ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Macrolid dược-lý

•Download as PPTX, PDF•
•
1
1691994

LINH

1 of 35
Downloaded 270 times
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN DƯỢC LỰC NHÓM 1 TỔ 4 LỚP N1K67
NỘI DUNG TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID MỐI LIÊN QUAN GIỮA PK/PD VỚI ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA MỘT SỐ ĐẠI DIỆN NHÓM SO SÁNH CÁC ĐẠI DIỆN QUAN TRỌNG TRONG NHÓM ỨNG DỤNG PK/PD TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 1. NGUỒN GỐC, LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN 1. Thiên nhiên Gồm các macrolid được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy streptomyces như erythromycin, spiramycin, tylosin.. 2. Bán tổng hợp Gồm các macrolid được tạo thành bằng cách biến đổi một vài chi tiết trong cấu trúc của macrolid thiên nhiên để khắc phục những nhược điểm của kháng sinh mẹ như: Roxithromycin, clarithromycin, azithromycin Erythromycin Spriramycin Azithromycin Clarithromycin Clarithromycin
I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 1. NGUỒN GỐC, LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN Lịch sử Roxithromycin Là một macrolid còn đang được nghiên cứu. Dirithromycin Xuất hiện trên thị trường năm 1995 Clarithromycin và azithromycin Là những macrolid mới nhằm khắc phục những nhược điểm của erythromycin: Cải thiện DĐH, Tăng khả năng thâm nhập mô. Mở rộng phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm Troleandomycin Cho tới những nǎm 1990, troleandomycin cùng với erythromycin là 2 đại diện của nhóm này. Erythromycin Là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm macrolid được dùng rộng rãi nhất
I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 2. CẤU TẠO O Vòng lacton từ 12-17 nguyên tử carbon Nhóm thế trên vòng lacton: -OH , alkyl, aldehyd or ceton Thường 2 hoặc 3 đường, ít nhất là 1 đường gồm: Đường desoxyose Đường osamin
3. Phân loại macrolid và các đại diện Theo nguồn gốc Theo cấu trúc Tự nhiên Bán tổng hợp 14 nguyên tử C 17 nguyên tử C 15 nguyên tử C 16 nguyên tử C 12 nguyên tử C
Genin 12 C 14 C 15 C 16 C 17 C Kháng sinh thiên nhiên Methymycin Picromycin Erythromycin Oleandomycin Lankacidin Leucomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Lankacidin Kháng sinh bán tổng hợp Roxithromycin Clarithromycin Dirithromycin Flurithromycin Azithromycin Rokitamycin Miocamycin Bảng: Phân loại macrolid và các đại diện
1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG
2. PHỔ KHÁNG KHUẨN Các macrolid nói chung có: - Phổ tác dụng trung bình - Chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn gram dương (giống với penicilin tự nhiên => sử dụng macrolid trong dự phòng thấp tim do nhiễm Liên cầu mà dị ứng với penicilin), - Chỉ tác dụng lên một số ít vi khuẩn gram âm tương tự như penicilin.
