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Gestione del paziente oncologico
con febbre
Paolo Cadrobbi

Fever

Humanity has but three great enemies,
Fever, famine and war: of these by far the
greatest, by far the most terrible is fever.

William Osler,1896
Gestione del paziente oncologico con
febbre
 Definizione di febbre e sua genesi
 Il paziente oncologico febbrile:
損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
 Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
損 Caratteristiche della febbre
損 Esami di laboratorio e strumentali
損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
 La febbre non infettiva
Gestione del paziente oncologico con
febbre
 Definizione di febbre e sua genesi
 Il paziente oncologico febbrile:
損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
 Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
損 Caratteristiche della febbre
損 Esami di laboratorio e strumentali
損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
 La febbre non infettiva
Febbre: definizione
 Rilevamento della Temperatura corporea
(TC) oltre le normali variazioni circadiane;
si considera normale una temperatura al
di sotto dei 37属C. Si 竪 in presenza
propriamente di febbre con Temperatura
ascellare >38.5属C in una singola
misurazione o >38属C per un ora, senza
assunzione di antipiretici
Meccanismo di produzione della febbre
PIROGENI ESOGENI
LIBERAZIONE DI PIROGENI ENDOGENI
(IL-1, IL-2, IL-6, TNF-留)
CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI A CARICO DEL CENTRO
TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO
Pirogeni esogeni
ALCUNI VIRUS (ES. VIRUS INFLUENZALI, HCMV)
ALCUNI BATTERI E LORO DERIVATI (es. peptidoglicani,
endo ed esotossine, polisaccaridi capsulari..)
ALCUNI FUNGHI (es. Candida albicans.)
FRAZIONI DEL COMPLEMENTO (C3 , C4)
COMPLESSI IMMUNI
ANTIGENI IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI (es. tubercolina)
STEROIDI PIROGENI (sali biliari, etiocolanone..)
ALCUNI FARMACI (es. bleomicina.)
Gestione del paziente oncologico con
febbre
 Definizione di febbre e sua genesi
 Il paziente oncologico febbrile:
損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
 Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
損 Caratteristiche della febbre
損 Esami di laboratorio e strumentali
損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
 La febbre non infettiva
Il paziente oncologico febbrile:
alcune considerazioni iniziali
 Lassioma febbre=infezione vale sopratutto per il
paziente oncologico durante le fasi di neutropenia
 La febbre nel paziente neoplastico non neutropenico
pu嘆 avere eziologia diversa da quella infettiva
 Sottoporre il paziente ad una prolungata terapia
antibiotica quando non necessaria comporta una
serie di svantaggi, specie la selezione di
microrganismi resistenti, tossicit da farmaci,
infezioni secondarie e nosocomiali, impatto negativo
sulla qualit di vita e non ultimi elevati costi di
ospedalizzazione
Cause di febbre nel paziente
oncologico
Gestione del paziente oncologico con
febbre
 Definizione di febbre e sua genesi
 Il paziente oncologico febbrile:
損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
 Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
損 Caratteristiche della febbre
損 Esami di laboratorio e strumentali
損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
 La febbre non infettiva
QUESITI PRELIMINARI NELLAPPROCCIO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
 ESISTE LA FEBBRE ?
 CHE ANDAMENTO PRESENTA ?
 QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI
ACCOMPAGNAMENTO?
Esiste la febbre?
 MISURAZIONE DUE VOLTE AL DI
(mattino e pomeriggio)
 MISURAZIONE CONTEMPORANEA ALLA FREQUENZA
CARDIACA (  10 battiti x ogni 属 C)
 OSSERVAZIONE DEL PAZIENTE (arrossamento del volto,
iperemia congiuntivale, comportamento  bambini  brivido
allesordio, sudorazione alla defervescenza..)
Continua: rialzo persistente con minime variazioni circadiane
Intermittente: accentuazione ritmo circadiano fisiologico;
se altissime variazioni 辿 detta
FEBBRE SETTICA
Remittente: la febbre scende ma non mai al di sotto di
37属C.
Tipica di TBC, virosi, alcune infezioni batteriche
Ricorrente: alternanza di periodi febbrili e defevrescenze
(tipiche le febbri Terzana e Quartanada P. Vivax e
Malariae, nonch辿 la febbre nelle Borreliosi, della
brucellosi (febbre ondulante), e la Febbre di Pel 
Ebstein: 3  10 giorni di febbre e altrettanti no, a cicli)
Caratteristiche della febbre
Pel-Epstein fever
QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI
ACCOMPAGNAMENTO?
