Hepatitlerde Tanı Çözümleri
- 1. Hepatitlerde Tanı Çözümleri Dr. Tutku Taşkınoğlu Düzen Laboratuvarlar Grubu
- 2. Ne Tartışacağız? • Non-viral, non-alkolik Hepatit – Nedenleri ve tanı testleri • HBV tedavisini etkileyen genetik değişkenlik
- 3. Hepatit nedenleri… Yorgunluk Grip benzeri semptomlar Koyu renkli idrar Soluk dışkı Karın ağrısı İştah kaybı Açıklanamayan kilo kaybı Sarılık
- 4. 33 yaşında kadın hasta • Halsizlik, yorgunluk şikayetleri dışında şikayeti yok • 5 yıl önce gebelik sonrası hashimato hastalığı hikayesi var
- 5. Tanı…?? Alkol hikayesi yok İlaç kullanımı yok Viral hepatit hikayesi yok serolojik testleri NEGATİF
- 6. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları Otoimmun Karaciğer Hastalıkları Otoimmun Hepatit Primer bilier siroz Primer sklerozan kolanjit Tip I Tip II ANA ASMA SLA/LP LKM LC-1 ANA AMA M2 BPO Gp210 Sp100 PML ANCA (atipik) Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği Hepatoksik ilaç kullanımı yok Alkol kullanımı yok Hepatit C veya B serolojisi Normal Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok
- 7. Hastamızın sonuçları Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz ALT Yüksek Yüksek Normal Normal AST Yüksek Yüksek Normal Normal ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek Albumin Normal Düşük Normal Düşük GGT Yüksek İntra hepatik kolestaz Normal Ekstra hepatik kolestaz Otoimmun Hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit
- 8. Hastamızın sonuçları Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz ALT Yüksek Yüksek Normal Normal AST Yüksek Yüksek Normal Normal ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek Albumin Normal Düşük Normal Düşük GGT Yüksek İntra hepatik kolestaz Normal Ekstra hepatik kolestaz Otoimmun Hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit
- 9. Hastamızın sonuçları Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz ALT Yüksek Yüksek Normal Normal AST Yüksek Yüksek Normal Normal ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek Albumin Normal Düşük Normal Düşük GGT Yüksek İntra hepatik kolestaz Normal Ekstra hepatik kolestaz Otoimmun Hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit
- 10. Hastamızın sonuçları Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz ALT Yüksek Yüksek Normal Normal AST Yüksek Yüksek Normal Normal ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek Albumin Normal Düşük Normal Düşük GGT Yüksek İntra hepatik kolestaz Normal Ekstra hepatik kolestaz Otoimmun Hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit
- 11. Hastamızın sonuçları Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz ALT Yüksek Yüksek Normal Normal AST Yüksek Yüksek Normal Normal ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek Albumin Normal Düşük Normal Düşük GGT Yüksek İntra hepatik kolestaz Normal Ekstra hepatik kolestaz Otoimmun Hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit Otoimmun hepatit 1,2,3 Primer bilier siroz Primer Sklerozan Kolanjit
- 12. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları Otoimmun Karaciğer Hastalıkları ANA Otoimmun KC hast. Paneli LKM LC-1 M2 BPO Gp210 Sp100 PML Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği Hepatoksik ilaç kullanımı yok Alkol kullanımı yok Hepatit C veya B serolojisi Normal Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok ASMA LKM SLA/LP AMA Otoimmun hepatit Primer Bilier siroz Testler NEGATİF