Vi khuẩn gram (+) Vi khuẩn Gram âm Vi khuẩn nội bào Xoắn khuẩn Các cầu khuẩn Gram dương Các trực khuẩn Gram dương ưa khí Các cầu khuẩn Gram âm: Các trực khuẩn Gram âm: Các Mycoplasm a: Các Chlamydia Treponema pallidum Borrelia burgdoferi Liên cầu (Streptoco ccus) Tụ cầu (Staphyloc occus) Bacillus anthracis Lậu cầu (Neisseria gonorrhoe ae) Haemophil us influenzae Mycoplasm a pneumonia e Chlamydia pneumonia e Streptococ cus pyogenes Staphyloco ccus aureus Listeria monocytog enes Moraxella catarrhalis Legionnell a pneumoph ilia Ureaplasm a urealyticu m Chlamydia psittaci Streptococ cus pneumonia e Corynebac terium diphteriae m Campyloba cter feus Chlamydia trachomati s
•Erythromycin: - Vi khuẩn cơ hội: Mycobacterium kansasii (bệnh nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch) - Hầu như không có trên vi khuẩn ưa khí Gram âm •Spiramycin: - Phổ td tương tự Erythromycin nhưng rộng hơn và hiệu lực cũng mạnh hơn - Có td cả với Toxoplasma gondii, Branhamella catarhalis và Streptococcus nhạy cảm với methicilin •Clarithromycin: - Tác động trên Staphylococcus, Streptococcus, H.pylori và các vi khuẩn cơ hội mạnh hơn Erythromycin => ngoài chỉ định giống Erythromycin còn dùng diệt H.pylori và điều trị nhiễm vi khuẩn cơ hội ở bệnh nhân AIDS •Roxithromycin - Tác dụng lên H.influenzae, Ureaplasma urealyticum, Vibrio cholaerae, Enterococcus faecalis và Staphylococcus, Streptococcus đã kháng Erythromycin. •Azithromycin - Tác dụng mạnh trên H.influenzae, M.catarhalis, Neisseria, vi khuẩn nội bào, vi khuẩn cơ hội ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS
Macrolid (macrolide) là những kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn bằng cách gắn vào cấu tử ribosome 50S từ đó ức chế quá trình tổng hợp protein vi khuẩn. Do tình trạng lạm dụng kháng sinh, sự đề kháng macrolid ngày càng trở nên phổ biến 3. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Thay đổi cấu trúc đích tác dụng Bơm đẩy ngược thuốc ra ngoài
1. Thay đổi cấu trúc đích tác dụng Từ đó thay đổi cấu trúc ribosom 50s =>kết quả làm giảm ái lực gắn kết với các macrolid. Vì kháng sinh macrolid không thể gắn vào cấu tử ribosom 50S, nên quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn không bị ức chế. Do đó, vi khuẩn không bị ảnh hưởng và tiếp tục tổng hợp các chuỗi polypeptid.
2.Bơm đẩy ngược thuốc ra ngoài * Ở một số vi khuẩn khác như tụ cầu vàng, tồn tại 1 hệ thống bơm đẩy ngược thuốc khác, được điều hòa bởi plasmid và qui định thông tin di truyền bởi gen msr (A). Mặc dù có sự hiện diện của bơm đẩy ngược, các kháng sinh macrolid vẫn có thể đi vào vi khuẩn. tuy nhiên, một khi kháng sinh đã đi vào bên trong, các bơm sẽ bắt đầu bơm ngược các phân tử thuốc kháng sinh ra ngoài trước khi chúng có cơ hội gắn với cấu tử ribosom 50S * Các bơm này nằm ngang với màng tế bào vi khuẩn và đẩy kháng sinh macrolid ra ngoài ngay khi kháng sinh vừa xâm nhập
3. Tạo Enzym biến đổi kháng sinh
4. Tác dụng không mong muốn TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Rối loạn tiêu hóa (nôn, tiêu chảy,..) Viêm gan ứ mật Dị ứng ngoài da Độc với thính giác có hồi phục Loạn nhịp tim (hiếm gặp)
5. Tương tác thuốc Tương tác quan trọng nhất của kháng sinh macrolid với các thuốc khác là do macrolid có khả năng ức chế chuyển hóa trong gan của các thuốc khác. Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống. * Thuốc ức chế HMGcoA reductase (statin) :các statin phối hợp với kháng sinh macrolid =>hội chứng tiêu cơ vân cấp . * Thuốc chẹn kênh calcium- macrolid =>huyết áp hạ đến mức nguy hiểm. * Cisaprid phối hợp với macrolid =>khoảngcách Q – T trên ĐTĐ kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất.