 FEBBRE + apparato/organo coinvolto
 FEBBRE + ESANTEMA
 FEBBRE + SINDROME EMORRAGICA
 FEBBRE + ITTERO
 FEBBRE + LINFOADENOPATIA
 FEBBRE + DIARREA
 FEBBRE + POLLACCHIURIA - DISURIA  STRANGURIA
 FEBBRE + DOLORE LOCALIZZATO
 FEBBRE + ADDENSAMENTO POLMONARE
 FEBBRE + MIOARTRALGIE LOCALIZZATE O DIFFUSE
APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI ACCURATA
ESAME OBIETTIVO
INDAGINI DI LABORATORIO E
STRUMENTALI
di primo livello
di secondo livello (non invasivi)
di terzo livello (invasivi)
APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI
 Accurata su tutti i possibili contatti
infettanti,eventuali viaggi, alimentazione, etc
 Identificazione di possibili rischi infettivi
( patologie concomitanti tipo BPCO, diabete, etc)
 Raccolta puntuale dei sintomi con attenta
analisi cronologica
Se voi ascoltate attentamente il
paziente, vi dir lui stesso la diagnosi",
APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ESAME OBIETTIVO
NESSUNA INDAGINE STRUMENTALE LO PUO SOSTITUIRE
VA PERIODICAMENTE RIPETUTO CON SISTEMATICITA: UN
SEGNO INDICATIVO PUO COMPARIRE TARDIVAMENTE
VA INDIRIZZATO ALLA RICERCA DI:
LESIONI CUTANEE O MUCOSE
ORGANOMEGALIE
MASSE ABNORMI
PUNTI DOLENTI
E OPPORTUNO COMPLETARE CON UNA VISITA OCULISTICA
COMPRENDENTE ESAME DEL FUNDUS
ESAMI DI ROUTINE DI PRIMA SCELTA UTILI PER UN
ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN CORSO DI FEBBRE
 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO (febbre con o
senza anemia, neutropenia e/o leucocitosi neutrofila,
linfopenia, piastrinosi)
 ELETTROFORESI SIEROPROTEINE, DOSAGGIO IG
 INDICI INFIAMMATORI, PCR, PCT, 留2/ 粒-globulina
 FUNZIONALITA EPATICA E RENALE
 ESAME URINE STANDARD
 Rx TORACE-Ecg, Eco ADDOME COMPLETO
 COLTURE ED ESAMI SIEROLOGICI (conservare un
campione di siero congelato a 20属C; se esistono
indicazioni specifiche o se la febbre assume
particolari caratteri di durata e severit)
 TEST QUANTIFERON TB GOLD
Proteine della fase acuta
utilizzate nella pratica clinica come
marcatori di stati infiammatori sistemici
(SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock
settico
 PCR (Proteina C reattiva)
 PCT (Procalcitonina)
PROCALCITONINA
 Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee:
- polmone
- intestino soprattutto in corso di infezione in cui 竪 escluso un
coinvolgimento tiroideo
- fegato
 Emivita di 25-30 h
 Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo pi湛 potente
竪 lendotossina batterica) e in corso di MOFs
 Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,
virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie
 individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff
 Si eleva anche in corso di:
politrauma
post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale
infarto miocardio
arresto cardiocircolatorio
ustione
PROCALCITONINA
-livelli plasmatici
iniziano ad aumentare 2-
3 ore dopo liniezione
di endotossina
-raggiungono il plateau
dopo 6-12 ore
- rimangono elevati per
circa 48 ore
-tornano ai valori basali
entro i successivi 2
giorni
Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v.
di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h).
Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media
(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).
MARCATORI di FLOGOSI
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
1属 2属 5属 6属 9属 10属 11属
Giorni
PCR(mg/L)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Procalcitonina(ug/L)
PCR
PROCALCITONINA
PCR E PROCALCITONINA
PROCALCITONINA
In caso di sepsi severa, la concentrazione
plasmatica di procalcitonina 竪
direttamente proporzionale alla
gravit del quadro clinico
 La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et
al., 2001), 竪 pi湛 aspecifica:
- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica
- non sembra essere correlata con lentit della sepsi
(raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi
meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo
rispetto alla severit della prognosi del paziente)
(Tschaikowsky K et al., 2002).
 Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato
come la PCT sia un marker pi湛 accurato rispetto alla
PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e
quella di origine non infettiva:
sensibilit dell88% vs 75%
specificit dell81% vs 67%
Gestione febbre cadrobbi 19.03.12
bacteraemia 8 (3.9) 11 (28.2%) <0.001 9 (5.3%) 10 (13.9%) 0.022
complication 5 (2.5%) 5 (12.8%) 0.011 4 (2.3%) 6 (8.3%) 0.069
death 0 (0%) 1 (2.6%) 0.160 1 (0.6%) 0 (0%) 1.000
Prediction of clinical outcomes among the
low-risk patients with febrile neutropenia
S Ahn et al. Emerg Med J 2011; Oct 19,
Study design: prospective study in an Emergency Department on 243 febrile
neutropenic episodes in patients with low MASCC (Multinational Association of
Supportive Care of Cancer) risk
PCT CRP
<0.5 ng/ml >0.5 ng/ml p Value <10 mg/dl >10 mg /dl p Value
(n= 204) (n= 39) ( n= 171) ( n= 72)
PCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk
patients with FN.
Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis
in haematological patients with febrile neutropenia
METHODS:
 A total of 77 patients treated with intensive chemotherapy for haematological malignancy at
Kuopio University Hospital were candidates for study entry. Eleven of these patients did not
fulfil the criteria for neutropenic fever, and 66 patients were finally included. Nineteen
patients had acute myeloid leukaemia and 47 had received high-dose chemotherapy
supported by autologous stem cell transplant. Ninety neutropenic fever episodes in these 66
patients fulfilled the study entry criteria, with microbiological cultures, procalcitonin and C-
reactive protein measurements available. Serum procalcitonin and C-reactive protein were
analyzed at the onset of each neutropenic fever episode on day 0, and then daily from days 1
to 4.
RESULTS
On day 1, a procalcitonin level above 0.5 ng/ml had a
sensitivity of 57% and 70% and specificity of 81% and
77% to predict bacteraemia and Gram-negative
bacteraemia, respectively.