- 13. Hangi testler? • ANA • ASMA • AMA • LKM • ANCA • Otoimmun KC hastalıkları paneli ANA Pozitif (Nükleer lamin) ASMA Negatif LKM Negatif AMA POZİTİF Gp210 :3 POZİTİF BPO :3 POZİTİF M2 : 3 POZİTİF LKM PML LC-1 M2 Sp100 BPO Gp210
- 14. Tanı: Primer Bilier Siroz • İntrahepatik safra kanallarının progressif harabiyeti ile karakterize, ety.bilinmeyen bir hastalık • PBS’lu hastaların tamamında mitokondriye karşı dolaşımda antikorlar bulunur (AMA) • Hastaların %90’ı 20-80 yaş arası kadın • En sık ve bazen tek yakınma Yorgunluk
- 15. • Biopsi yapıldı nonspesifik bulgular (Mart 2011) • 4. ayda hastamıza düşük doz Ursodeoksikolik asit başlandı
- 16. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları Otoimmun Karaciğer Hastalıkları ANA Otoimmun KC hast. Paneli LKM LC-1 M2 BPO Gp210 Sp100 PML Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği Hepatoksik ilaç kullanımı yok Alkol kullanımı yok Hepatit C veya B serolojisi Normal Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok ASMA LKM SLA/LP AMA Otoimmun hepatit Primer Bilier siroz Testler NEGATİF
- 17. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları Antikorları Otoimmun hepatit tipi Duyarlılık Özgüllük ANA Otoimmun Hepatit tip1 Primer Bilier siroz % 70-80 %50 ASMA Otoimmun Hepatit tip1 % 80 % LKM Otoimmun Hepatit tip2 % 100 %90-95 LC-1 Otoimmun Hepatit tip2 Hastalık aktivitesi ile ilişkili %30-50 %100 SLA Otoimmun hepatit tip1,2,3 %100 ASGPR Otoimmun hepatit tip 1,2,3 %90 %100 AMA Primer bilier siroz %100 %100 M2 Primer bilier siroz %81 %100 sp100 Primer bilier siroz %21 %100 gp210 Primer bilier siroz %26 %100 BPO Primer bilier siroz %86 %100 PML Primer bilier siroz %13 %100
- 18. Özet Nedeni açıklanamayan KC enzimlerinde yükselme mutlaka değerlendirilmelidir Otoimmun karaciğer hastalıkları tanısında ANA, ASMA, AMA, LKM, SLA/LP Otoimmun Karaciğer Paneli kullanılır
- 20. HBV (Viral hepatit) • Hepatit B virüsü (HBV) dünya genelinde yaklaşık iki milyar insanı etkiliyor • Dünyada 240 milyon HBsAg(+) kişi var • HIV ‘den 100 kat daha enfektif
- 21. Genetik Değişkenlik • HBV , Hepadnaviridae ailesinden zarflı DNA virüsüdür • Küçük, kısmen çift sarmallı (DS), rahat dairesel DNA (rcDNA) genomu vardır. • DNA virüsü olmasına rağmen bir RNA ara maddesi kullanır (yüksek mutasyon özelliği; her replikasyon döngüsünde yeni birçok mutant) • 4 Open Read Frame ORF1 Surface antijen ORF 2 Polimeraz ORF 3 Core ORF 4 X
- 23. HBsAg HBeAg HBcAg IgM HBcAg IgG Anti- HBe Anti-HBs YORUM POS NEG NEG NEG NEG NEG İnkübasyon POS POS POS POS NEG NEG Akut Enfeksiyon POS NEG NEG POS NEG NEG HBV enfeksiyon (akut veya kronik HBV enfeksiyonu) POS NEG NEG POS NEG/POS NEG Kronik HBV enfeksiyonu veya yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon NEG NEG POS POS NEG NEG Yakın zamanda HBV enfeksiyon kovalesan periodun başlangıcı NEG NEG NEG POS NEG NEG Geçirilmiş HBV enfeksiyon NEG NEG NEG POS POS POS Geçirilmiş HBV enfeksiyon (bağışıklık kazanılmış) NEG NEG NEG POS NEG POS Bağışıklık kazanılmış HBV enfeksiyonu NEG NEG NEG NEG NEG POS Aşı bağışıklaması NEG NEG NEG NEG NEG NEG HBV ile uyumsuz Seroloji