Erythromycin Clarithromycin: Azithromycin:
Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromyci Azithromycin Hấp thu - Thuốc hấp thu qua đường uống và đường trực tràng - Chỉ có tác dụng khi ở dạng base: + Bị mất hoạt tính bởi acid dịch vị + Đắng + Không tan trong nước => Thường dùng dạng muối hay dạng ester (stearat, ethylsuccinat...), bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột - Dạng muối gluceptat và lactobionat dễ tan trong nước nên có thể dùng tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch - Hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn qua đường tiêu hóa - Thức ăn và môi trường acid của dạ dày không ảnh hưởng tới sự hấp thu - Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa - Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu => uống sau ăn 1-2h Phân bố - Phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể vào cả dịch gỉ tai giữa, tinh dịch, tuyến tiền liệt, nhau thai và sữa mẹ - Đạt nồng độ cao ở gan, mật và lách nhưng hầu hết không vào dịch não tủy - Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể - Nồng độ thuốc trong tế bào cao hơn huyết tương - Phân bố rộng khắp cơ thể - Thuốc đạt nồng độ cao trong tế bào hơn huyết tương (từ 10-100 lần) => Điều trị nhiễm vi khuẩn nội bào tốt Chuyển hóa Chuyển hóa qua gan
Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Thải trừ Chủ yếu qua phân Chủ yếu qua nước tiểu => Có lợi cho nhiễm khuẩn tiết niệu Chủ yếu qua phân % thuốc liên kết protein huyết tương 70 - 90 % 80% >99% SKD đường uống 30 - 60% 50% 40% Tmax 1 - 2h 2 -3h 2-3h T1/2 1.6h 3 - 7h 68h (2- 4ngày) Phổ tác dụng - Chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn gram (+) tương tự penicilin: Streptococcus Staphylococcus Bacillus anthracis Listeria monocytegenes Corynebacterium diphteriae - Tác dụng trên 1 số rất ít vi khuẩn gram (-) tương tự penicilin - Tác dụng tốt trên + vi khuẩn nội bào: Mycoplasma, Clamydia, Rickettsia, Brucella, Legionella + xoắn khuẩn: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi + Vi khuẩn cơ hội: Mycobacterium kansassi Tác dụng mạnh hơn Erythromycin trên - Vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus, Streptococcus - Vi khuẩn cơ hội (Mycobacterium avium) - Xoắn khuẩn Helicobacter pylori - Tác dụng kém hơn Erythromycin trên vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus, Streptococcus - Tác dụng tốt hơn Erythromycin + Vi khuẩn Gram (-) : Haemophilus influenza, Neisseria + Vi khuẩn cơ hội bệnh nhân HIV/AIDS + Đặc biệt là vi khuẩn nội bào
Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Chỉ định Điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm ba gồm: - Các nhiễm khuẩn hô hấp, da, mô mềm, tiết niệu - sinh dục - Dự phòng thấp khớp cấp (thay thế cho penicilin) - Chỉ định giống Erythromycin - Ngoài ra: + Diệt H. pylori: dùng phối hợp trong điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng + Điều trị nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân AIDS - Chỉ định tương tự Erythromycin - Có thể điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa - Liều duy nhất 1g: diệt Chlamydia, hạ cam mềm TDKMM - Thường gặp: Tiêu chảy, nôn mửa, rối loạn tiêu hoá, đau bụng, và nhức đầu => Dùng thuốc sau khi ăn - Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay, phát ban, ngứa đến phản vệ và hội chứng Steven – Johnson. - Có thể gặp viêm đại tràng màng giả, có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. - Thính giác: Mất khả năng nghe (nếu dùng liều cao) có thể hồi phục, chủ yếu ở phụ nữ lớn tuổi. - Gan: chức năng gan bất thường, tăng enzyme gan, viêm gan ứ mật có hoặc không có kèm theo vàng da. Phản ứng rối loạn chức năng gan có thể trầm trọng và có thể hoại tử gây tử vong. CCĐ -Viêm gan, rối loạn porphyrin -Mẫn cảm với thuốc
Tại sao phải ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng ??? Hiệu chỉnh liều theo nguyên tắc PK và PD đã trở thành cơ sở lựa chọn kháng sinh truyền thống của các nhà lâm sàng Hiện tượng kháng kháng sinh và sự lan truyền các tác nhân kháng thuốc rất đa dạng Phải có các chiến thuật đảm bảo sử dụng hiệu quả các kháng sinh đang có.
