De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans
- 1. De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling
- 2. Casus 1 Jongen van 9 jaar met ASS en ADHD Last van extreme moeheid bij risperdal gebruik 2dd0,2mg 12/20/2016www.karakter.com 2
- 3. Casus 2 Adolescente van 18 jaar: opgenomen op crisisafdeling Bekend met een uitgebreide voorgeschiedenis Ontwikkeld plotseling een kaakdystonie en torticollis Med: quetiapine 200mg/dag 12/20/2016www.karakter.com 3
- 4. Inhoud • Wat is de normale route van geneesmiddelen • Farmacodynamiek/farmacokinetiek • Cytochroom p450 systeem • Zaken die deze route beïnvloeden • Polymorfismen • Ultrarapid metaboliser • Poor metaboliser • Hoe doet we de cyp bepaling binnen Karakter • ALERT • Casus • Aanbeveling • Suggesties 12/20/2016www.karakter.com 4
- 5. 12/20/2016www.karakter.com 5 Disclosure belangen spreker Deze sheet is van toepassing bij een externe presentatie op een door NVvP geaccrediteerde bijeenkomst om aan te tonen dat er geen sprake is van belangenverstrengeling (potentiële) belangenverstrengeling: Geen
- 7. Psychofarmaca in NL: 1 miljoen mensen Respons 20-40% 12/20/2016www.karakter.com 7
- 8. Van gen naar geneesmiddel 12/20/2016www.karakter.com 8
- 9. Normale route van geneesmiddelen • Farmacodynamiek • Farmacokinetiek • Absorptie • Distributie • Metabolisme • Eliminatie 12/20/2016www.karakter.com 9
- 10. Route die een geneesmiddel in het lichaam aflegt 12/20/2016www.karakter.com 10
- 12. Cytochroom P450 systeem Hepatocyten (lever) maag en darmwand 12/20/2016www.karakter.com 12
- 14. Belangrijkste enzymen: CYP3A4 (50%) CYP2D6 (25-30%) CYP2C9 (5-10%) CYP2C19 (5-10%) CYP1A2 (5%) 12/20/2016www.karakter.com 14
- 15. Samenvatting van psychofarmaca die substraten zijn voor CYP 12/20/2016www.karakter.com 15
- 16. Samengevat Niet alle geneesmiddelen worden via de lever afgebroken. Het cytochroom P450 (CYP enzymen) speelt een belangrijke rol in de opname, omzetting en afbraak van geneesmiddelen in de lever. Voor psychiatrische patiënten is CYP2D6 een belangrijk enzym. 12/20/2016www.karakter.com 16
- 17. Polymorfismen van CYP enzymen Door veranderingen in het DNA kunnen de leverenzymen (CYP) meer of minder goed hun werk doen Er kan een bepaling gedaan worden naar de werking van deze CYP enzymen Verdeling in: • Poor metaboliser • Intermediate metaboliser • Extensive metaboliser • Ultrarapid metaboliser 12/20/2016www.karakter.com 17
- 19. Ultrarapid metaboliser Geneesmiddelen zullen sneller worden omgezet en de werkzaamheid zal afnemen (maar bij een prodrug toenemen) 12/20/2016www.karakter.com 19
- 20. Poor metaboliser Geneesmiddelen worden langzamer omgezet waardoor meer kans op bijwerkingen en toxiciteit (minder activiteit bij een prodrug) 12/20/2016www.karakter.com 20
- 21. Genotype versus fenotype Genotype Voordeel: • Levenslange informatie • Relatief goedkoop • Informatie over afbraakcapaciteit meerdere middelen • Identificatie risicopatiënt Nadeel: • Inschatting metabole capaciteit • Complexe interpretatie • Etniciteit belangrijke factor • Gebrek aan kennis Fenotype Voordeel: • Klinische informatie op specifiek moment (vb bloedspiegel) • Relatief veel kennis Nadeel: • Relatief duur • Vaak geen spiegel-effect relatie • Informatie over 1 middel op 1 moment 12/20/2016www.karakter.com 21
- 22. CYP2D6 • Prevalentie: • Kaukasisch: PM 5-10% UM 5-10% • Noord–Afrikaans UM 20-30% • In totaal zijn er 80 verschillende mutaties aangetoond in het gen voor CYP2D6 12/20/2016www.karakter.com 22
