Holandv8
- 1. STEM CELL DISCOVERY MEETING SUPPLEMENT 再生醫 學 新 趨 勢 ： 幹 細 胞 於 疾 病 治 療 的 應用 Dr. Paul V. Holland, M.D. 性白血病(AML)最好的方法，相關文獻也發表於美國醫藥 醫學與病理學臨床教授 協會期刊 (JAMA，2009，301(22)；2349-2361)。 美國加州大學－戴維斯醫學中心 經歷： 以骨髓移植治療白血病可說是和時間賽跑，臨床 ．Immucor：Member，Board of Directors ．CERUS：Scienti?c Advisory Board 發現：白血病病患發病初期以人類白血球組織抗原分型 ．Paci?Cord：Medical Director (HLA-typing)完全配對者(8/8)移植成效最好，統計顯示5 ．ISP，Chiron/Novartis：Consultant 年存活率可達百分之五十，若到了發病中期再治療，就 幹細胞研究目標為治療疾病，再生醫學或細胞治 算配對成功，治療效果也有限，存活率更低，因此越早 療研究應運而生。 開始治療，效果越好(圖二)。 幹細胞研究目標很明確，就是要改善患者健康、治 Probability of Overall Survival by HLA Matching: 療疾病，透過臍帶血中的幹細胞移植來達到此目的。 過去20年來，許多血液腫瘤科醫師以造血幹細胞治 療血液性疾病，例如多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、 急性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴性疾病、 再生不良性貧血、骨髓發育不良症候群，以及非惡性血液 疾病，如鐮刀形紅血球貧血症等，相關的移植統計數據如 圖一。 圖一：Indications for hematopoietic stem cell transplation in North America 2005 幹細胞移植越早進行，效果越好。臍帶血配對容 易，解凍即用，比骨髓更為迅速。 富比士(Forbes)2009年6月專題報導，目前治療惡性 疾病的方法有三，一是高劑量的化療，二是自體細胞移植 圖二：Overall survival of 3,857 U.S. transplant recipients from 1988-2003 with ALL, AML, CML and MDS using NMDP donors. (autologous cell transplant)，三是使用配對成功的異體幹 (This research was originally published in Blood. Lee SJ, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor 細胞來移植治療。幹細胞移植已證實是目前治療急性骨髓 marrow transplantation. Blood. 2007; Vol 110:4576-4583.(c)the American Society of Hematology.) 此演講發表於2010年3月19日由中華民國周產期醫學會主辦之「幹細胞最新應用學術研討會」 1
- 2. STEM CELL DISCOVERY 第七屆國際臍帶血移植學術研討會指出，HLA配對 細胞除了可以自我增生之外，也能夠分化為不同種類的成 與有核細胞總數對於臍帶血幹細胞移植成功率都是同等 熟細胞(圖四)。一個70公斤重的成年人約有數十億的幹細 重要的。臍帶血幹細胞低溫儲存，需要時解凍移植即可 胞，其中約有1億到2億是造血幹細胞。成人的CD34 + 造 保持良好細胞活性。此外，使用臍帶血幹細胞不一定要 血幹細胞數量約為白血球數量的0.01-0.1%，但在新生兒 HLA-Typing完全配對才可，因此臍帶血移植比骨髓移植 體內，此比例提高到1%，遠高於成年人。 更能掌握移植的黃金時間。 