Tối ưu hóa liều kháng sinh sử dụng Làm giảm việc sử dụng kháng sinh không hợp lí hoặc lạm dụng kháng sinh
C max AUC : Area Under the Curve Cmax : Maximum Conc. Observed Tmax : needed time to rise the Cmax T1/2 : half-life, needed time to observe 50% plasm. level decreasing Vd: Distribution Volume Cl : Clearance Minimum Activity Concentration T max T 1/2 Therapeutic Interval Thông số PK/PD
Cpeak/MIC • Cmax/MIC: được tính bởi nồng độ đỉnh hoặc tối đa chia cho MIC. %T>MIC • Tỷ lệ thời gian T>MIC: là tỷ lệ thời gian phơi nhiễm của vi khuẩn vớ kháng sinh có nồng độ trên MIC +AUC/MIC • Là chỉ số được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ th thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh Ba thông số PK/PD
Cơ chế tác dụng Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn Macrolid -Là các kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc vào nồng độ, phụ thuộc vào thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh trung bình, thông số dự đoán tốt nhất hiệu quả điều trị là AUC/MIC
Log(cfu/ml) AUC/MIC T(h) PAE MIC PAE PAE có ý nghĩa khi thời gian làm chậm sự phát triển của VSV sau khi dùng kháng sinh trên 3 giờ
ƯU ĐIỂM Chứng minh tác dụng TƯƠ NG ĐƯƠNG SINH HỌC giữa các kháng sinh. Tối ưu hóa tác dụng diệt khuẩn và hiệu quả điều trị của từng kháng sinh
HẠN CHẾ Sự khác nhau giữa các cá thể về giá trị của các thông số dược động học Việc lấy mẫu thường xuyên trên bệnh nhân có thể làm gián đoạn quá trình điều trị trên lâm sàng Trên thực tế khó có thể thu được mẫu ở vị trí nhiễm khuẩn
VÍ DỤ MIC của azithromycin và clarithromycin trong điều trị phế cầu có gen erm (B) là ≥ 256 µg/ml. Với những chủng mã hóa bởi gen mef(A), MIC của azithromycin dao động từ 1 đến 32 µg/ml. -Tuy nhiên, chỉ số PK/PD tối ưu để đánh giá hiệu quả điều trị khác nhau giữa các kháng sinh trong họ này là khác nhau. -Với azithromycin, một kháng sinh có thời gian bán thải dài, tỷ số fAUC/MIC cần đạt trên 25. Tối ưu hóa việc sử dụng erythromycin và clarithromycin dựa vào PK/PD có thể đạt được bằng cách kéo dài thời gian tiếp xúc với thuốc. - Dựa vào thông số PK/PD, azithromycin bào chế đơn liều dạng vi cầu hàm lượng 2mg dùng đường uống đã được ứng dụng trong điều trị cho bệnh nhân CAP
AUC cho biết toàn bộ lượng KS đạt được trong huyết thanh MIC: Cần bao nhiêu KS để ức chế được VK trong ống nghiệm AUC/MIC Cmax 256 mg/ml T>MIC Nồng độ (mg/ml) Thời gian (h) Azithromycin
256 mg/ml Thực tế dùng 250 mg×6viên mg/ml T (h)
256 mg/ml Dùng viên 500 mg (1 lần/ngày/3ngày) Thay đổi chế độ liều sử dụng mg/ml T (h)
 Tối ưu hóa liều dùng và thời gian sử dụng liệu pháp kháng sinh theo nguyên tắc PK/PD là một chiến thuật giảm đề kháng kháng sinh  Liều dùng dựa vào PK/PD là một liệu pháp cá thể hóa với từng người bệnh và trên từng loại vi khuẩn gây bệnh, căn cứ vào chức năng thận, tác nhân gây nhiễm khuẩn và tình hình đề kháng tại cơ sở điều trị sẽ giúp cho việc sử dụng kháng sinh an toàn hơn và đạt hiệu quả cao hơn. Kết Luận
Thanks you !!

