�ݺ�ߣ

Editor's Notes

1. Allereerst even kort de pathofysiologie van AD Linksboven zie je een gezond neuron, met intacte microtubili die worden gestabiliseerd door TAU-moleculen. Tau is een eiwit dat microtubuli o.a. in het CNS stabiliseert Linksonder die je een aangedaan neuron met gedesintegreerde microtubuli. Daarnaast zie je intraneuronaal klonten verward gehyperfosforyleerd-tAU-eiwit. Het is nog controversieel of AD echt veroorzaakt wordt door tauopathie en er is meer bewijs voor het volgende: Tangles destroy a vital cell transport system made of proteins. This electron microscope picture shows a cell with some healthy areas and other areas where tangles are forming. In healthy areas: The transport system is organized in orderly parallel strands somewhat like railroad tracks. Food molecules, cell parts and other key materials travel along the "tracks." A protein called tau (rhymes with wow) helps the tracks stay straight. In areas where tangles are forming: Tau collapses into twisted strands called tangles. The tracks can no longer stay straight. They fall apart and disintegrate. Nutrients and other essential supplies can no longer move through the cells, which eventually die
2. Plaques form when protein pieces called beta-amyloid (BAY-tuh AM-uh-loyd) clump together. Beta-amyloid comes from a larger protein found in the fatty membrane surrounding nerve cells. Beta-amyloid is chemically "sticky" and gradually builds up into plaques. The most damaging form of beta-amyloid may be groups of a few pieces rather than the plaques themselves. The small clumps may block cell-to-cell signaling at synapses. They may also activate immune system cells that trigger inflammation and devour disabled cells Extra-cellulaire deposites van Beta-amyloid wat er uit ziet als seniele plaques bij PA.
3. measures of brain amyloid β (Aβ) deposition and measures of neurodegeneration—defined as a progressive loss of neurons or their processes (axons and dendrites) with a corresponding progressive impairment in neuronal function. Brain Aβ deposition is assessed by measures of CSF Aβ and by PET amyloid imaging. Increased concentrations of CSF total tau (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau),hypometabolism on fluorodeoxyglucose (FDG) PET, and atrophy on structural MRI are measures of neurodegeneration. FDG PET and MRI follow a modality-specific topology that is characteristic of AD.
4. Originele model uit 2010. Horizontale as de klinische stadiering Verticale as de dynamische afwijking van de desbetreffende biomarker Biomarkers worden afwijkend in een temporaal voorspelbare manier AB-dysregulatie is nodig maar niet genoeg om klinische AD symptomen te ontwikkelen, en Achteruitgang in cognitie is weinig gecorreleerd met de hoeveelheid/verspreiding van de Amyloid-b-plaques Veranderingen volgen een niet linear temporaal beloop Er is een subject-specific time-lag tussen pathofysiologie en cognitieve stoornissen door verschillen in resilience (veerkracht) en cognitieve reserve Andere pathofysiologie (vasculair, lewy body, TDP-43) zorgen ook voor interindividuele variatie in klinische ziekte Hoe test je dat nu empirisch? Door de volgorde te testen waarin biomarkers abnormaal worden met het verloop van de ziekte temporaal. En door de vormen van de curve biomarkers te meten over de tijd tegenover de ziekte ernst Is de curve nu sigmoidaal? Sigmoidcurve past beter: MRI laat in sommige cerebrale gebieden acceleratie zien gevolgd door decelleratie. Maar andere gebieden geen plateau. NB Atrofie niet overal simultaan maar sequentieel. PET hypoperfusie laat ook een plateau zien als MMSE hoger wordt. AB-accumulatie laat ook een plateau zien. Conclusie: Plateau wordt later bereikt maar gaat soms door als dementiefase al aangebroken is Probleem daarbij is dat naast ‘puur’ AD er ook non-AD pathofysiologie speelt. Wat helpt daarbij is onderzoek doen bij alleen mensen die positieve biomarkers hebben. Lage drempelwaarden om een beginnend AD-proces te identificeren en strengere drempelwaarden in de kliniek voor diagnostiek.
