La terapia IPB: Focus su Alfuzosina
- 1. IPB: terapia con α 1 -litici Focus su Alfuzosina Giancarlo Comeri Berlino
- 2. LUTS/IPB - Eziologia La prostata umana esprime principalmente α1A-AR • La prostata umana esprime mRNA per: α 1A : 60-75% α 1D : 25-30% α 1B : < 6% Price DT, et al. J Urol 1993;150:546-551
- 3. LUTS/IPB - Eziologia Gli α1-ARs extraprostatici possono contribuire ai LUTS • Qual’è il ruolo degli α1-ARs prostatici ed extraprostatici nell’eziologia dei LUTS ? – Prostata/collo vescicale – Detrusore – Gangli periferici – Midollo spinale
- 4. LUTS/IPB - Eziologia Ruolo degli α1-ARs nei LUTS Prostata α1A > α1D LUTS Cardiovascolare Detrusore α1B > α1A α1D >> α1A anziani BPO Midollo spinale Gangli Neuroni parasimpatici Neuroni colinergici α1D > α1A α1??? Schwinn DA, Michelotti GA. BJU Int 2000;85(suppl.2):6-11
- 5. LUTS/BPH: la visione del 21° Secolo Malattia multifattoriale LUTS Età Ischemia BPO BPE SNC Vescica (disordini) (disordini)
- 6. 1 LUTS/IPB Attività sui LUTS con o senza BPE Volume prostatico Cambiamenti nell' I-PSS totale < 40 mL 41-50 mL > 50 mL 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 * * -8 * * * * placebo finasteride alpha-blocker alpha-blocker + finasteride * significativo vs. placebo Lepor H, et al. J Urol 1998;160:1358-1367
- 7. Efficacia sui LUTS/IPB: LUTS da riempimento α1-AR antagonisti & TURP sono comparabili % cambiamento nel symptom score Totale Svuotamento Riempimento 0 -20 vs. basale -40 -60 -80 -100 TURP (Hakenberg 99 n=107; 3 months) TURP (Ichiyanagi 97 n=16; 1 week) Tamsulosin 0.4 (Lepor 98 n=254; 3 months)
- 8. LUTS/IPB Prospettive • Migliore identificazione del valore clinico degli antagonisti α1-AR – Nei pazienti con vescica irritabile/iperattiva – Nei pazienti con LUTS di svuotamento residui dopo TURP – Nell’indurre apoptosi prostatica
- 9. Effetto dell’alfuzosina sull’apoptosi prostatica in biopsie di pazienti con IPB 20 Indice di 15 apoptosi (%) 10 5 0 Epitelio Controllo < 1 mese 1-5 mesi 12-36 mesi mesi 6-11 Stroma 50 Espressione nella 40 muscolatura liscia 30 (%) dell’a-actina 20 10 0 Controllo < 1 mese 1-5 mesi 12-36 mesi 6-11 mesi Kyprianu et al. , 2000
- 10. Effetto degli a1 -litici, Terazosina e Tamsulosina sulla morte cellulare nel cancro prostatico umano (PC3) PC-3 100 Terazosina % max di cellule morte 50 Tamsulosina 0 1 3 10 30 100
- 12. Conclusioni metanalisi - 1 Tutti gli antagonisti degli α 1-adrenocettori sembrano avere un'efficacia simile nel migliorare i sintomi ed il flusso urinario
- 13. Conclusioni metanalisi - 2 Il punteggio sintomatologico totale viene in genere migliorato del 30 - 40% e il Qmax del 16 - 25%
- 14. Conclusioni metanalisi - 3 La differenza tra gli antagonisti degli α 1-adrenocettori è correlata al loro profilo di effetti collaterali
- 15. Conclusioni metanalisi - 4 L'Alfuzosina (specie nella formulazione a rilascio prolungato) e la Tamsulosina 0.4 mg sembrano essere meglio tollerate della doxazosina, della terazosina e della prazosina
- 16. Terapia con alfa-litici Una risposta alle attuali necessità efficacia rapidità tollerabilità
- 17. Le caratteristiche di una molecola elevata uroselettività funzionale elevata selettività biologica nell’uomo ottimal farmacocinetica e
- 18. Dzٳپà’ 1. Uroselettività farmacologica 2. Uroselettività funzionale (o clinica)
- 19. Selettività in vitro nel ratto 20 a 1A a 1D 15 a 1B 10 5 0 Doxazosina Terazosina Alfuzosina Tamsulosin R. Foglar, Eur J Farmacol 1995