More Related Content

Macrolid dược-lý

  • 1. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN DƯỢC LỰC NHÓM 1 TỔ 4 LỚP N1K67
  • 2. NỘI DUNG TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID MỐI LIÊN QUAN GIỮA PK/PD VỚI ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA MỘT SỐ ĐẠI DIỆN NHÓM SO SÁNH CÁC ĐẠI DIỆN QUAN TRỌNG TRONG NHÓM ỨNG DỤNG PK/PD TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
  • 3. I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 1. NGUỒN GỐC, LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN 1. Thiên nhiên Gồm các macrolid được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy streptomyces như erythromycin, spiramycin, tylosin.. 2. Bán tổng hợp Gồm các macrolid được tạo thành bằng cách biến đổi một vài chi tiết trong cấu trúc của macrolid thiên nhiên để khắc phục những nhược điểm của kháng sinh mẹ như: Roxithromycin, clarithromycin, azithromycin Erythromycin Spriramycin Azithromycin Clarithromycin Clarithromycin
  • 4. I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 1. NGUỒN GỐC, LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN Lịch sử Roxithromycin Là một macrolid còn đang được nghiên cứu. Dirithromycin Xuất hiện trên thị trường năm 1995 Clarithromycin và azithromycin Là những macrolid mới nhằm khắc phục những nhược điểm của erythromycin: Cải thiện DĐH, Tăng khả năng thâm nhập mô. Mở rộng phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm Troleandomycin Cho tới những nǎm 1990, troleandomycin cùng với erythromycin là 2 đại diện của nhóm này. Erythromycin Là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm macrolid được dùng rộng rãi nhất
  • 5. I. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH MACROLID 2. CẤU TẠO O Vòng lacton từ 12-17 nguyên tử carbon Nhóm thế trên vòng lacton: -OH , alkyl, aldehyd or ceton Thường 2 hoặc 3 đường, ít nhất là 1 đường gồm: Đường desoxyose Đường osamin
  • 6. 3. Phân loại macrolid và các đại diện Theo nguồn gốc Theo cấu trúc Tự nhiên Bán tổng hợp 14 nguyên tử C 17 nguyên tử C 15 nguyên tử C 16 nguyên tử C 12 nguyên tử C
  • 7. Genin 12 C 14 C 15 C 16 C 17 C Kháng sinh thiên nhiên Methymycin Picromycin Erythromycin Oleandomycin Lankacidin Leucomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Lankacidin Kháng sinh bán tổng hợp Roxithromycin Clarithromycin Dirithromycin Flurithromycin Azithromycin Rokitamycin Miocamycin Bảng: Phân loại macrolid và các đại diện
  • 8. 1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG
  • 9. 2. PHỔ KHÁNG KHUẨN Các macrolid nói chung có: - Phổ tác dụng trung bình - Chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn gram dương (giống với penicilin tự nhiên => sử dụng macrolid trong dự phòng thấp tim do nhiễm Liên cầu mà dị ứng với penicilin), - Chỉ tác dụng lên một số ít vi khuẩn gram âm tương tự như penicilin.
