acerola, e nella rosa canina. La vitamina può perdersi nel caso in cui questi alimenti vengano tenuti all'aria per molto tempo o dentro contenitori di metallo (es: rame). La cottura può comportare perdita di vitamina (in taluni casi fino al 75%); tale fenomeno può essere ridotto adottando una cottura che sia il più possibile rapida ed in poca acqua. Si calcola che la quantità minima giornaliera di vitamina C sia di circa 40-50 mg/die.
  • 13. Deficit di Vit C: SCORBUTO
  • 14. Allisina-legami crociati Modificazioni post-traduzionali I residui di lisina sono ossidati ad allisina (aldeide). Due molecole di allisina fanno condensazione aldolica Un residuo di allisina forma una base di Schiff con una lisina
  • 16. Caratteristiche del tropocollagene • • • • INSOLUBLE STABLE LONG BIOLOGICAL HALF-LIFE HIGH TENSILE STRENGTH OR CONTRACTIBILITY
  • 17. Biosintesi del tropocollagene All’interno della cellula DNA → mRNA → Pre-protocollagene cofattori Vit C Idrossilazione di prolina e lisina O2 glicosilazione di lisina Estremità avvolgimento procollagene Estremità secrezione
  • 19. Processamento del tropocollagene Vescicole di secrezione All’esterno della cellula Procollagene peptidasi tropocollagene Lysyl Oxidase O2, Cu ASSEMBLAGGIO
  • 22. Tipi di collagene -Rappresenta il 90% del collagene totale -Costituisce i principali t. connettivi: pelle, tendini, ossa e cornea Collagene tipo I Collagene tipo IV
  • 23. Chirurgia estetica Ingegneria tissutale il collagene è un biomateriale utilizzato nell’ingegneria tissutale per suture, bendaggi, innesti vascolari,valvole cardiache.
  • 25. ELASTINA E' la proteina più importante trovata nelle fibre elastiche della matrice extracellulare del tessuto connettivo delle cellule muscolari lisce, cellule endoteliali, condrociti e fibroblasti. Le fibre elastiche permettono ai tessuti di espandersi e contrarsi, e questo è di particolare importanza per i vasi sanguigni che devono deformarsi più volte in risposta alle variazioni della pressione intravascolare. E' importante anche per i polmoni che si estendono ad ogni ispirazione e tornano alla forma originale ad ogni espirazione.
  • 28. LAMININA E' la proteina più abbondante nelle lamine basali dopo il collagene. Fornisce ulteriore sostegno strutturale ai tessuti grazie alla sua capacità di legarsi al collagene di tipo IV, ad altre molecole presenti nella matrice extracellulare e anche alle proteine presenti sulla superficie cellulare (integrine). Struttura della laminina
  • 30. Componente amorfa della matrice extra-cellulare PROTEOGLICANI e GLICOSAMMINOGLICANI Le proteine strutturali fibrose della matrice extracellulare sono incorporate in un gel formato da proteglicani. I proteoglicani sono formati da polisaccaridi detti glicosamminoglicani (GAG) legati ad una proteina centrale. I GAG sono costitutiti da unità disaccaridiche che si ripetono. Un glucide del disaccaride è la N-acetilglucosammina o la N-acetilgalattosamina mentre il secondo è di solito un acido (acido glucuronico o iduronico). GAG ACIDO IALURONICO
  • 32. METALLOPROTEINASI La matrice extracellulare contiene una serie di proteasi conosciute come metallo proteinasi della matrice, o MMP. Si tratta di proteasi contenenti zinco che utilizzano lo zinco per posizionare in modo corretto l'acqua affinchè partecipi alla reazione proteolitica. Nell'uomo esistono almeno 23 diversi tipi di MMP, che tagliano tutte le proteine che si trovano nella matrice, tra cui il collagene e la laminina. Poiché le MMP degradano i componenti della matrice extracellulare, la loro espressione è importante per consentire la migrazione delle cellule e il rimodellamento del tessuto durante la crescita e il differenziamento.
