2. Schmitt CA. ( 2003 ) Nat Rev Cancer 3, 286-295 . Kanser Hücresinin Davranış Özellikleri
3. Hücrede davranış değişikliği Normalden nitelik ve nicelik olarak farklı proteinler Gen ekspresyonu değişiklikleri Gen ekspresyonunun en önemli kontrol basamağı: TRANSKRİPSİYON
5. Nükleer Reseptörler Gelişim, farklılaşma ve metabolizma ile ilgili fonksiyonları düzenleyen, ökaryotlara özgü transkripsiyon faktörleridir. GR (Glukokortikoid R) , MR (Mineralokortikoid R) , PR (Progesteron R) , AR (Androjen R) , ER (Östrojen R) T3R (Tiroid h) , VDR (Vit D) , RAR (RA all- trans ) , RXR (RA 9- cis ) , PPAR, …
6. Nükleer Reseptörlerin Modüler Yapısı C: DNA bağlama bölgesi (DBD) E: Ligand bağlama bölgesi (LBD) Aktivasyon fonksiyonu AF1 ve AF2 A/B C D E F DNADNADNADNA DNADNADNADNA HRE HRE: Hormone Responsive Element (enhancer) R R
7. Nasıl çalışır? HRE R R Yapısal gen _ Korepresör kompleksinde histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi vardır Antagonist (-) HRE R R Yapısal gen (+) Koaktivatör kompleksinde histon asetiltransferaz (HAT) aktivitesi vardır Agonist
8. Memede Hormon Reseptörlerinin Dağılımı Luminal epitel hücrelerinde bulunan reseptörler: ER , ER , PRA, PRB, AR. Biyolojik etkilerden ER ve PRB/PRA sorumludur. Reseptörler hücrelerin %15-30’unda bulunur. ER olan hücrede PR de vardır. Reseptör içermeyen hücrelerde çoğalma hızı daha yüksektir. ER duktal büyüme, PR alveol gelişimi için mutlaka gereklidir.
10. Dokudaki en yüksek ER-PR içeriği ve proliferasyon hızı terminal yapılardadır. Farklılaşma oldukça reseptör içeriği ve proliferasyon hızı azalır.
11. Meme Kanserinde ER ve Östrojenlerin Rolü Nükleer ER ile kontrol edilen genler: Sinyal proteinleri (ER, PR, PrlR, IGFR, HER2, IRS1, IGFBP1-4) Hücre döngüsü proteinleri (Siklin D1, Siklin A2, Myc) Reseptör ligandları (VEGF, TGF , Amphiregulin, Wnt2, IGF2) Diğer (pS2, Hsp27, Katepsin D, bazı MMP’ler, bazı ABCC’ler) Meme kanserlerinin çoğu ER(+)’tir. Östrojenlere maruz kalma sporadik meme kanserinin başlıca sebeplerinden biridir. Aralık 2002’den beri östrojen insanlar için karsinojen olarak kabul edilmektedir.
12. Meme Kanserinde PR ve AR Sinyal Yollarının Rolü PR Kontrol edilen genler: Siklin D1, Myc, PrlR, Wnt4, Kitl, IRS-2, STAT5, bağışıklık ve inflamasyon ile ilgili genler. ER(+)/PR(+), ER(+)/PR(-), ER(-)/PR(+) ve ER(-)/PR(-) meme kanseri fenotipleri tanımlanmıştır. AR Normal meme epitelinde androjenlerin büyümeyi inhibe edici etkileri vardır ve meme kanserlerinin çoğu AR(+)’tir. AR, ER aktivitesini ve Siklin D1 ekspresyonunu azaltır, ER(+) tümörlerde daha düşük ‘grade’, daha iyi prognoz (ve daha uzun sağkalım?) ile ilişkilidir.
13. Bazı östrojen metabolitleri serbest radikaller oluşturarak DNA’da hasar oluşturabilir -> doğrudan kanser oluşturucu etki
20. Steroid Hormon Reseptörleri Reseptörlerin A/B, C ve E bölgelerindeki dizi benzerliği Glukokortikoid Reseptörüne (GR) oranlanıp % olarak verilmiştir.
21. Reseptörde İşlevlerin Bölgelere Göre Dağılımı Gronemeyer H., Gustafsson J. A., Laudet V. Nat Rev Drug Discov. 3:950-964, 2004.
22. Nükleer Reseptörlerin Etki Mekanizmasında Farklı Yollar Perissi V, Rosenfeld MG. Nat Rev Mol Cell Biol. 6:542 -554, 2005
24. Tamoksifene Dirençli MCF-7 Hücrelerinde Çoğalma Hızı ve ER-PR Düzeyleri Badia E et al. Cancer Res . 6 0 : 4130-4138, 200 0
25. Meme Kanserinde AR Durumunun Diğer Reseptörlerle İlişkisi Park S et al. Ann Oncol . 20 11 (doi:10.1093/annonc/mdq678)
26. Bir protein değişir, herşey değişir 1543 Reseptör genleri 150 Protein fosfataz genleri 518 Protein kinaz genleri 1850 Transkripsiyon faktörü genleri 2,5 Protein başına ortalama translasyon sonrası değişiklik %40-60 Alternatif “splicing” yapılan genler ~ 25000 Genler 200 Hücre tipleri