- 20. PUNTEGGIO DI SELETTIVITA' PROSTATICA DEGLI ALFA-LITICI Studio in vitro su cellule umane Punteggio di selettività prostatica = IC50 arteria renale / IC50 prostata. 18,65 Ad un punteggio più alto corrisponde una maggiore selettività. Terazosina Doxazosina 50,75 Tamsulosina 89,81 Alfuzosina 543,59 0 100 200 300 400 500 600 Punteggio di selettività
- 21. Uroselettività funzionale D.J. Martin I. Angel S. Arbilla “La definizione di uroselettività si basa sulla riduzione della pressione uretrale senza modificazione della pressione arteriosa (uroselettività totale)”
- 22. Uroselettività funzionale Tamsulosin 10 µg/kg, Alfuzosina 30 µg/kg, i.v. i.v. 60 minuti 20 5 minuti 20 5 minuti 60 minuti Variazione (%) Variazione (%) 0 0 -20 -20 -40 -40 -60 -60 Prazosina 10 µg/kg, i.v. Terazosina 30 µg/kg, 20 5 minuti 60 minuti i.v. 60 minuti 20 5 minuti Variazione (%) Variazione (%) 0 0 -20 -20 -40 -40 -60 -60 Pressione uretrale Pressione sanguigna D.J. Martin, Eur Urol 1998
- 23. Uroselettività funzionale D.J. Martin I. Angel S. Arbilla “Il farmaco più selettivo è l’alfuzosina e, in grado più limitato, la doxazosina, mentre tamsulosina e terazosinqa sono sia parzialmente uroselettivi che non uroselettivi
- 24. Selettività biologica Arteria renale Prostata IC 50 (nM) N=12 IC 50 (nM) N=12 S.E.M. = 0,8 - 7,2 nM S.E.M. = 0,11 - 0,32 nM 250 2,5 200 2 150 14 100 1 50 0,5 0 0 Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosin Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosin Ralph E. Eckert, AUA 94TH
- 25. Selettività biologica Arteria renale Selettività prostatica IC 50 N=12 (nM ) S.E.M . = 0,8 - 7,2 nM 250 200 Punteggio di selettività N = 150 12 100 600 50 500 0 Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosin 400 Prostata 300 IC 50 N=12 200 (nM ) S.E .M . = 0,11 - 0,32 nM 2,5 100 2 14 0 Doxazosina Terazosina Alfuzosina Tamsulosin 1 0,5 0 Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosin Ralph E. Eckert, AUA 94TH
- 26. Diffusibilità prostatica Concentrazioni di alfuzosina 15 15 Prostata Rapporto di concentrazione = 12 2,4 Sangue 12 9 9 6 6 3 3 0 0 Tessuto prostatico Sangue (ng/g) (ng/mL) N. Mottet ,AUA 95TH
- 27. Efficacia clinica di alfuzosina Rapidità d’azione Valutazione effettuata dopo 1,5 ore dalla somministrazione 50 Placebo 40 (n=31) Alfuzosina 2,5 mg (n=31) 30 20 10 0 Qmax Flusso medio Svuotamento Tempo di -10 (ml/sec) (ml/sec) (ml) svuotamento (sec) P. Teillac, Br J Urol, 1992
- 28. Tollerabilità di alfuzosina Tamsulosin Alfuzosina Incidenza (n.131) 2,5 tid p (n.124) Ipotension 4 (3,0%) 0,966 e 1 (1,0%) 9 (7,0%) 0,548 Vertigini 9 (7,0%) 10 (8,0%) 0,968 Cefalea 4 (3,0%) J. M. Buzelin, Br J Urol 1997
- 29. Tollerabilità di alfuzosina Incidenza % Tamsulosin Alfuzosina Eiaculazione 6% (n=180) NR (n=173) retrograda 10% (n=140) NR (n=260) Buzelin 1997 Jardin 1991 Lepor 1998 Narayan 1998
- 30. Alfuzosina elevata uroselettivit à elevata selettività nell’uomo come migliorarla? Intervento della tecnologia
- 31. TECNOLOGIA GEOMATRIX ® COMPRESSA A 3 STRATI Polimero idrofilo 6,6 mm rigonfiabi Strato giallo le Principio Strato bianco attivo Alfuzosina Strato giallo Polimero idrofilo rigonfiabil e 8 mm ed erodibile
- 32. TECNOLOGIA GEOMATRIX ® COMPRESSA A 3 STRATI A CESSIONE LINEARE % di farmaco 100 liberato 92,3 80 % cessione di alfuzosina 60 72,5 % 40 45,9 % 20 23,4 % 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 o Tempo r e
- 33. Profilo farmacocinetico Concentrazioni plasmatiche di alfuzosina 10 mg u.i.d. e alfuzosina 5 mg b.i.d.,dopo 5 giorni di somministrazione in soggetti adulti sani 12 Alfuzosina 10 mg u.i.d Alfuzosina 5 mg b.i.d Concentrazione plasmatica (ng/ ml) 6 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tempo (h)