  • 10. Vi khuẩn gram (+) Vi khuẩn Gram âm Vi khuẩn nội bào Xoắn khuẩn Các cầu khuẩn Gram dương Các trực khuẩn Gram dương ưa khí Các cầu khuẩn Gram âm: Các trực khuẩn Gram âm: Các Mycoplasm a: Các Chlamydia Treponema pallidum Borrelia burgdoferi Liên cầu (Streptoco ccus) Tụ cầu (Staphyloc occus) Bacillus anthracis Lậu cầu (Neisseria gonorrhoe ae) Haemophil us influenzae Mycoplasm a pneumonia e Chlamydia pneumonia e Streptococ cus pyogenes Staphyloco ccus aureus Listeria monocytog enes Moraxella catarrhalis Legionnell a pneumoph ilia Ureaplasm a urealyticu m Chlamydia psittaci Streptococ cus pneumonia e Corynebac terium diphteriae m Campyloba cter feus Chlamydia trachomati s
  • 11. •Erythromycin: - Vi khuẩn cơ hội: Mycobacterium kansasii (bệnh nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch) - Hầu như không có trên vi khuẩn ưa khí Gram âm •Spiramycin: - Phổ td tương tự Erythromycin nhưng rộng hơn và hiệu lực cũng mạnh hơn - Có td cả với Toxoplasma gondii, Branhamella catarhalis và Streptococcus nhạy cảm với methicilin •Clarithromycin: - Tác động trên Staphylococcus, Streptococcus, H.pylori và các vi khuẩn cơ hội mạnh hơn Erythromycin => ngoài chỉ định giống Erythromycin còn dùng diệt H.pylori và điều trị nhiễm vi khuẩn cơ hội ở bệnh nhân AIDS •Roxithromycin - Tác dụng lên H.influenzae, Ureaplasma urealyticum, Vibrio cholaerae, Enterococcus faecalis và Staphylococcus, Streptococcus đã kháng Erythromycin. •Azithromycin - Tác dụng mạnh trên H.influenzae, M.catarhalis, Neisseria, vi khuẩn nội bào, vi khuẩn cơ hội ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS
  • 12. Macrolid (macrolide) là những kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn bằng cách gắn vào cấu tử ribosome 50S từ đó ức chế quá trình tổng hợp protein vi khuẩn. Do tình trạng lạm dụng kháng sinh, sự đề kháng macrolid ngày càng trở nên phổ biến 3. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Thay đổi cấu trúc đích tác dụng Bơm đẩy ngược thuốc ra ngoài
  • 13. 1. Thay đổi cấu trúc đích tác dụng Từ đó thay đổi cấu trúc ribosom 50s =>kết quả làm giảm ái lực gắn kết với các macrolid. Vì kháng sinh macrolid không thể gắn vào cấu tử ribosom 50S, nên quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn không bị ức chế. Do đó, vi khuẩn không bị ảnh hưởng và tiếp tục tổng hợp các chuỗi polypeptid.
  • 14. 2.Bơm đẩy ngược thuốc ra ngoài * Ở một số vi khuẩn khác như tụ cầu vàng, tồn tại 1 hệ thống bơm đẩy ngược thuốc khác, được điều hòa bởi plasmid và qui định thông tin di truyền bởi gen msr (A). Mặc dù có sự hiện diện của bơm đẩy ngược, các kháng sinh macrolid vẫn có thể đi vào vi khuẩn. tuy nhiên, một khi kháng sinh đã đi vào bên trong, các bơm sẽ bắt đầu bơm ngược các phân tử thuốc kháng sinh ra ngoài trước khi chúng có cơ hội gắn với cấu tử ribosom 50S * Các bơm này nằm ngang với màng tế bào vi khuẩn và đẩy kháng sinh macrolid ra ngoài ngay khi kháng sinh vừa xâm nhập
  • 15. 3. Tạo Enzym biến đổi kháng sinh
  • 16. 4. Tác dụng không mong muốn TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Rối loạn tiêu hóa (nôn, tiêu chảy,..) Viêm gan ứ mật Dị ứng ngoài da Độc với thính giác có hồi phục Loạn nhịp tim (hiếm gặp)
  • 17. 5. Tương tác thuốc Tương tác quan trọng nhất của kháng sinh macrolid với các thuốc khác là do macrolid có khả năng ức chế chuyển hóa trong gan của các thuốc khác. Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống. * Thuốc ức chế HMGcoA reductase (statin) :các statin phối hợp với kháng sinh macrolid =>hội chứng tiêu cơ vân cấp . * Thuốc chẹn kênh calcium- macrolid =>huyết áp hạ đến mức nguy hiểm. * Cisaprid phối hợp với macrolid =>khoảngcách Q – T trên ĐTĐ kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất.