- 23. Cytochroom bepaling binnen Karakter Voorlopige resultaten: Artsen: Totaal: 54 artsen binnen Karakter Reactie: 36 (27 kjp, 7 aios, 2 overig) (= 66,67%) Voldoende kennis werking cytochroom P450: 41,67% Voldoende kennis heeft over de CYP bepaling: 33% Meer weten over de cytochroom en de bepaling: 75% 12/20/2016www.karakter.com 23
- 24. Verschil kjp en AIOS: Kjp Voldoende kennis werking cytochroom P450: 33,33% Voldoende kennis cyp bepaling: 33,33% Meer weten: 88,89% Aanvraag gedaan het afgelopen jaar: 20% Aios 7 van de 9 Voldoende kennis werking cytochroom P450: 66,67% Voldoende kennis cyp bepaling: 33,33% Meer weten: 33,33% Aanvraag gedaan het afgelopen jaar: 44,44% 12/20/2016www.karakter.com 24
- 25. Redenen om aanvraag niet te doen: Geen indicatie: 12x Reeds switch naar ander middel: 3x Weet er niet voldoende van: 12x Onduidelijkheid aanvraag: 5x Conclusie: De cytochroombepaling wordt binnen Karakter weinig gedaan. Dit komt doordat men er onvoldoende vanaf weet en het niet duidelijk is hoe het aan te vragen en wat men met de uitslag kan. 12/20/2016www.karakter.com 25
- 27. Huidige stand van zaken Huidige werkwijze binnen Karakter: • Geen protocol in Lex • Bepaling gebeurt bij lokaal laboratorium Advies kenniscentrum: • alleen CYP bepaling bij onbegrepen of onvoldoende reactie op psychofarmaca 12/20/2016www.karakter.com 27
- 28. Casus 1 Jongen van 9 jaar met extreme moeheid bij lage dosis risperdal CYP2D6: slow metaboliser Risperdal: CYP2D6 12/20/2016www.karakter.com 28
- 29. Casus 2 Meisje van 18 jaar met kaakklem en nekkramp tijdens quetiapine 200mg gebruik CYP3A4: normaal CYP3A5: sterk verlaagd CYP2D6: sterk verlaagd CYP2C9: normaal CYP2C19: iets versneld Quetiapine: CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6 12/20/2016www.karakter.com 29
- 30. Aanbeveling Komen tot een Karakter breed protocol hoe en wanneer deze bepaling te doen en daarbij een samenwerkingspartner vinden die de bepaling binnen afzienbare tijd kan doen en de uitslag van bijbehorend advies kan voorzien. 12/20/2016www.karakter.com 30
- 31. Discussie Wie moet dit protocol gaan maken? Wat moet er in het protocol staan? Stelling: 1. Alle dagklinische en klinische patienten moeten een genotypering krijgen 2. Met de genotypering kan iedereen morgen al beginnen en is een protocol niet noodzakelijk 12/20/2016www.karakter.com 31
- 32. Dank voor uw aandacht
- 33. Literatuur • Zorginstituur Nederland: www.farmacotherapeutischkompas.nl • Brink ten MH, Swen JJ. Van gen naar geneesmiddel. Psyfar september 2012 (3) 32-37 • Spear BB, Heath-Chiozzi M, Huff J. Clinical applications op pharmacogenetics. Tyrends Mol Med 2001; 7 (5): 201-204 • Jacobs G, Mulder H. Praktische farmacokinetiek van psychofarmaca. Psyfar juni 2015 (2) 18-27 • Folder Medicatielab St Jansdal dd 14-09-2015 • Rendic S. Summery of information on human cyp enzymes: human P450 metabolism data. Drug Metab Rev 2002; 34: 83-448 • Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part I. Clin. Phamocokinet 2009; 48 (11) 689-723 • Mulder H, Heerdink ER, Iersel EE van et al. Prevalence of patients using drugs metabolized by cytochrome P450 2D6 in different populations: a cross-sectional study. Ann Pharmacother 2007; 41: 408-413 • Hugenholtz G.W.K, Mulder H. Farmacogenetica van psychofarmaca en het belang van etniciteit. Psyfar juni 2006 (2): 39-41 • Mulder H. CYP2D6-genotypering in de dagelijkse psychiatrische praktijk: de voor- en nadelen. Psyfar 2008 (3): 18-21 • Leon J de, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrist for the use of pharmacogentic testing for CYP P450 2D6 and CYP P450 2C19. Psychosomatics 2006; 47 (1): 75-78 • Bet P.M, Franssen E.J.F. Psyfar december 2008 (4): 28-31 12/20/2016www.karakter.com 33