- 37. Efficacia clinica Miglioramento sintomatologico (I-PSS) dopo tre mesi di trattamento 0 Variazione del punteggio IPSS -1 -2 totaale -3 -4 Placebo (n=152) -5 Alfuzosina 10 mg u.i.d. -6 (n=137) ** -7 Alfuzosina 2.5 mg t.i.d. (n=147) * -8 basale finale * p = 0.002 vs ** p = 0.02 vs media ± ds placebo placebo
- 38. Efficacia clinica Miglioramento dei sintomi irritativi e ostruttivi (I-PSS) dopo 3 mesi di trattamento 45 45 40 40 % miglioramento % miglioramento 35 35 30 30 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 placebo alfuzosina alfuzosina placebo alfuzosina alfuzosina u.i.d. t.i.d. u.i.d. t.i.d. sintomi irritativi sintomi ostruttivi
- 39. Efficacia clinica Effetto sul flusso dopo tre mesi di trattamento 4 Placebo Alfuzosina 10 mg Variazione del flusso urinario massimo (PFR) Alfuzosina 2.5 mg (n=147) u.i.d. TID (n=136) (n=145) 3 ** 2 * 1 0 basale 3 mesi * p = 0.03 vs placebo ** p = <0.0001 vs media ± ds placebo
- 40. Efficacia clinica Effetto sulla qualità di vita dopo tre mesi di trattamento 0 Indice qualità di vita -0.5 Placebo (n=152) 1 Alfuzosina 10 mg u.i.d. ** (n=137) * Alfuzosina 2.5 mg TID (n=147) -1.5 basale finale * p = 0.0008 vs ** p = 0.005 vs placebo media ± ds placebo
- 41. Tollerabilità Dopo 3 mesi di trattamento Alfuzosina Alfuzosina Placeb 10 mg u.i.d. 2,5 mg t.i.d. o N° pazienti 143 149 154 Vertigini 3 (2,1%) 7(4,7%) 2 (1,3%) Cefalea 2 (1,4%) 3(2,0%) 1 (0,6%) Malessere 2 (1,4%) 1(0,7%) 0 (0%) Ipotensione / Ipotensione posturale 1 (0,7%) 2(1,3%) 1 (0,7%) Astenia / affaticamento 5 (3,5%) 1(0,7%) 4 (2,6%) Disturbi dell'eiaculazione -- -- -- Impotenza -- -- 1 Perdita della libido -- 1 1
- 42. BPH e sessualità Terapia medica e disordini nella eiaculazione % 10 8 6 4 2 0 Tamsulosina Alfuzosina Terazosina doxazosina
- 43. Alfuzosina 10 mg: maneggevolezza in tutte le Cinetica situazioni il pasto ematica dopo
Editor's Notes
- #2: Cancel date
- #3: It is clear since the 1980s that several subtypes of the 1 -AR exist. After some initial confusion as to the classification of these 1 -AR subtypes, currently 3 different 1 -ARs are recognised: 1A , 1B and 1D 1 . In 1993, Price and colleagues investigated the expression and localisation of mRNA of the 3 1 -AR subtypes in the human prostate: 1A (formerly called 1c ), 1B and 1D (formerly called 1a or 1a/d ) 2 . Prostatic tissue was obtained from 15 subjects: 13 radical prostatectomies (benign tissue), 1 open prostatectomy for LUTS/BPH and 1 trauma victim. They showed that mRNA of all 3 subtypes was expressed in the human prostate. The 1A -subtype was however most abundant: approximately 60-75% of all 1 -ARs. This subtype was predominantly located in the stromal compartment of the prostate. The other 1 -ARs were mainly of the 1D -subtype (around 25-30%). This was confirmed by other researchers 3 . Further functional contraction studies have demonstrated that the 1A -AR is also responsible for prostatic smooth muscle contraction 4-6 . 1. Hieble JP, Bylund DB, Clarke DE, et al. Pharmacol Rev 1995;47:267-270 2. Price DT, Schwinn DA, Lomasney JW, et al. J Urol 1993;150:546-551 3. Nasu K, Moriyama N, Kawabe K, et al. Br J Pharmacol 1996;119:797-803 4. Forray C, Bard JA, Wetzel JM, et al. Mol Pharmacol 1994;45:703-708 5. Chapple CR, Burt RP, Andersson PO, et al. Br J Urol.1994;74:585-589 6. Marshall I, Burt RP, Chapple CR. Br J Pharmacol 1995;115:781-786