  • 19. Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromyci Azithromycin Hấp thu - Thuốc hấp thu qua đường uống và đường trực tràng - Chỉ có tác dụng khi ở dạng base: + Bị mất hoạt tính bởi acid dịch vị + Đắng + Không tan trong nước => Thường dùng dạng muối hay dạng ester (stearat, ethylsuccinat...), bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột - Dạng muối gluceptat và lactobionat dễ tan trong nước nên có thể dùng tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch - Hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn qua đường tiêu hóa - Thức ăn và môi trường acid của dạ dày không ảnh hưởng tới sự hấp thu - Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa - Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu => uống sau ăn 1-2h Phân bố - Phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể vào cả dịch gỉ tai giữa, tinh dịch, tuyến tiền liệt, nhau thai và sữa mẹ - Đạt nồng độ cao ở gan, mật và lách nhưng hầu hết không vào dịch não tủy - Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể - Nồng độ thuốc trong tế bào cao hơn huyết tương - Phân bố rộng khắp cơ thể - Thuốc đạt nồng độ cao trong tế bào hơn huyết tương (từ 10-100 lần) => Điều trị nhiễm vi khuẩn nội bào tốt Chuyển hóa Chuyển hóa qua gan
  • 20. Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Thải trừ Chủ yếu qua phân Chủ yếu qua nước tiểu => Có lợi cho nhiễm khuẩn tiết niệu Chủ yếu qua phân % thuốc liên kết protein huyết tương 70 - 90 % 80% >99% SKD đường uống 30 - 60% 50% 40% Tmax 1 - 2h 2 -3h 2-3h T1/2 1.6h 3 - 7h 68h (2- 4ngày) Phổ tác dụng - Chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn gram (+) tương tự penicilin: Streptococcus Staphylococcus Bacillus anthracis Listeria monocytegenes Corynebacterium diphteriae - Tác dụng trên 1 số rất ít vi khuẩn gram (-) tương tự penicilin - Tác dụng tốt trên + vi khuẩn nội bào: Mycoplasma, Clamydia, Rickettsia, Brucella, Legionella + xoắn khuẩn: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi + Vi khuẩn cơ hội: Mycobacterium kansassi Tác dụng mạnh hơn Erythromycin trên - Vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus, Streptococcus - Vi khuẩn cơ hội (Mycobacterium avium) - Xoắn khuẩn Helicobacter pylori - Tác dụng kém hơn Erythromycin trên vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus, Streptococcus - Tác dụng tốt hơn Erythromycin + Vi khuẩn Gram (-) : Haemophilus influenza, Neisseria + Vi khuẩn cơ hội bệnh nhân HIV/AIDS + Đặc biệt là vi khuẩn nội bào
  • 21. Đặc tính dược lí Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Chỉ định Điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm ba gồm: - Các nhiễm khuẩn hô hấp, da, mô mềm, tiết niệu - sinh dục - Dự phòng thấp khớp cấp (thay thế cho penicilin) - Chỉ định giống Erythromycin - Ngoài ra: + Diệt H. pylori: dùng phối hợp trong điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng + Điều trị nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhân AIDS - Chỉ định tương tự Erythromycin - Có thể điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa - Liều duy nhất 1g: diệt Chlamydia, hạ cam mềm TDKMM - Thường gặp: Tiêu chảy, nôn mửa, rối loạn tiêu hoá, đau bụng, và nhức đầu => Dùng thuốc sau khi ăn - Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay, phát ban, ngứa đến phản vệ và hội chứng Steven – Johnson. - Có thể gặp viêm đại tràng màng giả, có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. - Thính giác: Mất khả năng nghe (nếu dùng liều cao) có thể hồi phục, chủ yếu ở phụ nữ lớn tuổi. - Gan: chức năng gan bất thường, tăng enzyme gan, viêm gan ứ mật có hoặc không có kèm theo vàng da. Phản ứng rối loạn chức năng gan có thể trầm trọng và có thể hoại tử gây tử vong. CCĐ -Viêm gan, rối loạn porphyrin -Mẫn cảm với thuốc
  • 22. Tại sao phải ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng ??? Hiệu chỉnh liều theo nguyên tắc PK và PD đã trở thành cơ sở lựa chọn kháng sinh truyền thống của các nhà lâm sàng Hiện tượng kháng kháng sinh và sự lan truyền các tác nhân kháng thuốc rất đa dạng Phải có các chiến thuật đảm bảo sử dụng hiệu quả các kháng sinh đang có.
