�ݺ�ߣ

Faktorinhibitorer Nina Malja Schjelderup Bioingeniør, Seksjon for koagulasjon, Rikshospitalet Bioingeniørkongressen i Oslo, 6. mai 2010 Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Hva er faktorinhibitorer? IgG-antistoffer Bindes oftest til A2-, A3, C1 og C2-domenene på FVIII Inhibitor bundet til FVIII forårsaker ikke allergiske reaksjoner Inhibitor bundet til FIX kan forårsake alvorlig allergisk reaksjon, samt felles ut og forårsake nefrotisk syndrom Allogene og autologe inhibitorer Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

To typer inhibitorer Type 1 Utvikles oftest hos personer med arvelig hemofili A Fullstendig nøytralisering av FVIII og antistoffene selv i reaksjonen ” Enkel” kinetikk Type 2 Utvikles oftest hos pasienter med akkvirert hemofili Ufullstendig nøytralisering av FVIII ” Kompleks” kinetikk Mer vanlig hos autoantistoffer enn hos alloantistoffer Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Klinikk ved inhibitor ved arvelig hemofili Allogen inhibitor mistenkes når man ikke umiddelbart klarer å kontrollere en blødning med normal dose faktorkonsentrat hos hemofilikere Normal behandling synes stadig mindre effektiv Oppstår oftest hos yngre hemofilikere 10-15% med hemofili A utvikler inhibitor, mot ”bare” 1-6% med hemofili B High responders (>5 BU/mL) Low responders (<5 BU/mL) Relativt lav mortalitet Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Klinikk ved inhibitor hos akkvirerte hemofilikere Både hos kvinner og menn Oftest hos voksne, oppstår gjennomsnittlig i alderen 60-67 år Opptrer i alle aldre, fra 2 til 90 år Assosieres av og til med autoimmune eller ondartede sykdommer, infeksjoner, medikamentbruk, samt gravide kvinner Alvorlig muskelblødning, blødninger i bløtvevet, hematuri, epistaksis, GI-blødning og intracerebral blødning ses oftere enn hemartrose Blødninger er ofte livstruende (85%) Noe økt mortalitet: 8-22% Photo depicting extensive spontaneous abdominal wall hematoma and thigh hemorrhage in an older, previously unaffected man with an acquired factor VIII inhibitor. Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Behandling av blødning hos inhibitorpasienter DDAVP(Desmopressin) Faktorkonsentrat Rekombinant FVIIa (rFVIIa) FEIBA Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

1. valg: Sendoxan (cyclofosfamid) kombinert med steroider 2. valg: Rituximab (CD20) 70-80% responderer på førstevalget Må oftest ha et bypassprodukt i tillegg (FEIBA eller NovoSeven) Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Behandling av blødning hos inhibitorpasienter FIGUR: Rituximab-opsonized B cells are subject to attack and killing by at least three pathways. From the following article: ”Drug Insight: the mechanism of action of rituximab in autoimmune disease—the immune complex decoy hypothesis” by Ronald P Taylor and Margaret A Lindorfer - Nature Clinical Practice Rheumatology (2007) 3 , 86-95

Inhibitors effekt på APTT Referanseområde for APTT ikke kjent for tabellen . Tabellen er hentet fra ”Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX – An introductory Discussion for Physicians” av Carol K. Kasper – www.wfh.org 45s 53s 64s 92s 37s 37s 43s 54s Normalplasma + FVIII-mangelplasma + pasientplasma med Ingen inhibitor 1 bethesda-enhet 5 bethesda-enheter 20 bethesda-enheter 95s 90s Kun FVIII-mangelplasma 40s 32s Kun normalplasma APTT etter 2 timers inkubering i 37 ºC APTT før inkubering INKUBERINGSBLANDING

Inhibitorpåvisning Reprinted from Peerschke EIB, NASCOLA Proficiency Testing Committee. Laboratory assessment of factor VIII inhibitor titer: the North American Specialized Coagulation Laboratory Association experience. Am J Clin Pathol . 2009;131:552-558, with permission from the American Society for Clinical Pathology Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Inhibitorpåvisning Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Foto: Nina M. Schjelderup Foto: Nina M. Schjelderup

Kalibreringskurve for kvantifisering av inhibitor Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Inhibitorpåvisning – eksempel 1 Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,3 Ufortynnet 200 µL - 200 µL 4,3 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 7,4 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 10,3 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 12,1 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 14,9 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 17,0 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 19,5 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 19,9

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Inhibitorpåvisning – eksempel 1 Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,3 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 4,3 14,7 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 7,4 25,3 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 10,3 35,2 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 12,1 41,3 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 14,9 50,9 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 17,0 58,0 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 19,5 66,6 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 19,9 67,9