Koivula I et al. Scan J Infect Dis 2011; 43:471-78
EFFICIENZA ED EFFICACIA DELLA
DIAGNOSI MICROBIOLOGICA
NOTHING IS MORE IMPORTANT THAN THE
APPROPIATE SELECTION, COLLECTION AND
TRANSPORTATION OF A SPECIMEN.
WHEN SPECIMEN COLLECTION AND
MANAGEMENT ARE NOT PRIORITIES, THE
LABORATORY CAN CONTRIBUITE LITTLE TO
PATIENT CARE.
Manual of Clinical Microbiology ASM Washington DC 1999
an appropriate (adeguate)* initial
regimen, or early modification based on
microbiological studies within 6-12h of
diagnosis allows a higher survival rate
 Rello J et al Am J Respir Crit Care 1997; 156:196-200
 Kollef MH et al Chest 1998; 113:412-420
 Chastre et al Am J Respir Crit Care 2002; 165:867-903
 * Chastre Resp. Care 2005; 50 (7): 975-983
LA RACCOLTA DEL CAMPIONE BIOLOGICO
Importante:
Evitare, il pi湛 possibile la contaminazione con microrganismi
colonizzanti, adottare tecniche di massima asepsi.
Selezionare il sito anatomico dellinfezione da cui effettuare il
prelievo con tecniche idonee e con dispositivi idonei.
La ricerca colturale di anaerobi va eseguita su prelievi bioptici o
aspirati, evitare il prelievo con tampone.
Raccogliere un volume adeguato, un prelievo scarso pu嘆 produrre un
risultato falsamente negativo.
Identificare ciascun campione con il nome del paziente, codice
identificativo, tipo di prelievo, sede, data e ora di raccolta
Mettere il campione in un contenitore idoneo alla sopravvivenza del
microrganismo.
No!
Si!
Urocoltura
In ogni flacone vi sono 32 ml di terreno di coltura + 8 ml di sospensione di carbone
emocoltura
Emocolture: regole fondamentali (1)
 praticare lantisepsi della cute ( con clorexidina gluconato p.e.)nel
punto di prelievo con lantisettico iniziando con centri concentrici
coprendo unarea di 4 -5 cm.
 lasciare asciugare la cute
 Eseguire il prelievo su puntata febbrile e ripeterlo a distanza di 5-
10 minuti fino ad ottenere 3 campioni completi in 30-60 minuti
emocoltura
8-10 ml di sangue per flacone
Lamy B. et al.. CID 2002; 35: 842-850
Emocolture: regole fondamentali (2)
 竪 opportuno prelevare circa 30 ml di sangue, 1 flacone
pu嘆 raccogliere fino a 10 ml;
 cambiare ogni volta il punto di prelievo, non utilizzare
accessi venosi (o arteriosi) come CVP; se presente un
CVC effettuare il prelievo sia da periferica che da CVC
(possibile infezione/contaminazione del catetere)
 utilizzare sempre il sistema vacutainer ed iniziare il
prelievo con il terreno per aerobi (sempre per secondo il
flacone per anaerobi)
 le emocolture devono essere consegnate al
laboratorio di microbiologia e incubate nel sistema
automatico il pi湛 presto possibile
Emocolture: regole fondamentali (3)
 竪 possibile effettuare anche lemocoltura per la ricerca
di micobatteri
 竪 indicata preferenzialmente nei:
 soggetti immunocompetenti con sospetto diagnostico
di forma tubercolare disseminata
- quadro radiologico di TB miliare
- soggetti HIV positivi o immunocompromessi/neoplastici
con sospetto clinico di tubercolosi o micobatteriosi
disseminata.
 vanno utilizzati terreni di coltura specifici distribuiti dal
servizio di Microbiologia.
CDC
March 16, 1992Uccide 2 milioni di persone ogni anno
Riattivazione TB con
cavitazione
TB primaria del lobo
superiore con infiltrati
alveolari diffusi
ESAMI DI II LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI
FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
HANNO LO SCOPO DI INDIVIDUARE PATOLOGIE DORGANO CAUSA
DELLIPERPIRESSIA
E OPPORTUNO SIANO PROGRAMMATI SECONDO CRITERI
DETTATI DALLA CLINICA (anamnesi, E.O.) O DAGLI ESAMI DI I
LIVELLO; TALORA SI E INVECE COSTRETTI AD UNA INDAGINE
SISTEMATICA TOTAL BODY
CAPO: RX MASSICCIO FACCIALE PER SENI,
ORTOPANTOMOGRAFIA
TC/RM
TRONCO: TC/RM POLMONARE- ADDOMINALE
SCINTIGRAFIA POLMONARE
ESAMI DI III LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI
FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
BIOPSIE SUPERFICIALI (cute, mucose labiali)
BIOPSIA ARTERIA TEMPORALE
BIOPSIE MUSCOLARI, SINOVIALI..
BIOPSIE PARENCHIMALI (epatica, splenica, renale,
polmonare, cerebrale..)
BIOPSIE ECO- O TC GUIDATE
ENDOSCOPIE (bronchiali, digestive, urinarie)
ECOENDOSCOPIA DIGESTIVA
LAPAROSCOPIA ESPLORATIVA
PLEUROSCOPIA/MINITORACOTOMIA
Nessun focus
infettivo individuato.