  • 23. Tối ưu hóa liều kháng sinh sử dụng Làm giảm việc sử dụng kháng sinh không hợp lí hoặc lạm dụng kháng sinh
  • 24. C max AUC : Area Under the Curve Cmax : Maximum Conc. Observed Tmax : needed time to rise the Cmax T1/2 : half-life, needed time to observe 50% plasm. level decreasing Vd: Distribution Volume Cl : Clearance Minimum Activity Concentration T max T 1/2 Therapeutic Interval Thông số PK/PD
  • 25. Cpeak/MIC • Cmax/MIC: được tính bởi nồng độ đỉnh hoặc tối đa chia cho MIC. %T>MIC • Tỷ lệ thời gian T>MIC: là tỷ lệ thời gian phơi nhiễm của vi khuẩn vớ kháng sinh có nồng độ trên MIC +AUC/MIC • Là chỉ số được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ th thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh Ba thông số PK/PD
  • 26. Cơ chế tác dụng Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn Macrolid -Là các kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc vào nồng độ, phụ thuộc vào thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh trung bình, thông số dự đoán tốt nhất hiệu quả điều trị là AUC/MIC
  • 27. Log(cfu/ml) AUC/MIC T(h) PAE MIC PAE PAE có ý nghĩa khi thời gian làm chậm sự phát triển của VSV sau khi dùng kháng sinh trên 3 giờ
  • 28. ƯU ĐIỂM Chứng minh tác dụng TƯƠ NG ĐƯƠNG SINH HỌC giữa các kháng sinh. Tối ưu hóa tác dụng diệt khuẩn và hiệu quả điều trị của từng kháng sinh
  • 29. HẠN CHẾ Sự khác nhau giữa các cá thể về giá trị của các thông số dược động học Việc lấy mẫu thường xuyên trên bệnh nhân có thể làm gián đoạn quá trình điều trị trên lâm sàng Trên thực tế khó có thể thu được mẫu ở vị trí nhiễm khuẩn
  • 30. VÍ DỤ MIC của azithromycin và clarithromycin trong điều trị phế cầu có gen erm (B) là ≥ 256 µg/ml. Với những chủng mã hóa bởi gen mef(A), MIC của azithromycin dao động từ 1 đến 32 µg/ml. -Tuy nhiên, chỉ số PK/PD tối ưu để đánh giá hiệu quả điều trị khác nhau giữa các kháng sinh trong họ này là khác nhau. -Với azithromycin, một kháng sinh có thời gian bán thải dài, tỷ số fAUC/MIC cần đạt trên 25. Tối ưu hóa việc sử dụng erythromycin và clarithromycin dựa vào PK/PD có thể đạt được bằng cách kéo dài thời gian tiếp xúc với thuốc. - Dựa vào thông số PK/PD, azithromycin bào chế đơn liều dạng vi cầu hàm lượng 2mg dùng đường uống đã được ứng dụng trong điều trị cho bệnh nhân CAP
  • 31. AUC cho biết toàn bộ lượng KS đạt được trong huyết thanh MIC: Cần bao nhiêu KS để ức chế được VK trong ống nghiệm AUC/MIC Cmax 256 mg/ml T>MIC Nồng độ (mg/ml) Thời gian (h) Azithromycin
  • 32. 256 mg/ml Thực tế dùng 250 mg×6viên mg/ml T (h)
  • 33. 256 mg/ml Dùng viên 500 mg (1 lần/ngày/3ngày) Thay đổi chế độ liều sử dụng mg/ml T (h)
  • 34.  Tối ưu hóa liều dùng và thời gian sử dụng liệu pháp kháng sinh theo nguyên tắc PK/PD là một chiến thuật giảm đề kháng kháng sinh  Liều dùng dựa vào PK/PD là một liệu pháp cá thể hóa với từng người bệnh và trên từng loại vi khuẩn gây bệnh, căn cứ vào chức năng thận, tác nhân gây nhiễm khuẩn và tình hình đề kháng tại cơ sở điều trị sẽ giúp cho việc sử dụng kháng sinh an toàn hơn và đạt hiệu quả cao hơn. Kết Luận