- 24. Tedaviye başlama zamanı; Testler EASL 2012 AASLD 2009 APASL 2008 HBV DNA HBeAg (+) 2000 20000 20000 HBeAg(-) 2000 2000-20000 2000 ALT Normalden yüksek Normal üst sınırın 2 katı Normal üst sınırın 2 katı KC Biyopsisi Orta/ciddi düzeyde - European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 201257167185 A. S Lok, B. J McMahon, Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology (2009). 50661662 Y. F Liaw, N Leung, J. H Kao, T Piratvisuth, E Gane, K. H Han, et alAsian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 20082263283
- 25. Tedavinin Amacı • Siroz veya kanseri önlemektir • cccDNA nükleus içinde kaldığından tam eradikasyon yok • Tedavi beklentisi Hbe Ag cevabı (serolojik cevap) Virolojik cevap (HBV DNA ) Biyokimyasal cevap (ALT) Histolojik cevap HBsAg cevabı (serolojik cevap)
- 26. HBV stratejisi 1 Enfekte KC hücresini yok etmek 2 Virüs replikasyonuna engel olmak İmmun modulatörler (MHC antijen ekspresyonunu arttırırlar . Sitotoksik T lenfositler bu antijenlere saldırır) İNTERFERONLAR PEGİNTERFERON Nükleosid analogları Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Emtricicabine Famciclovir
- 27. Tedavi takibi Test Beklenen Hbe Ag cevabı HBe Anti-HBe HBe Ag (-) Anti-Hbe (+) Virolojik cevap HBV DNA HBV DNA< 2000 Biyokimyasal cevap ALT ALT < Normal üst sınırı Histolojik cevap Biyopsi Fibrotest Elostografi Düzelme HBsAg cevabı HBsAg Anti-HBc HBsAg (-) Anti-HBc (+)
- 28. Reaktivasyon &Direnç gelişimi Önce Sonra Tedavi cevabı ?? HBsAg (+) Anti-Hbe(+) HBV DNA (-) HBsAg (+) Anti-Hbe(+) HBV DNA (+) HBV DNA düzeyinde 1 log artış (10 kat) HBV DNA >20,000 IU/ml veya tedavi öncesi değerlerin üzerine çıkması Tedavi sürerken elde edilen ALT normalleşmesinden sonra yeniden ALT’nin normalin üst sınırını aşması HBsAg(-) Anti-HBc(-) Anti-HBs(+) HBV DNA (-) HBsAg(+) HBV DNA (+) HBsAg(+) HBeAg(-) Anti-HBe(+) HBsAg(+) HBeAg(+) Anti-HBe(+) HBsAg(-) HBcIgG (+) HBV DNA (-) HBsAg(+) HBcIgG (+) HBV DNA (+) HBsAg(-) HBcIgG (+) HBV DNA (-) HBsAg(+) HBcIgG (+) HBV DNA (-)
- 30. Mutasyonlar Nokta mutasyonları Genetik rekombinasyonlar Viral replikasyon Hbe sunumun En yaygın G1896A HBeAg üretimini inhibe eder HBeAg (-) hepatit Antivirallerin hedefi (nükleotid analogları) Karsinogenez Surface(yüzey) antijen
- 31. Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H PRE S1 PRE S2 S Antiviral ilaçların etki alanı
- 32. İlaç direnciyle ilişkili mutasyon tipleri Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H PRE S1 PRE S2 S HBV varyantları DİRENÇ VARLIĞI LMV LdT ETV ADV TDF Yabani-tip S S S S S M204V R S I I S M204I R R I I S L180M + M204V R R I I S A181A/T I S S R S N236T S S S R I L180M + M204V/ I ± I196T ± V173L ± M250V R R R S S L180M + M204V/ I ± T184G ± S202I/G R R R S S Lamivudin (LMV), Telbivudin (LdT), Adefovir dipivoksil (ADV), Entekavir (ETV) veya Tenofovir (TDF) S (sensitive), I (intermediate/reduced susceptibility), R (resistant). EASL Clinical Practice Guidelines 2012
- 33. Son olarak ! HBV zarfının (S proteini) yapısını da etkileyebilir HBsAg negatifliği !! Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H PRE S1 PRE S2 S
- 34. Özet • Antiviral tedaviye maruz kalan hastaları düzenli olarak izlemek önemlidir…. • İlaç direnci geliştiğinde – Viral serolojide değişiklikler – ALT seviyelerinde artış – HBV DNA artışı gözlenir. Nükleosid Analog tedavisi Tedaviye devam et 3-6 ayda bir HBV DNA ile kontrol Direnç ? HBV ilaç direnci 3 ay sonra Viral cevap ? HBV DNA < 1log 12-24 ay sonra HBV DNA Negatif EVET HAYIR HBV DNA artışı >1log