Gestione del paziente oncologico con
febbre
 Definizione di febbre e sua genesi
 Il paziente oncologico febbrile:
損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
 Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
損 Caratteristiche della febbre
損 Esami di laboratorio e strumentali
損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
 La febbre non infettiva
Febbre da farmaci - meccanismiFebbre da farmaci - meccanismi
1)1) Alterazione meccanismi termoregolatoriAlterazione meccanismi termoregolatori
2)2) Correlati alla somministrazioneCorrelati alla somministrazione
3)3) Azione farmacologicaAzione farmacologica
4)4) Reazione idiosincrasicaReazione idiosincrasica
5)5) Reazione da ipersensibilit (+ frequente)Reazione da ipersensibilit (+ frequente)
Incidenza non nota maIncidenza non nota ma
tanti pi湛 farmaci, tanto pi湛 possibilitanti pi湛 farmaci, tanto pi湛 possibili
Sospendere il farmacoSospendere il farmaco
Farmaci potenzialmente responsabili di >TC
Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea
Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD,
carbamazepina,Clorpromazina, Aloperidolo
Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,
ASA, Ibuprofene
Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina,Diltiazem
Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, Folati
Interferon
Febbre da farmaci  Sintomi e segniFebbre da farmaci  Sintomi e segni
1)1) Febbre 38,7属C  39,8属CFebbre 38,7属C  39,8属C..
2)2) Paziente spesso tollera bene la febbrePaziente spesso tollera bene la febbre
3)3) Bradicardia relativaBradicardia relativa
4)4) Eosinofilia, leucocitosi e VES elevataEosinofilia, leucocitosi e VES elevata
possono essere presenti o meno.possono essere presenti o meno.
4)4) Diagnosi definitiva con la cessazione dellaDiagnosi definitiva con la cessazione della
febbre entro 72 ore dopo la sospensione delfebbre entro 72 ore dopo la sospensione del
farmaco.farmaco.
Criteri diagnostici della febbre neoplastica
Linfoma di Hodgkin : La pi湛 frequente neoplasia con febbre,
che spesso precede la linfoadenomegalia
Linfoma non Hodgkin : Febbre persistente e trrombocitopenia,
talora precedono la linfoadenomegalia
Leucemie : Sindrome preleucemica (pancitopenia, no blastosi)
Tumori solidi : Carcinomi polmonari, renali, epatici, colorettali
Altri : Mixoma atriale (in diagnosi differenziale con endocardite)
Neoplasie febbrili
Algoritmo diagnostico nel paziente
oncologico con febbre
Strategia terapeutica nel
paziente oncologico febbrile
Strategia terapeutica
neutropenico Non neutropenico
Antibioticoterapia
empirica
Accertamenti
microbiologici
Terapia
antipiretica
Antibioticoterapia
mirata altro
Febbre nel paziente con neoplasia:
conclusioni
segno pi湛 comune e aspecifico di malattia
va sempre presa in attenta considerazione
le infezioni sono spesso la causa principale, ma non la sola:
solo un accurato iter clinico-diagnostico permette di
escluderle e di formulare una diagnosi alternativa
Nel paziente non neutropenico febbrile, linizio della terapia
antimicrobica non 竪 emergente e pu嘆 essere ritardato a meno
di un rapido peggioramento clinico del paziente
Gestione febbre cadrobbi 19.03.12

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  • 2. Fever Humanity has but three great enemies, Fever, famine and war: of these by far the greatest, by far the most terrible is fever. William Osler,1896
  • 3. Gestione del paziente oncologico con febbre Definizione di febbre e sua genesi Il paziente oncologico febbrile: 損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico: 損 Caratteristiche della febbre 損 Esami di laboratorio e strumentali 損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici La febbre non infettiva
  • 4. Gestione del paziente oncologico con febbre Definizione di febbre e sua genesi Il paziente oncologico febbrile: 損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico: 損 Caratteristiche della febbre 損 Esami di laboratorio e strumentali 損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici La febbre non infettiva
  • 5. Febbre: definizione Rilevamento della Temperatura corporea (TC) oltre le normali variazioni circadiane; si considera normale una temperatura al di sotto dei 37属C. Si 竪 in presenza propriamente di febbre con Temperatura ascellare >38.5属C in una singola misurazione o >38属C per un ora, senza assunzione di antipiretici
  • 6. Meccanismo di produzione della febbre PIROGENI ESOGENI LIBERAZIONE DI PIROGENI ENDOGENI (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-留) CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI A CARICO DEL CENTRO TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO
  • 7. Pirogeni esogeni ALCUNI VIRUS (ES. VIRUS INFLUENZALI, HCMV) ALCUNI BATTERI E LORO DERIVATI (es. peptidoglicani, endo ed esotossine, polisaccaridi capsulari..) ALCUNI FUNGHI (es. Candida albicans.) FRAZIONI DEL COMPLEMENTO (C3 , C4) COMPLESSI IMMUNI ANTIGENI IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI (es. tubercolina) STEROIDI PIROGENI (sali biliari, etiocolanone..) ALCUNI FARMACI (es. bleomicina.)