研究發現幹細胞已能分化出人類心肌細胞，以自 體幹細胞治療女性心肌缺血患者有顯著療效。 AABB(2007年3月)指 幹細胞治療應用愈來愈廣，最新研究指出胚胎幹細 出，世界上許多國家沒有足夠 胞可以培育出類心臟細胞，修補心臟缺損的組織。2007年 的捐贈者提供血液做治療，於 Circulation Research提到幹細胞已能夠分化出人類心肌細 是學者想到利用胚胎幹細胞製 胞，長成附帶血管的心臟，未來以人體移植為目標。 造更多的紅血球來治療血液疾 病，日後發現幹細胞能夠分化 美國芝加哥洛許大學(Rush University)醫學中心已 成我們想要的組織或器官，開 成功使用自體幹細胞治療慢性心肌缺血患者，結果發現 啟了細胞治療(再生醫學)新紀 圖三：AABB News March 此一幹細胞療法對女患者有顯著效果。許多生技公司如 元(圖三)。 2007 Vol.9 No.3 Medistem Laboratories開發從肌肉、骨髓和脂肪中萃取 成體幹細胞，作為培養心瓣膜細胞的來源(新聞來源： 幹細胞特性為增生與分化。目前研究已有分化心 Business Journal of Phoenix, 2006年9月15日)。 肌、心瓣膜、胰臟 β 細胞、軟骨和骨骼細胞等成 功經驗，此外，以幹細胞治療發炎性腸道疾病與 遺傳性貧血的研究也愈來愈多。 新科學家(New Scientist) 2009年6月發 表的文章指出，從老鼠 的幹細胞成功培養出心 肌組織，不但會跳動， 接上人工血管後也能正 常運作(圖五)。 圖五：New Scientist: Hybrid hearts could solve transplant shortage 韓國研究團隊成功採集新生兒臍帶血幹細胞，分 化出促進胰島素分泌的胰臟 β 細胞，這對糖尿病患者來 說是一大福音(Biochemical and Biophysical Research Communications,2007)。日本東京大學也成功從胎盤和 圖四：The nature of stem cell in proliferation and differentiation 臍帶血採集幹細胞，分化出軟骨和骨骼，這些研究未來 都將進一步進行人體試驗。新英格蘭醫學期刊(NEJM, 2009，361(25))指出美國國家衛生研究院(NIH)贊助許多 科學雜誌(Science，2006，311(5769)：1880- 幹細胞研究計畫，但多以白人為實驗對象，未來幹細胞研 1885)“Stem Cells and Their Niches”文章中提及：幹 究應廣泛應用至亞洲人、非洲人以及其他種族。 2
- 3. MEETING SUPPLEMENT 輝瑞大藥廠2009年12月併購Athersys幹細胞 研發公司，並設立再生醫學部門，目標是預防或 治療發炎性腸道疾病。他們不直接使用成體幹細 胞，而是利用幹細胞分泌的蛋白質，來幫助預防 或修護消化道瘜肉症所產生的潰瘍性結腸炎。 此外，美國沙克研究所(Salk Institute)科學家 成功從先天性再生不良性貧血(又名范康尼貧血， 即基因異常導致的遺傳性貧血，由於骨髓失去功 能，導致造血細胞無法分化成血球細胞)的患者 身上採集幹細胞，誘導為多能幹細胞(Multipotent 圖六：Cell recovery and viability of BioArchive Stem Cell)，再注入患者，這是結合自體幹細胞和 基因治療的經典案例 (AABB Smart Brief，2009年 6月)。 另外，中國大陸已經有許多利用幹細胞治 療脊椎神經傷害的案例，甚至有美國病患也前 往治療。幹細胞治療疾病的可能性也延伸到腦性 麻痺，已有案例指出兩歲的重度腦麻病患，在 接受自體臍帶血幹細胞移植之後，能夠開口說 話，並且正常行走，該研究由杜克大學與Joanne Kurtzburg的研究團隊持續進行中。 以自動儲存槽儲存臍帶血，幹細胞的回收 率與活性較高 圖七：BioArchive minimizes number and severity of temporary warming events 幹細胞治療研究如雨後春筍，最重要的是把 高達百分之98，也因為大幅減少短暫熱效應現象(圖七)， 使解 握黃金時間儲存幹細胞，並確保10年或20年後幹 凍後活性高達百分之96。 