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Inhibitorpåvisning – eksempel 1 Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,3 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 4,3 14,7 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 7,4 25,3 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 10,3 35,2 1,51 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 12,1 41,3 1,32 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 14,9 50,9 0,98 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 17,0 58,0 0,78 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 19,5 66,6 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 19,9 67,9

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Antall NBU/mL: 15 Inhibitorpåvisning – eksempel 1 Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,3 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 4,3 14,7 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 7,4 25,3 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 10,3 35,2 1,51 6,04 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 12,1 41,3 1,32 10,56 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 14,9 50,9 0,98 15,19 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 17,0 58,0 0,78 25,74 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 19,5 66,6 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 19,9 67,9

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Inhibitorpåvisning – eksempel 2 Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 28,9 Ufortynnet 200 µL - 200 µL 30,7 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 30,7 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 29,3 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 28,5 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 27,9 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 28,0 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 1:133 400 µL 397 µL 3 µL

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Antall NBU/mL: 0 Inhibitorpåvisning – eksempel 2 Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 28,9 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 30,7 106 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 30,7 106 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 29,3 101 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 28,5 98,6 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 27,9 96,5 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 28,0 96,9 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 1:133 400 µL 397 µL 3 µL

Inhibitorpåvisning – eksempel 3 Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,0 Ufortynnet 200 µL - 200 µL 19,0 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 23,2 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 25,9 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 27,0 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 26,9 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 27,0 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 28,1 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 27,9

Inhibitorpåvisning – eksempel 3 Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,0 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 19,0 65,5 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 23,2 80 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 25,9 89,3 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 27,0 93,1 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 26,9 92,8 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 27,0 93,1 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 28,1 96,9 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 27,9 96,2

Inhibitorpåvisning – eksempel 3 Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Svaret er borderline. Ny prøve anbefales. Fortynning Bufret octaplas F VIII mangelplasma Pasient-plasma F VIII% etter 2T i 37 º C F VIII% x100 F VIII% kontroll = F F avlest på kurve = A Bethesda enheter A multipliseres med fortynningsgrad Kontroll 190 µL 190 µL - 29,0 (100) Ufortynnet 200 µL - 200 µL 19,0 65,5 0,62 1:2 200 µL 100 µL 100 µL 23,2 80 1:4 200 µL 150 µL 50 µL 25,9 89,3 1:8 200 µL 175 µL 25 µL 27,0 93,1 1:15,5 200 µL 188 µL 13 µL 26,9 92,8 1:33 200 µL 194 µL 6 µL 27,0 93,1 1:67 200 µL 197 µL 3 µL 28,1 96,9 1:133 400 µL 397 µL 3 µL 27,9 96,2

Thrombogenesis song Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon http://www.youtube.com/watch?v=TG9yPHH3FmY

Referanser Diagnosis and quantification of factor VIII inhibitors av B. Verbruggen (PhD), Haemophilia 2009 Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX – An Introductory Discussion for Physicians av Carol K. Kasper ved World Federation of Hemophilia Laboratory Assessment of Factor VIII Inhibitor Titer: The North American Specialized Coagulation Laboratory Association Experience av Peerschke��EIB, NASCOLA Proficiency Testing Committee,��Am J Clin Pathol vol.��131,��552��-��558,��2009 Acquired Factor VIII Inhibitors: Pathophysiology and Treatment av Alice D. Ma and Daniel Carrizosa Acquired factor VIII inhibitors av Massimo Franchini og Guiseppe Lippi The between-Laboratory Variation of Factor VIII Inhibitor Testing: The Experience of the External Quality Assessment Program of the ECAT Foundation av Piet Meijer (PhD) og Bert Verbruggen (PhD) What are inhibitors? av World Federation of Hemophilia Rituximab in the Treatment of Acquired Hemophilia av Joan M Stachnik Acquired haemophilia: management of bleeds and immune therapy to eradicate autoantibodies av P.A. Holme, F. Brosstad og G.E. Tjønnfjord Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon

Rikshospitalet, Seksjon for koagulasjon Oslo universitetssykehus eies av Helse Sør-Øst og består av de tidligere helseforetakene Aker, Rikshospitalet og Ullevål. Oslo universitetssykehus leverer spesialisthelsetjenester og ivaretar både lands-, regions- og lokalfunksjoner. Sykehuset er landets største med cirka 20 000 ansatte og har et budsjett på 18 milliarder kroner. Oslo universitetssykehus står for en betydelig andel av medisinsk forskning og utdanning av helsepersonell i Norge.

�ݺ�ߣ

Faktorinhibitorer

Recommended

More Related Content

Featured (20)

Faktorinhibitorer

Editor's Notes