  • 8. Gestione del paziente oncologico con febbre Definizione di febbre e sua genesi Il paziente oncologico febbrile: 損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico: 損 Caratteristiche della febbre 損 Esami di laboratorio e strumentali 損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici La febbre non infettiva
  • 9. Il paziente oncologico febbrile: alcune considerazioni iniziali Lassioma febbre=infezione vale sopratutto per il paziente oncologico durante le fasi di neutropenia La febbre nel paziente neoplastico non neutropenico pu嘆 avere eziologia diversa da quella infettiva Sottoporre il paziente ad una prolungata terapia antibiotica quando non necessaria comporta una serie di svantaggi, specie la selezione di microrganismi resistenti, tossicit da farmaci, infezioni secondarie e nosocomiali, impatto negativo sulla qualit di vita e non ultimi elevati costi di ospedalizzazione
  • 10. Cause di febbre nel paziente oncologico
  • 11. Gestione del paziente oncologico con febbre Definizione di febbre e sua genesi Il paziente oncologico febbrile: 損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico: 損 Caratteristiche della febbre 損 Esami di laboratorio e strumentali 損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici La febbre non infettiva
  • 12. QUESITI PRELIMINARI NELLAPPROCCIO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE ESISTE LA FEBBRE ? CHE ANDAMENTO PRESENTA ? QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO?
  • 13. Esiste la febbre? MISURAZIONE DUE VOLTE AL DI (mattino e pomeriggio) MISURAZIONE CONTEMPORANEA ALLA FREQUENZA CARDIACA ( 10 battiti x ogni 属 C) OSSERVAZIONE DEL PAZIENTE (arrossamento del volto, iperemia congiuntivale, comportamento bambini brivido allesordio, sudorazione alla defervescenza..)
  • 14. Continua: rialzo persistente con minime variazioni circadiane Intermittente: accentuazione ritmo circadiano fisiologico; se altissime variazioni 辿 detta FEBBRE SETTICA Remittente: la febbre scende ma non mai al di sotto di 37属C. Tipica di TBC, virosi, alcune infezioni batteriche Ricorrente: alternanza di periodi febbrili e defevrescenze (tipiche le febbri Terzana e Quartanada P. Vivax e Malariae, nonch辿 la febbre nelle Borreliosi, della brucellosi (febbre ondulante), e la Febbre di Pel Ebstein: 3 10 giorni di febbre e altrettanti no, a cicli) Caratteristiche della febbre
  • 16. QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO? FEBBRE + apparato/organo coinvolto FEBBRE + ESANTEMA FEBBRE + SINDROME EMORRAGICA FEBBRE + ITTERO FEBBRE + LINFOADENOPATIA FEBBRE + DIARREA FEBBRE + POLLACCHIURIA - DISURIA STRANGURIA FEBBRE + DOLORE LOCALIZZATO FEBBRE + ADDENSAMENTO POLMONARE FEBBRE + MIOARTRALGIE LOCALIZZATE O DIFFUSE
  • 17. APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE ANAMNESI ACCURATA ESAME OBIETTIVO INDAGINI DI LABORATORIO E STRUMENTALI di primo livello di secondo livello (non invasivi) di terzo livello (invasivi)
  • 18. APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE ANAMNESI Accurata su tutti i possibili contatti infettanti,eventuali viaggi, alimentazione, etc Identificazione di possibili rischi infettivi ( patologie concomitanti tipo BPCO, diabete, etc) Raccolta puntuale dei sintomi con attenta analisi cronologica Se voi ascoltate attentamente il paziente, vi dir lui stesso la diagnosi",
  • 19. APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE ESAME OBIETTIVO NESSUNA INDAGINE STRUMENTALE LO PUO SOSTITUIRE VA PERIODICAMENTE RIPETUTO CON SISTEMATICITA: UN SEGNO INDICATIVO PUO COMPARIRE TARDIVAMENTE VA INDIRIZZATO ALLA RICERCA DI: LESIONI CUTANEE O MUCOSE ORGANOMEGALIE MASSE ABNORMI PUNTI DOLENTI E OPPORTUNO COMPLETARE CON UNA VISITA OCULISTICA COMPRENDENTE ESAME DEL FUNDUS
  • 20. ESAMI DI ROUTINE DI PRIMA SCELTA UTILI PER UN ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN CORSO DI FEBBRE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO (febbre con o senza anemia, neutropenia e/o leucocitosi neutrofila, linfopenia, piastrinosi) ELETTROFORESI SIEROPROTEINE, DOSAGGIO IG INDICI INFIAMMATORI, PCR, PCT, 留2/ 粒-globulina FUNZIONALITA EPATICA E RENALE ESAME URINE STANDARD Rx TORACE-Ecg, Eco ADDOME COMPLETO COLTURE ED ESAMI SIEROLOGICI (conservare un campione di siero congelato a 20属C; se esistono indicazioni specifiche o se la febbre assume particolari caratteri di durata e severit) TEST QUANTIFERON TB GOLD
  • 21. Proteine della fase acuta utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico PCR (Proteina C reattiva) PCT (Procalcitonina)
  • 22. PROCALCITONINA Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine extratiroidee: - polmone - intestino soprattutto in corso di infezione in cui 竪 escluso un coinvolgimento tiroideo - fegato Emivita di 25-30 h Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo pi湛 potente 竪 lendotossina batterica) e in corso di MOFs Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine, virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff Si eleva anche in corso di: politrauma post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale infarto miocardio arresto cardiocircolatorio ustione
  • 23. PROCALCITONINA -livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2- 3 ore dopo liniezione di endotossina -raggiungono il plateau dopo 6-12 ore - rimangono elevati per circa 48 ore -tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media (da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).