細胞活性。 在現實生活中，小嬰兒出生後，我們只有15 結語 分鐘來收集臍帶血避免血液凝結；接下來的24到 再生醫學帶給大家許多希望，雖然科學上仍然有諸多待解 48小時內，將細胞長期保存於-196°C的液態氮。 之謎，但細胞治療在血液性以及非血液性疾病應用，將有重大突 幹細胞這麼珍貴，臍帶血儲存設備可以避免 破。 短暫的熱效應現象(TWEs)，避免影響幹細胞功能 我們鼓勵大家預先儲存臍帶血，但是臍帶血銀行務必提供 和活性，對於長期保存臍帶血而言非常重要。 兩個重要服務： 紐約捐血中心(NYBC)指出目前最好的冷凍 1. 儲存並且保持臍帶血的活性； 保存方法是使用BioArchive自動儲存槽系統，也就 2. 確認臍帶血幹細胞適用於該名存戶或病患； 是將幹細胞儲存於-196 ° C液態氮，這種方式只會 損失約百分之2的幹細胞，明顯降低幹細胞損失(圖 而-196°C液態氮的BioArchive自動儲存槽能完整保存幹細 六)。使用自動分離系統(AXP)處理的細胞回收率 胞數量與活性，可做為消費者以及醫師們的參考。 3
- 4. STEM CELL DISCOVERY 小組討論Q&A Q：目前幹細胞治療的主流仍是以成體幹細胞為 Q：在美國公捐臍帶血的比例為何? 主，你認為多少年後胚胎幹細胞才會成為主流? A：大約有百分之五到百分之十的母親會將臍帶血捐給 A：我無法預知未來，這還需要好幾年的驗證，才知道 公立的臍帶血銀行，我們希望能有更多的媽媽將臍帶血捐 那一種方法最好，但是我深信不論是使用成體或胚胎幹細 出來，或是存放於私人的臍帶血庫，以供自己或家人使 胞，自體幹細胞都是最好的選擇。 用，這樣才能加速幹細胞發展與治療研究。 Q：幹細胞可以保存多久，10年或15年之後是否可 Q：大家普遍對儲存臍帶血的印象是價格昂貴，美 國的公立臍帶血銀行如何收費? 以解凍使其再生? A：公立臍帶血庫的儲存設備費用是由政府資助，若需 A：全球再生醫學的發展約有20年左右，目前研究證實 取用臍帶血作移植，使用者收費大約是每單位(每一袋 幹細胞可保存至少15年之久，且解凍之後仍有正常的功能 血)1萬5仟元到2萬元美金，這與骨髓移植的費用差不多， 與活性。如果15年之後仍具療效的話，應該可再維持15 並不便宜。臍帶血幹細胞用來移植比骨髓移植效果更好， 年或20年以上，因為在液態氮的保存狀況下，細胞完全被 特別是不需完美的HLA配對，我認為臍帶血移植費用最好 凍結，推估維持20年、30年，甚至40年以上都有可能。 是由保險公司來支付，美國許多州開始有私人保險公司進 行。 Q：臍帶血幹細胞移植治療一直是爭議話題，可否 分享美國最新研究進展? Q：聽說國外可用幹細胞分化出完整的腦神經幹細 胞來治療阿茲海默症，這部份研究進展如何? A：在美國，有些實驗是使用兩個單位的臍帶血幹細 胞，而且不論第二單位的HLA是否完全配對，主要的目的 A：這方面已有許多幹細胞專家正在進行研究，加州大 是提供更足量的幹細胞來發揮療效。未來我們期望能將臍 學戴維斯分校也有類似研究計畫，但是對於幹細胞分化主 帶血幹細胞在體外(ex vivo)增生之後，有了足量的幹細胞 要是朝著腦神經的方向，希望能阻止神經退化，或是恢復 再進行治療。 腦神經的功能，目前離完整腦部分化，還有很長的一段路 要走。 Q：你強調使用自體幹細胞以達最佳效果，諾塔博 士也表示我們可以從身體其他部位取得幹細胞，你 Q：是否可以分享你對基因轉植幹細胞的看法? 有什麼看法? A：此方向已有很好的進展，例如鐮刀型貧血是因為單 A：沒錯，這是可行的，可是別忘了成體幹細胞的年齡 一基因突變所造成，最好的方法就是用患者自己的細胞來 和你一樣老，而臍帶血幹細胞相對比較年輕，更具分化能 修復基因，也就是結合細胞治療和基因治療的技術，會有 力，療效更佳。所以，我認為短期內自體幹細胞與臍帶血 最好的效果。 幹細胞還是主流，兩者共用；但就長期來說，臍帶血幹細 胞還是主流，主要是它增生放大能力更為優越為考量。 Q：許多幹細胞的體外(ex vivo)增生研究都會失 敗，有沒有什麼特別原因? A：主要是因為我們對幹細胞增生機制尚不瞭解，它牽 涉到許多複雜因子，需等到完全清楚後，才能增加其體外 增生的成功率。 4