- 34. • Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, Boer de, Vranckx S, drenth Bf etal. Polymorfphic drug metabolism (CYP2^6) and utilisation of psychotropich drugs in hospitalised psychiatric patients: a retrospective studt. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59 (1): 57-64 • Mulder H, Wilmink FW, Beumer TL, Tamminga WJ, Jedema JN, Egberts AC. The association between cytochrome P450 2D6 genotype and prescription patterns of antipsychotica and antidepressent drugs in hospitalized psychiatric patients: a retrospective follow-up study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2): 188-191 • Chen S, Chou WH, Blouin RA, Mao Z, Humphries LL, Meek QC, et al. The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in psychiatry. Clin Pharmacolo Ther 1996; 60(5): 522-534 • Looman N, Mulder H. Genotyperen van CYP1A2 in de psychiatrie: do or don’t?; Psyfar juni 2013 (2): 55-58 • Berm EJJ, Hak, E, Postma M, et al. Effects and cost-effectiveness of pharmacogenetic screening for CYP2D6 among older adults starting with nortriptyline or venlafaxine: studt protocol for a pragmatic randomized controlled trial (CYSCEtrial); BioMed central januuari 2015 • Moleman P. Cytochroom P450-enzymen. Psyfar; april 2007(1): 17-19 • Hoekstra PJ, Troost PW, Lahuis BE, Mulder H, et al. Risperidone-induces weight gain in refferd children with autism spectrum disorders is associated with common polymorphism in de 5-Hydroxytryptamine 2C receptor gene; Journal of Child adolesc psychopharmacol 2010 (6): 473-477 • www.farmacogenetica.nl • www.medicatielab.nl • www.knmp.nl (verschillende teksten KNMP/WinAP/Farmacogenetica werkgroep) • Touw D.J. Genetisch polymorfisme en antipsychotica. Psyfar juni 2007(2); 39-42 • Moleman P. Genotypering en fenotypering in beweging: op weg naar individueel doseren. Psyfar september 2008 (3); 22-24 12/20/2016www.karakter.com 34
- 35. • Loovers H.M, Weide van der J. Genetisch onderzoek: op weg naar een (snellere) juiste dosering van psychofarmaca. Psyfar september 2008 (3) 11-17 • Loovers HM, Weelden H, WEIDE van der MJM. J. Handleiding voor toepassen van farmacogenetica in de psychiatrie: het ALERT protocol. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2011; 36: 145-152. • Weide van der J, Hinrichs JWJ. Metabole ratio’s van psychofarmaca als indicatie voor het cytochroom P450 genotype: klinische toepassingen. Ned tijschr klin chem labgeneesk 2007(32) 204-205 • Koostra-Ros JE, Weelden van MJM, Hinrichs JWJ et al. Therpeutic drugmonitoring of antidepressants and cytochrome P450 genotyping in general practice. J Clin Phamacol 2006(46); 1-8 • van der Weide J, Ros JE. De invloed van exogene factoren op de klaring van atypische antipsychotica. Cobo-bulletin 2004;1:29-34. • Weide van der J, Weelden van MJM, Steijns LSW. Genotypering bij psychiatrische behandeling: is het echt bruikbaar? Ned Tijdschr Klin Chem 1999;24(4):223-8 • Weide van der J, Weelden van MJM, Steijns LSW. Het nut van cytochroom P450 onderzoek bij toedienen van psychofarmaca. Cobo-bulletin 2001;2:30-33. • Smith T, Sharp S, Manzardo AM, Butler M. Pharmacogenetics informed decision making in adolescent psychiatric treatment: a clinical case report; creativecommons.org febrauri 2015 • Troost PW, Lahuis BE, Hermans MH, Buitelaar JK, Engeland van H, Scahill L, Minderaa RB, Hoekstra PJ. Prolactin release in children treated with risperidone: impact and role of CYP2D6 metabolism. J Clin Psychopharmacol 2007 Feb;27(1):52-7. 12/20/2016www.karakter.com 35