  • 24. MARCATORI di FLOGOSI 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 1属 2属 5属 6属 9属 10属 11属 Giorni PCR(mg/L) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Procalcitonina(ug/L) PCR PROCALCITONINA PCR E PROCALCITONINA
  • 25. PROCALCITONINA In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina 竪 direttamente proporzionale alla gravit del quadro clinico
  • 26. La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), 竪 pi湛 aspecifica: - si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con lentit della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severit della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002). Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker pi湛 accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva: sensibilit dell88% vs 75% specificit dell81% vs 67%
  • 28. bacteraemia 8 (3.9) 11 (28.2%) <0.001 9 (5.3%) 10 (13.9%) 0.022 complication 5 (2.5%) 5 (12.8%) 0.011 4 (2.3%) 6 (8.3%) 0.069 death 0 (0%) 1 (2.6%) 0.160 1 (0.6%) 0 (0%) 1.000 Prediction of clinical outcomes among the low-risk patients with febrile neutropenia S Ahn et al. Emerg Med J 2011; Oct 19, Study design: prospective study in an Emergency Department on 243 febrile neutropenic episodes in patients with low MASCC (Multinational Association of Supportive Care of Cancer) risk PCT CRP <0.5 ng/ml >0.5 ng/ml p Value <10 mg/dl >10 mg /dl p Value (n= 204) (n= 39) ( n= 171) ( n= 72) PCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk patients with FN.
  • 29. Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis in haematological patients with febrile neutropenia METHODS: A total of 77 patients treated with intensive chemotherapy for haematological malignancy at Kuopio University Hospital were candidates for study entry. Eleven of these patients did not fulfil the criteria for neutropenic fever, and 66 patients were finally included. Nineteen patients had acute myeloid leukaemia and 47 had received high-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplant. Ninety neutropenic fever episodes in these 66 patients fulfilled the study entry criteria, with microbiological cultures, procalcitonin and C- reactive protein measurements available. Serum procalcitonin and C-reactive protein were analyzed at the onset of each neutropenic fever episode on day 0, and then daily from days 1 to 4. RESULTS On day 1, a procalcitonin level above 0.5 ng/ml had a sensitivity of 57% and 70% and specificity of 81% and 77% to predict bacteraemia and Gram-negative bacteraemia, respectively. Koivula I et al. Scan J Infect Dis 2011; 43:471-78
  • 30. EFFICIENZA ED EFFICACIA DELLA DIAGNOSI MICROBIOLOGICA NOTHING IS MORE IMPORTANT THAN THE APPROPIATE SELECTION, COLLECTION AND TRANSPORTATION OF A SPECIMEN. WHEN SPECIMEN COLLECTION AND MANAGEMENT ARE NOT PRIORITIES, THE LABORATORY CAN CONTRIBUITE LITTLE TO PATIENT CARE. Manual of Clinical Microbiology ASM Washington DC 1999
  • 31. an appropriate (adeguate)* initial regimen, or early modification based on microbiological studies within 6-12h of diagnosis allows a higher survival rate Rello J et al Am J Respir Crit Care 1997; 156:196-200 Kollef MH et al Chest 1998; 113:412-420 Chastre et al Am J Respir Crit Care 2002; 165:867-903 * Chastre Resp. Care 2005; 50 (7): 975-983
  • 32. LA RACCOLTA DEL CAMPIONE BIOLOGICO Importante: Evitare, il pi湛 possibile la contaminazione con microrganismi colonizzanti, adottare tecniche di massima asepsi. Selezionare il sito anatomico dellinfezione da cui effettuare il prelievo con tecniche idonee e con dispositivi idonei. La ricerca colturale di anaerobi va eseguita su prelievi bioptici o aspirati, evitare il prelievo con tampone. Raccogliere un volume adeguato, un prelievo scarso pu嘆 produrre un risultato falsamente negativo. Identificare ciascun campione con il nome del paziente, codice identificativo, tipo di prelievo, sede, data e ora di raccolta Mettere il campione in un contenitore idoneo alla sopravvivenza del microrganismo.
  • 34. In ogni flacone vi sono 32 ml di terreno di coltura + 8 ml di sospensione di carbone emocoltura
  • 35. Emocolture: regole fondamentali (1) praticare lantisepsi della cute ( con clorexidina gluconato p.e.)nel punto di prelievo con lantisettico iniziando con centri concentrici coprendo unarea di 4 -5 cm. lasciare asciugare la cute Eseguire il prelievo su puntata febbrile e ripeterlo a distanza di 5- 10 minuti fino ad ottenere 3 campioni completi in 30-60 minuti emocoltura
  • 36. 8-10 ml di sangue per flacone Lamy B. et al.. CID 2002; 35: 842-850
  • 37. Emocolture: regole fondamentali (2) 竪 opportuno prelevare circa 30 ml di sangue, 1 flacone pu嘆 raccogliere fino a 10 ml; cambiare ogni volta il punto di prelievo, non utilizzare accessi venosi (o arteriosi) come CVP; se presente un CVC effettuare il prelievo sia da periferica che da CVC (possibile infezione/contaminazione del catetere) utilizzare sempre il sistema vacutainer ed iniziare il prelievo con il terreno per aerobi (sempre per secondo il flacone per anaerobi) le emocolture devono essere consegnate al laboratorio di microbiologia e incubate nel sistema automatico il pi湛 presto possibile
  • 38. Emocolture: regole fondamentali (3) 竪 possibile effettuare anche lemocoltura per la ricerca di micobatteri 竪 indicata preferenzialmente nei: soggetti immunocompetenti con sospetto diagnostico di forma tubercolare disseminata - quadro radiologico di TB miliare - soggetti HIV positivi o immunocompromessi/neoplastici con sospetto clinico di tubercolosi o micobatteriosi disseminata. vanno utilizzati terreni di coltura specifici distribuiti dal servizio di Microbiologia.