- 5. MEETING SUPPLEMENT 臍帶血 在 治 療 非 血 液 疾 病 的 應 用 葉幹細胞；第二類是多能性幹細胞，例如：胚胎幹細胞株 系(H9)和誘導式多能性幹細胞(iPSC)。我們研究的目的是 想要了解這些幹細胞在人體內的作用是什麼。 Dr. Jan A. Nolta Ph.D. 研究顯示：藉由人體幹細胞移植至多種動物的臨 現職： 美國加州大學戴維斯分校 床試驗的成功，希望未來能將這些臨床試驗的結 幹細胞與再生醫學研究所所長 果運用在人體的治療上。 美國加州大學戴維斯分校幹細胞與再生醫學的研究 研究團隊專注於幹細胞在體內(in vivo)的作用，以便 團隊目前有135位研究員，從事基礎醫學、轉譯醫學及臨 用於治療。利用免疫缺失老鼠(SCID mice)來觀察幹細胞 床醫學的研究。 修補組織的機制是目前最佳的研究模式。因為老鼠體內活 化幹細胞的細胞激素、趨化激素和發炎調控因子跟人類是 幹細胞研究範疇包括： 相同的。研究設計是將人類幹細胞注入老鼠尾巴靜脈，以 ．肝臟修護，再生與生物工程 了解幹細胞如何透過循環系統抵達受傷的組織，並觀察其 ．周邊動脈血管疾病 後續作用。 ．視力退化或全盲 值得注意的是，將人類臍帶血中的CD34+細胞，經 ．肺病、肺部修補及再生 由靜脈注射移植到帶有視網膜色素層的上皮細胞受損的免 ．嚴重潰瘍、皮膚燒燙傷修護 疫缺失老鼠，幹細胞如我們預期會受到特定激素調控，經 ．骨骼修復、骨質疏鬆、軟骨再生研究 由血液系統移動到受損位置修補(圖一)。另外，將含有人 ．心臟病、心肌梗塞與中風 類幹細胞的老鼠肝細胞切片後，以螢光原位雜交法(FISH) ．神經退化疾病，如帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、 觀察，雖有少部份的人類幹細胞與老鼠細胞會融合，但肝 阿茲海默症與漸凍人等 細胞修護可由人類幹細胞分化而完成。 ．神經發育失調疾病，如自閉症、X染色體脆折症 等疾病 ．腎臟修復與再生 ．膀胱的修補與生物工程 ．血液與自體免疫疾病，如硬皮症與多發性硬化症 ．以基因修飾過的幹細胞進行愛滋病治療 ．聽力、內耳纖毛修補 ．癌症治療：腫瘤幹細胞、細胞免疫療法 幹細胞的特性具有自我更新能力，可自行複製，也 可進行分化，我們致力於研究兩種類型的幹細胞：第一類 是成體幹細胞，例如：骨髓，脂肪和臍帶血中的造血和間 圖一：Human cells engrafted into the pigment epithelial layer of the mouse retina. 5
- 6. STEM CELL DISCOVERY 幹細胞可經由血液移動到受損位置，特別是血流 雖然研究人員對於幹細胞作用機制尚未完全明瞭， 量少的地方，像是發炎或缺氧的位置。而糖尿病 但由於效果顯著，該團隊正準備進行人體臨床試驗，相關 患常出現四肢血液循環不良的問題，我們可以利 研究報告已提交美國食品藥物管理局(FDA)審查。這項研 用幹細胞特性，研究是否可以治療此項症狀。 究的對象是21位患有末期的周邊動脈血管疾病(PAD)，傳 統治療只有截肢一途，但經過幹細胞治療，追蹤一年後發 研究團隊利用免疫缺失的老鼠，將其股動脈血管進 現，百分之九十的患者周邊血管的血流恢復正常而免於截 行結紮，阻斷血液流進腿部和腳部，再將標有螢光物質的 肢，目前這項研究將進入人體臨床試驗第三期。 人類幹細胞連接奈米鐵微粒，透過胞飲作用(pinocytosis) 進入到老鼠體內，以X光和螢光影像定時的追蹤。 骨髓中間葉幹細胞的治療效果在馬、老鼠身上亦 獲得證實，治療範圍包括骨骼、肝臟等，治療腦 研究結果顯示，從老鼠尾巴靜脈注射人類幹細胞， 部病變是終極目標。 