  • 34. Struttura dell’osso Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio epifisi diafisi Tessuto osseo compatto epifisi Tessuto osseo non-lamellare: embrione-feto Tessuto osseo lamellare: adulto Tessuto osseo spugnoso
  • 35. Composizione del tessuto osseo Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio
  • 37. Metabolismo osseo Con metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici responsabili della continua demolizione e rigenerezione ossea. Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di METABOLISMO PROTEICO METABOLISMO MINERALE - Struttura e biosintesi del Deposizione di COLLAGENE FOSFATO DI CALCIO - Elastina - Laminina
  • 38. Metabolismo minerale Deposizione di fosfato di calcio (calcio+fosfato) 60% calcio IDROSSIAPATITE 30% fosforo Ca10(PO4)6(OH)2 10% ossigeno e idrogeno La quantità di CALCIO, nel corpo umano, è di ca. 1.5% del peso corporeo (a 70 kg ca. 1'000 gr). Gli osteoclasti, al giorno, scompongono ca. 1/2 grammo di calcio. Questo significa che lo scheletro, in un periodo di 5 - 6 anni, viene completamente demolito e ricostruito (1'000gr / 0.5gr/dì). [Ca] nel sangue = 2.25-2.6 mmol/L Lo scheletro funge, oltre alle sue funzioni di sostenimento, anche come magazzino tampone per calcio e fosforo. Se la calcemia si abbassa, gli osteoclasti intensificano il loro lavoro di scomposizione. Se invece la calcemia aumenta, gli osteoblasti producono più fibrille sulle quali si può depositare l'idrossiapatite. Per il fosforo, le condizioni sono simili. ↓ Ca se ↑ P Meccanismo di regolazione Infanzia Senescenza osteoblasti > osteoclasti ↑ Ca se ↓ P osteoclasti > osteoblasti crescita dell’osso diminuzione massa ossea
  • 39. I cibi più ricchi di calcio sono latte, formaggi, tuorlo d'uovo e verdure. L'assorbimento avviene nell'intestino tenue sotto forma di sali solubili; se il calcio transita nell'intestino sotto forma di sale insolubile viene eliminato. L'importanza della prevenzione dell’OSTEOPOROSI (malattia che causa una fragilità ossea responsabile di molte fratture nell'età avanzata; il 90% delle persone colpite è di sesso femminile) è fondamentale se si tiene conto che circa per il 75% della popolazione la dose giornaliera di calcio è inferiore a quella consigliata (1 g nell'adulto). Si è dimostrato che l'attività fisica aiuta nella prevenzione dell'invecchiamento dell'apparato scheletrico.
  • 40. FATTORI CHE INFLUENZANO IL TURNOVER DELL’OSSO estrogeni riassorbimento glucocorticoidi riassorbimento ormoni tiroidei stimolano il rimodellamento
  • 41. Metabolismo minerale Meccanismi di regolazione di calcio e fosfato ↓ Ca se ↑ P ↑ Ca se ↓ P Meccanismo di regolazione PARATORMONE 84 AA Prodotto dalle paratiroidi Ormone ipercalcemizzante + assorbimento Ca nell’intestino + assorbimento Ca a livello renale + mobilitazione Ca osseo CALCITONINA CALCITRIOLO 32 AA Forma attiva della vit D3 Prodotto dalla tiroide Prodotto a livello renale Ormone ipocalcemizzante Ormone ipercalcemizzante Antagonista del paratormone + assorbimento Ca nell’intestino + eliminazione Ca a livello renale + assorbimento Ca a livello renale + attività osteoblasti - Rilascio di calcitonina Stimola sintesi di calmodulina IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma IN MEDICINA: terapia farmacologica midollare della tiroide di ipocalcemia e osteoporosi
  • 42. Malattie metaboliche ossee Difetti nella parte minerale Difetti nella parte proteica deformazioni ma non rotture Alto rischio di rotture Es. osteomalacia Nell'osteomalacia la deposizione di osteoide nell'osso da parte degli osteoblasti come pure la struttura dell'osso sono normali, mentre la mineralizzazione dell'osso è insufficiente.Nei bambini l'osteomalacia si chiama rachitismo. Esso provoca caratteristiche deformità strutturali delle ossa lunghe (grave inarcamento), distorsione delle ossa del cranio (con deformità) e ingrossamento delle giunture condrocostali delle costole. Es. osteoporosi La causa è nella perdita dell'equilibrio fra osteoblasti e osteoclasti. Se gli osteoclasti lavorano più velocemente degli osteoblasti, l'osso si deteriora. Nella menopausa si riscontra un maggiore produzione di osteoclasti, causata dalla perdita di estrogeni correlata alla produzione di osteoclasti. Con l'avanzare dell'età diminuisce l'attività degli osteoblasti.