  • 39. CDC March 16, 1992Uccide 2 milioni di persone ogni anno
  • 40. Riattivazione TB con cavitazione TB primaria del lobo superiore con infiltrati alveolari diffusi
  • 41. ESAMI DI II LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO HANNO LO SCOPO DI INDIVIDUARE PATOLOGIE DORGANO CAUSA DELLIPERPIRESSIA E OPPORTUNO SIANO PROGRAMMATI SECONDO CRITERI DETTATI DALLA CLINICA (anamnesi, E.O.) O DAGLI ESAMI DI I LIVELLO; TALORA SI E INVECE COSTRETTI AD UNA INDAGINE SISTEMATICA TOTAL BODY CAPO: RX MASSICCIO FACCIALE PER SENI, ORTOPANTOMOGRAFIA TC/RM TRONCO: TC/RM POLMONARE- ADDOMINALE SCINTIGRAFIA POLMONARE
  • 42. ESAMI DI III LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO BIOPSIE SUPERFICIALI (cute, mucose labiali) BIOPSIA ARTERIA TEMPORALE BIOPSIE MUSCOLARI, SINOVIALI.. BIOPSIE PARENCHIMALI (epatica, splenica, renale, polmonare, cerebrale..) BIOPSIE ECO- O TC GUIDATE ENDOSCOPIE (bronchiali, digestive, urinarie) ECOENDOSCOPIA DIGESTIVA LAPAROSCOPIA ESPLORATIVA PLEUROSCOPIA/MINITORACOTOMIA
  • 44. Gestione del paziente oncologico con febbre Definizione di febbre e sua genesi Il paziente oncologico febbrile: 損 Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico: 損 Caratteristiche della febbre 損 Esami di laboratorio e strumentali 損 Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici La febbre non infettiva
  • 45. Febbre da farmaci - meccanismiFebbre da farmaci - meccanismi 1)1) Alterazione meccanismi termoregolatoriAlterazione meccanismi termoregolatori 2)2) Correlati alla somministrazioneCorrelati alla somministrazione 3)3) Azione farmacologicaAzione farmacologica 4)4) Reazione idiosincrasicaReazione idiosincrasica 5)5) Reazione da ipersensibilit (+ frequente)Reazione da ipersensibilit (+ frequente) Incidenza non nota maIncidenza non nota ma tanti pi湛 farmaci, tanto pi湛 possibilitanti pi湛 farmaci, tanto pi湛 possibili Sospendere il farmacoSospendere il farmaco
  • 46. Farmaci potenzialmente responsabili di >TC Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina,Clorpromazina, Aloperidolo Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina, ASA, Ibuprofene Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina,Diltiazem Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, Folati Interferon
  • 47. Febbre da farmaci Sintomi e segniFebbre da farmaci Sintomi e segni 1)1) Febbre 38,7属C 39,8属CFebbre 38,7属C 39,8属C.. 2)2) Paziente spesso tollera bene la febbrePaziente spesso tollera bene la febbre 3)3) Bradicardia relativaBradicardia relativa 4)4) Eosinofilia, leucocitosi e VES elevataEosinofilia, leucocitosi e VES elevata possono essere presenti o meno.possono essere presenti o meno. 4)4) Diagnosi definitiva con la cessazione dellaDiagnosi definitiva con la cessazione della febbre entro 72 ore dopo la sospensione delfebbre entro 72 ore dopo la sospensione del farmaco.farmaco.
  • 48. Criteri diagnostici della febbre neoplastica
  • 49. Linfoma di Hodgkin : La pi湛 frequente neoplasia con febbre, che spesso precede la linfoadenomegalia Linfoma non Hodgkin : Febbre persistente e trrombocitopenia, talora precedono la linfoadenomegalia Leucemie : Sindrome preleucemica (pancitopenia, no blastosi) Tumori solidi : Carcinomi polmonari, renali, epatici, colorettali Altri : Mixoma atriale (in diagnosi differenziale con endocardite) Neoplasie febbrili
  • 50. Algoritmo diagnostico nel paziente oncologico con febbre
  • 51. Strategia terapeutica nel paziente oncologico febbrile Strategia terapeutica neutropenico Non neutropenico Antibioticoterapia empirica Accertamenti microbiologici Terapia antipiretica Antibioticoterapia mirata altro
  • 52. Febbre nel paziente con neoplasia: conclusioni segno pi湛 comune e aspecifico di malattia va sempre presa in attenta considerazione le infezioni sono spesso la causa principale, ma non la sola: solo un accurato iter clinico-diagnostico permette di escluderle e di formulare una diagnosi alternativa Nel paziente non neutropenico febbrile, linizio della terapia antimicrobica non 竪 emergente e pu嘆 essere ritardato a meno di un rapido peggioramento clinico del paziente

Editor's Notes

  • #3: Colui che studia medicina senza libri naviga un mare non ben delineato, ma chi studia medicina senza paziente al mare non ci 竪 mai andato.&amp;quot; Egli 竪 anche ricordato per aver detto: &amp;quot;Se voi ascoltate attentamente il paziente vi dir lui stesso la diagnosi&amp;quot;, che sottolinea l&amp;apos;importanza di prendere sul serio l&amp;apos;anamnesi.