12小時內可抵達受傷缺血位置(圖二)，48小時內可進入傷 口組織，7天後更可發現明顯療效，也就是恢復老鼠下肢 加州大學戴維斯分校的獸醫學院甚至為一些名貴的 的血流量，顯示幹細胞不只強化血管，也可增加血管口 賽馬進行幹細胞治療，並擁有馬匹的臍帶血銀行，因為這 徑，使血流能順利到達缺血的組織(圖三)，這項研究報告 些名貴賽馬主人認為這是保護馬匹在受傷時最有效的保 並已發表於國際期刊“Blood”(Capoccia et al. 2009)。 障，因此賽馬出生時就儲存臍帶血。 研究團隊同時發現從馬或人的骨髓裡分離出的間葉 幹細胞，可在體外培養皿分化成骨骼組織，加上特殊陶瓷 或氫氧磷灰石(hydroxyapatite)載體，再放回受傷的骨骼部 位，加速復原療效，骨科醫師已證實此項臨床試驗已執行 若干年。 2003年，諾塔博士發表的一篇報告指出：將人 類 臍帶血 幹細 胞注 入肝 臟受 傷的老 鼠，幹 細胞會直入 老 鼠肝臟 ，取代 原有 的肝細 胞並 恢復分 泌人類 血清白 蛋白(albumin)的功能，之後並進一步以帶有螢光基因 圖二：Progress of intravenous infusion of human stem cells at (luciferase reporter gene)的幹細胞，其表現的螢光來觀察 time of 0, 12 and 48 hours 幹細胞對肝臟的修護機制(圖四)。 圖三：Transplantation of human stem cells augments the recovery of blood ?ow to damaged tissue 圖四：The collaboration by using human adult and embryonic stem cells 6
- 7. MEETING SUPPLEMENT 研究團隊同時使用基因治療和細胞治療的方式，在 誘導式多能性幹細胞是日本Yamanaka教授於2006 患有重度黏多醣症(MPS-7)的老鼠身上，注入人體的間葉 首先發現，至今仍是新興研究領域。 幹細胞，結果也證實在受損的肝細胞中，可產生因基因缺 誘導式多能性幹細胞是由臍帶血細胞或週邊組織細 陷所缺乏的 β葡萄糖醛酸酉每(beta glucuronidase) (圖五)。 胞，藉由四個因子：Oct4，Sox2，Klf4，c-Myc所誘導 而來(圖七)，如同胚胎幹細胞作用，可直接分化成各種組 織，包括神經等。自閉症或其他神經發育方面的神經病 變，可藉由誘導式多能性幹細胞重建神經細胞 ，來作進 一步治療(圖八)。 圖五：MSC delivering a protein product throught the liver tissue 諾塔博士也嘗試在不同組織上進行幹細胞治療研 究，對研究團隊來說，腦部是最終的探索目標，因腦部有 血腦障壁(Blood Brain Barrier)的保護，使得透過靜脈注射 的幹細胞不容易進入腦部，因此諾塔博士直接將臍帶血和 圖七：iPSC has the potential to directly generate all tissues 成體的間葉幹細胞注射到腦部或脊髓，發現間葉幹細胞會 沿著血管外移動，植入到受損的腦細胞中，並藉由分泌特 定因子修補神經元，重建神經突觸(Synapse)(圖六)。 skin fibroblasts-From the patient Induced pluripotent stem cells Differentiated to neural precursor cells 圖六：MSC can migrate rapidly to damaged neuron cells and secrete factors to repair them. 將臍帶血內的細胞誘導成多能性幹細胞是細胞修 復的有效工具。臍帶血的幹細胞沒有受到污染或 Reprogrammed human 破壞，需要妥善保存。 neurons in culture 由於成體幹細胞有其限制，不像胚胎幹細胞可分化 成所有組織，所以多能性幹細胞和誘導式多能性幹細胞 (induced pluripotent stem cells - iPSC)，可以成為實際細 胞修復的有效工具。 圖八：Stem cell reserach provides us with the necessary models 7