5. Studie via het AD Neuroimaging Initiative ~400 ouderen met een normale cognitie, MCI en AD Op de horizontale as zie je links cognitief normale mensen, MCI en AD, en op de verticale as de kans dat een biomarker afwijkend is. Temporale volgorde was geimpliceerd als een biomarker vaker afwijkend was bij het verloop van de ziekte dan een andere biomarker (net zoals bij autopsie en dan pathologie het wodt onderzocht) De AB42 marker was vaker afwijkend dan de T-tau-biomarker, T-tau was alleen vaker afwijkend dan het hippocampusvolume bij cognitief normale mensen . Rechts zie je hoe vaak de biomarkers afwijkend zijn maar dan met op de horizontale as de mental state examination Samengevat worden AB-biomarkers eerst afwijkend, gevolgd door biomarkers van neurodegeneratie en daarna de klinische symptomen. Maar er is minder bewijs wat er eerder komt: CSF tau of FDG-PET en MRI Conclusie Longitudinaal biomarker onderzoek: amyloid beta depositie vind plaats eerder dan hypometabolisme of hippocampus atrofie Hypometabolisme neemt verder toe later in het ziekteproces samen met de cognitieve problemen
6. Studie via het AD Neuroimaging Initiative ~400 ouderen met een normale cognitie, MCI en AD Op de horizontale as zie je links cognitief normale mensen, MCI en AD, en op de verticale as de kans dat een biomarker afwijkend is. Temporale volgorde was geimpliceerd als een biomarker vaker afwijkend was bij het verloop van de ziekte dan een andere biomarker (net zoals bij autopsie en dan pathologie het wodt onderzocht) De AB42 marker was vaker afwijkend dan de T-tau-biomarker, T-tau was alleen vaker afwijkend dan het hippocampusvolume bij cognitief normale mensen . Rechts zie je hoe vaak de biomarkers afwijkend zijn maar dan met op de horizontale as de mental state examination Samengevat worden AB-biomarkers eerst afwijkend, gevolgd door biomarkers van neurodegeneratie en daarna de klinische symptomen. Maar er is minder bewijs wat er eerder komt: CSF tau of FDG-PET en MRI Conclusie Longitudinaal biomarker onderzoek: amyloid beta depositie vind plaats eerder dan hypometabolisme of hippocampus atrofie Hypometabolisme neemt verder toe later in het ziekteproces samen met de cognitieve problemen
7. Klinische stadiering op de horizontale as werkt niet om verschillende redenen: Belangrijke pathofysiologische veranderingen vinden plaats in de preklinische fase, die misschien wel meer dan de helft van de hele ziekteduur beslaat En daarbovenop is de preklinische stadiering de periode waarin het meten van cognitieve achteruitgang het meest imprecies is En interindividuele variatie in cognitieve reserve maakt de relatie tussen pathofysiologische afwijkingen en cognitieve functies onduidelijk En andere factoren zoals HVZ moduleren de relatie in een onvoorspelbare manier Een oplossing zou zijn de horizontale as te vervangen door tijd tot een specifiek moment
8. Een voorbeeld van een oplossing is om De horizontale as te maken als een tijdsas die verankerd is aan een specifieke gebeurtenis De DIAN-studie, een studie naar dominant-overervende AD gebruikte de leeftijd van de ouder als verankering, waardoor ongeveer de longitudinale veranderingen van biomarkers geschat kon worden van cross-sectionele data.
9. Lijkt op de oude, maar wel veranderingen Allereerst: op de horizontale as klinische stadiering veranderd in tijd. De absolute tijd in jaren om het ziektepad van links naar rechts te doorlopen verschilt van individue tot individu
10. Op de horizontale as zijn verschillende cognitieve uitkomsten geplaatst, dit reflecteert het feit dat iedere persoon individueel reageert op de pathofysiologische veranderingen bij AD
11. Mensen met een hoog risico op cognitieve problemen hebben een curve die naar links is verschoven in de tijd. Zulke individuen hebben misschien meer risoco-allelen, een lage cognitieve reserve, een levensstijl die extra risico met zich meebrengt of andere cormorbide pathologische veradneringen in het cerebrum. Daartegenover staan de individuen met een beschermend genetisch profiel, een grote cognitieve reserve en geen cormorbide pathologische veranderingen die ondanks significante AD-pathofysiologie toch cognitief normaal functioneren. Dus een gebied met een laag-risico en een hoog-risico grens.
12. Nog veranderingen in de volgorde: CSF AB42-afwijkingen vinden nu iets eerder plaats dan het te zien is op Amyloid-PET, gevolgd door CSF Tau FDG-PET en MRI worden als laatste abnormaal, maar zijn het meest gecorreleerd met cognitieve beperkingen De curve waarmee de biomarkers afwijkender worden is stijler voor de markers die pas laat veranderen, en ze staan dichter bij elkaar omdat ze dichter bij elkaar staan in tijd.
13. Proof-of-principle