  • #10: Lassioma secondo il quale la febbre in un pt neutropenico deve essere considerata di natura infettiva, e soprattutto batterica, fino a prova contraria, non vale nel paziente non neutropenico. In questi casileziologia batterica 竪 ovviamente possibile, anche se molto pi湛 rare sono le infezioni gravi e stravolgenti. Il pazinte immunodepresso non neutropenico 竪 esposto ad altri rischi infettivi rispetto al neutropenico. Lapproccio anche terapeutico a questi pazienti deve essere pi湛 riflessivo, proprio perch辿 le cause di febbre possono essere svariate e perch辿 lurgenza di iniziare una terapia empirica 竪 meno pressante e pu嘆 essere ritardata fino al raggiungimento di un sospetto diagnostico, a meno di grave peggioramento clinico del paziente
  • #11: Sono riassunte le principali cause di febbrenel pt oncologico
  • #16: si hanno cicli febbrili e afebbrili ed il passaggio fra una fase 竪 laltra 竪 per lisi (linfoma di Hodgkin)
  • #28: Materials and Methods In this retrospective study, 286 episodes of FN in the ED were consecutively included between June 2009 and August 2010. From medical records, clinical characteristics including PCT and CRP were extracted and analyzed. Results Bacteremia was identified in 38 (13.3%) of the 286 episodes. The median values of PCT (2.8 ng/mL vs. 0.0 ng/mL, p=0.000) and CRP (15.9 mg/dL vs. 5.6 mg/dL, p=0.002) were significantly higher in the group with bacteremia compared to the group without bacteremia. In univariate analysis, elevated PCT (0.5 ng/mL) and CRP (10 mg/dL) as well as older age, hypotension, tachycardia, tachypnea, and high body temperature were significantly associated with bacteremia. On multivariate analysis, elevated PCT (0.5 ng/mL) (odds ratio [OR], 3.6; 95% confidence interval [CI], 1.4 to 9.2; p0.01) and tachypnea (OR, 3.4; 95% CI, 1.4 to 8.5; p0.01) were independent early diagnostic markers for bacteremia in FN patients. The area under the curve of PCT was 74.8% (95% CI, 65.1 to 84.6%) and that of CRP was 65.5% (95% CI, 54.8 to 76.1%). With a PCT cut-off value of 0.5 ng/mL, sensitivity and specificity were 60.5% and 82.3%, respectively, while the sensitivity and specificity were 57.6% and 67.3%, respectively, with a CRP cutoff of 10 mg/dL. Conclusion These findings suggest that PCT is a useful early diagnostic
  • #29: Abstract PurposeThe authors intended to determine the predictive factors of bacteraemia in low-risk febrile neutropenia (FN) classified by the Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index score.MethodsFN episodes managed in an emergency department from June 2009 to May 2010 were included. Clinical and laboratory features including procalcitonin (PCT) and C reactive protein (CRP) were retrospectively analysed.ResultsOf the total 285 episodes, 243 (85.3%) were classified as low risk. In this group, 19 (7.8%) had bacteraemia. There was a significant difference (p&amp;lt;0.05) in age, respiration rate 24 (36.8% vs 7.6%), Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) 2 (42.1% vs 11.6%), platelet counts (107.0賊42.4 vs 131.8賊73.7 10(3)/mm(3)), serum aspartate aminotransferase (42.3賊30.7 vs 28.7賊17.4 IU/litre) and blood urea nitrogen (19.6賊9.8 vs 11.6賊&amp;emsp14;8.6 mg/dl) between episodes with and without bacteraemia. PCT 0.5&amp;emsp14;ng/ml and CRP 10&amp;emsp14;mg/dl had higher rates of bacteraemia than PCT &amp;lt;0.5&amp;emsp14;ng/ml (28.2% vs 3.9%, p&amp;lt;0.001) and CRP &amp;lt;10&amp;emsp14;mg/dl (13.9% vs 5.3%, p=0.022) did. On multivariate analysis, PCT 0.5&amp;emsp14;ng/ml (OR 4.7, 95% CI 1.38 to 16.29), respiration rate 24 (OR 4.1, 95% CI 1.20 to 13.63) and Eastern Cooperative Oncology Group PS 2 (OR 3.2, 95% CI 1.02 to 10.10) were predictive of bacteraemia in the low-risk group.ConclusionPCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk patients with FN. If the patient has high probability of bacteraemia, the patient could benefit from parenteral antibiotic treatment while awaiting the blood culture results.
  • #30: OBJECTIVE: To compare semi-quantitative procalcitonin with C-reactive protein in predicting bacteraemia in haematological patients with neutropenic fever.
  • #47: 6 MP= 6 mercaptopurina
  • #51: Ecco pertanto che 竪 stato creato un algoritmo diagnostico per il paziente con febbre che prevede..
  • #52: Voglio sottolineare come lapproccio alla terapia nel paziente oncologico febbrile sia diverso tra paziene neutropenico e no: infatti se nel paziente neutropenico febbrile non vi sono esitazioni per il pronto inserimento di una terapia antimicrobica empirica per quello non neutropenico liter diagnotico clinico 竪 pi湛 complesso e mirato