- 8. STEM CELL DISCOVERY 現今快速發展的同源基因重組(homologous Q：從羊水、臍帶血或成熟細胞中萃取出的誘導式 recombination)技術能有效治療單一基因突變所產生的病 多能性幹細胞(iPSC)有何不同? 變，如鐮刀形紅血球貧血症、溶解體儲存失調等，未來甚 至所有基因突變等病變如亨丁頓氏舞蹈症等，也可能獲得 A：目 前 很 多 實 驗 室 研 究 產 生 i P S C ， 根 據 我 個 人 的 經驗，臍帶血中的CD34+細胞是最容易誘導回多能 治療。 性幹細胞。但是此細胞因生長快速，容易造成畸胎瘤 對於可能具有上述基因疾病的高風險父母而言，儲 (teratoma)，且對於基因表現的穩定性和後續的分化能力 存孩子的臍帶血是最好的保障，臍帶血的細胞很年輕，沒 仍是有待研究的問題。 有受到任何破壞或老化(如太陽光線的破壞、防腐劑、煙 或其他環境毒素的影響)，如果能把握機會儲存自己的臍 Q：有關血管疾病方面，再生醫學主要是針對急性 患者而較少談到慢性病患，時間點是否為應用幹細 帶血，是最幸運的事。 胞進行再生醫學的主要關鍵? 結語 A：再生醫學的主要研究對象是急性患者，如中風、心 肌梗塞、肝中毒，或是腦創傷等，在48小時內進行幹細 住在美國加州的兩歲小男孩達拉斯?海德(Dallas 胞移植，幹細胞可以相容性的移動到受損目標位置進行修 Hextell)，出生時患有腦性麻痺，使用自己的臍帶血治療 補。而慢性疾病受到不一樣的微環境影響，經長時間發炎 後，肌肉張力與運動協調不良的症狀已大幅改善。 作用，所以機制不大相同。目前我們在慢性周邊動脈疾病 老年人的臨床實驗，已看到一些療效。至於幹細胞對糖尿 2009年秋天，美國明尼蘇達大學為一位2歲大男孩 病治療，曾做過小鼠模式的研究，發現不如急性疾病的小 一納特?李奧進行骨髓移植，以幹細胞治療遺傳性表皮 鼠有顯著的療效，需進一步的研究。還有腦性麻痺治療也 分解性水皰症(俗稱泡泡龍)。泡泡龍小朋友通常活不到成 是很大議題，目前臨床試驗是針對不同幹細胞，研究其對 年，過去幹細胞治療泡泡龍研究一直停留在大鼠實驗，醫 神經細胞的修補情形。 師首次以幹細胞治療泡泡龍小孩，治療狀況不錯，目前該 項人體臨床還在進行中。 Q：移植外來的造血幹細胞到缺血的組織，有沒有 可能會增加或減少骨髓內造血幹細胞的移動情形? 幹細胞應用在臨床醫學移植治療案例不勝枚舉，雖 然其中機制尚未完全瞭解，但可以預見的，再生醫學為不 A：研究發現患有心肌疾病的小鼠，移植外來的造血幹 可能的生命創造未來，是有目共睹的。 細胞，骨髓內的造血幹細胞會移動到心臟受損位置，但目 前沒有針對靈長類動物進行研究，所以並不清楚人體是否 有相同機制。我認為外來的幹細胞至少可以刺激局部組織 小組討論Q&A 的幹細胞移動到受損位置。在針對腦創傷研究發現，移植 臍帶血的造血幹細胞，增加體內血管增生因子(VGF)的分 Q：是否有許多自體免疫疾病可利用幹細胞，特別 泌，進而增加骨髓內皮前驅細胞的生成，因此幹細胞可 是間葉幹細胞治療，其如何調控免疫反應? 能藉由旁分泌作用(paracrine effect)影響體內其他組織細 A：美國一家生技公司(Osiris)正在進行間葉幹細胞對免 胞。 疫調控機制的臨床研究，運用在硬皮症(Scleroderma)病 患，目前已進入第三期，患者皮膚和腸胃等結締組織已獲 Q：臍帶血可以保存多久? 得明顯改善，機轉目前還不清楚，但我認為幹細胞在其中 A：如果利用自動儲存槽BioArchive來保存，我認為30年 一定扮演重要角色。 後，幹細胞應該還是很穩定。我們的實驗室曾用儲存20年 的臍帶血進行移植，結果效果仍然很好。 本 刊是 由 生寶 生 物 科技 股 份有 限 公 司( H e a lthB anks B iotec h)編譯 出版 ， 免費 提 供醫 界專 家 與學 會 會員 參考 。 函 索 處： 台 北 市 仁愛 路 四 段2 5 之 1 號3 樓， 0 800-3 33-668 8