- #5: In the human prostate, the 1A -AR is responsible for smooth muscle contraction and related obstruction and voiding symptoms 1 . Extra-prostatic 1 -ARs located in the spinal cord, peripheral ganglia and/or detrusor are probably also important in the development of storage/filling symptoms 1 . Parasympathetic neurones in the spinal cord express 1D -ARs. The human detrusor predominantly expresses mRNA of 1D -, and to a lesser extent, 1A -ARs 1 . Obstruction causes a relative increase in the density of 1D - compared to 1A -ARs in rats. In elderly subjects, blockade of 1B -subtypes should be avoided to minimise the risk of vascular side effects 1 . 1. Schwinn DA, Michelotti GA, BJU Int 2000;85(suppl.2):6-11
- #6: It can be concluded from the data presented that LUTS/BPH is a multifactorial disease. In addition to an enlarged prostate (BPE) or obstruction (BPO), caused by an enlarged prostate or 1 -AR mediated prostatic smooth muscle contraction, also other factors may contribute to LUTS/BPH. For instance, ageing as such may be responsible for the development of a decreased urinary flow and/or urinary symptoms. Ischemia due to increased bladder wall mass following obstruction may reduce blood supply to the bladder and ultimately be responsible for bladder damage and related serious complications. Altered autonomic responsiveness of the bladder involving 1D -ARs may also induce storage symptoms. Finally, the 1 -AR facilitating acetylcholine release from cholinergic neurones in peripheral ganglia and/or central nervous system (CNS) may also be involved.
- #7: Subsequently, the investigators of the VA Cooperative study also analysed their study in relation to baseline prostate volume. It appeared that compared to placebo, finasteride produced a statistically significantly greater increase in Q max in men with a prostate volume > 50 mL. Symptom improvement was however not statistically significantly greater with finasteride than placebo, not even in patients with a prostate volume > 50 mL (see graph) 1 . In contrast, the 1 -AR antagonist (and combination therapy) improved Q max and total I-PSS (see graph) statistically significantly more than placebo, irrespective of prostate volume, even in men with a prostate volume > 50 mL 2 . This shows that 1 -AR antagonists are effective in men with LUTS irrespective of prostate size, with or without BPE. 1. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, et al. J Urol 1998;160:1358-1367
- #8: This slide differentiates between the effect of TURP and tamsulosin on voiding and storage LUTS for studies using the I-PSS questionnaire 1-3 . It shows that TURP relieves voiding LUTS to a much greater extent (60-77%) than storage LUTS (28-49%). In addition, it shows that TURP improves voiding LUTS to a slighter greater extent than tamsulosin. However, tamsulosin and TURP are almost equally effective on storage symptoms. 1. Hakenberg OW, Pinnock CB, Marshall VR. BJU Int 1999;84:799-804 2. Ichiyanagi O, Ischigooka M, Hashimoto T, et al. Int Urol Nephrol 1997;29:441-447 3. Lepor H. Urology 1998;51:892–900
- #19: Quando si parla di uroselettività degli litici si deve intendere una du-plice selettività: quella farmacologica che consente agli litici di agire sui recettori 1A presenti in percentuale predominante a livello del di-stretto cervico-prostato-uretrale e quella clinica per la quale l' litico uroselettivo non deve interferire sull'apparato cardiovascolare, in par-ticolare sui recettori vasali.