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関節リウマチ治療の最前線鬼北町立北宇和病院、リウマチ科仲田　三平

早期 RA 、足趾 MTP 関節の腫脹

RA の病態と炎症性サイトカイン遺伝的要因（ HLA-DR4,PTPN22,STAT4,IRF5 など）環境因子（感染、ホルモン、タバコなど）マクロファージの活性化 TNFα IL-1 IL-6 滑膜細胞 Th17 細胞 B 細胞 Th1 細胞肝細胞骨髄巨核球破骨細胞血管内皮細胞視床下部ー体温中枢コラゲナーゼ産生プロスタグランジン産生接着分子発現誘導 IL-8,PAF 産生発熱自己抗体産生高 γ グロブリン血症 CRP 産生血小板産生骨破壊軟骨破壊関節痛 TNFα はサイトカインネットワークの最上流

RA におけるサイトカイン産生バランスの崩れ炎症を促進抗炎症 TNFα,IL-1,IL-6 IL-4,sIL-1R,IL-11, sTNFR,IL-10,IL-IRA

遺伝的要因一卵性双生児 33% 兄弟 4% 親子 4.7% ２親等 1.9% ３親等 1.09%

RA になりやすい遺伝子 HLA-DRB1 PTPN22 PADI14 CCL21 CDK6 CD40 C-REL CTLA4 IL12RB MMEL1/TNFRS14 TRAF1-C5 4Q27(IL2/21) 12Q13(KIF5A,PIP4K2C)

１９８７年改訂 ACR 関節リウマチ診断基準１時間以上の朝のこわばりが、少なくとも６週間以上あること３カ所以上の関節腫脹が、少なくとも６週間以上あること手関節、 MP 関節、または PIP 関節の腫脹が少なくとも６週間以上あること対称性関節腫脹 RA に典型的な、骨びらんあるいは明確な骨脱灰像を含む手の X 線所見リウマトイド結節正常人の５％以下が陽性となる方法での血清リウマトイド因子陽性　以上の７項目で４項目以上を満たさなければならない。

ACR/EULAR 新基準　２０１０スコア合計６点以上で RA 関節病変スコア中?大関節に 1 つ以下の腫脹または疼痛関節あり０点中?大関節に２～１０個の腫脹または疼痛関節あり１点小関節に１～３個の腫脹または疼痛関節あり２点小関節に４～１０個の腫脹または疼痛関節あり３点少なくとも１つ以上の小関節領域に１０個超える腫脹または疼痛関節あり５点血清学的因子 RF,ACPA ともに陰性０点 RF,ACPA の少なくとも１つが陽性で低力価２点 RF,ACPA の少なくとも１つが陽性で高力価３点滑膜炎持続時間 < ６週０点 ≧ ６週以上１点炎症マーカーＣＲＰ，ＥＳＲともに正常０点ＣＲＰ，ＥＳＲともに異常１点

時として RA との鑑別が困難な疾患偽痛風全身性変形性関節症線維筋痛症リウマチ性多発筋痛症 RS3PE(remitting seronegative symmetorical synovitis with pitting edema) 全身性エリテマトーデス , 強皮症ウイルス感染に伴う関節炎（パルボウイルス、風疹ウイルス）

長期にわたり RA と診断されていなかった症例 T.T さん、９０歳、男性Ｈ１７年４月、左膝痛が出現、整形外科にて関節内注射を繰り返していた。 H １９年１２月、左膝の CT 検査を行い、放射線科の診断は骨腫瘍か化膿性関節炎であった。 H22 年４月、紹介にてリウマチ科を受診する。

初診時現症、検査所見多関節炎、両肘関節、右手関節、両膝膝関節、両足指 MTP 関節ＣＲＰ； 0.91 　ｍｇ／ｄｌＲＦ；１４２　ＩＵ／ｄｌＭＭＰ－３；２２５．５抗 CCP 抗体；３４．１移動手段；車椅子

長期にわたり RA と診断されていた偽痛風 O.K さん、８５歳、女性５年前に右膝痛と腫脹が出現。 U 市の病院を受診。 RA と診断されブシラミンを中心とした薬物療法を受けていた。 H ２２年６月、紹介にてリウマチ科を受診。

初診時現症、検査所見右肩関節に軽度の腫脹、両膝の軽度の疼痛ＣＲＰ； 0.03 　ｍｇ／ｄｌＲＦ；１ 23 　ＩＵ／ｄｌＭＭＰ－３； 133.1 抗 CCP 抗体； 10.6 独歩、農作業可能

RA 治療の 4 本柱リハビテーション

Treat to Target;T2T( 目標達成に向けた治療）関節リウマチ（ RA) の治療は、患者とリウマチ医の合意に基づいて行われるべきである RA の主要な治療ゴールは、症状のコントロール、関節破壊の抑制、身体機能の正常化、社会活動への参加を通じて、患者さんの長期的な QOL を最大限まで改善することである。炎症を取り除くことが、治療ゴールを達成するために最も重要である。疾患活動性の評価とそれに基づく治療の適正化による T2T は RA のアウトカム改善に最も効果的である。

RA 診療は高い治療ゴールを目指す時代に突入 ACR/EULAR の新分類基準治療目標を設定する疾患活動性を定期的にモニターすること関節所見を含む総合的疾患活動性指標を用いること目標達成しない場合は治療変更することより厳格な治療目標を達成する達成した目標を維持する Treat to Target(T2T) Tight Control 目標達成の先にあるアウトカム労働生産性?日常活動の正常化社会活動への参加ライフスタイルの維持早期に関節リウマチの診断が可能になる。

活動性 RA 寛解寛解の維持低疾患活動性低疾患活動性の維持主な治療目標代替的な治療目標 T2T 　リコメンデーションの治療アルゴリズム

米国における抗リウマチ剤処方の推移 (Weinblatt,1999) 20 0 40 60 80 100 1950 1960 1970 1980 1990 1996 金製剤 HCQ D-pen メソトレキサート Auranofin AZP CyA SASP %

松山赤十字病院リウマチセンターに於ける抗リウマチ剤の使用頻度の推移１９８３年１９８８年１９９３年１９９６年 GST:78% GST:61% MTX:45% MTX:59%

第１世代第２世代第３世代（生物学的製剤） GST （シオゾール） AF （リドーラ） D-PC （メタルカプターゼ） BC （リマチル） SASP （アザルフィジン） Lobenzarit （カルフェニール） Actarit （アクタリット） MTX （メソトレキサート） Anchor Drug 抗 TNFα エタネルセプトインフリキシマブアダリムマブゴリムマブ Leflunomide （アラバ）抗 IL-6 アクテムラ Tacrolimus ( プログラフ） T 細胞活性化抑制アバタセプト

6 剤の生物学的製剤の比較一般名（薬剤名）インフリキシマブ（レミケード）アダリムマブ（ヒュミラ）エタナルセプト（エンブレル）トシリズマブ（アクテムラ）アバタセプト（オレンシア）シンポニー（ゴリムマブ）構造キメラ型坑 TNF-α モノクロール抗体ヒト型坑 TNF-α モノローナル抗体ヒト型可溶性 TNF-α/LTα レセプター製剤ヒト化 IL-6 レセプターモノクローナル抗体ヒト化 CTLA4IgGFc 融合蛋白ヒト型ヒト TNFα 抗体標的分子可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 可溶性 TNFα IL-6 受容体 CD80/86 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 抑制サイトカイン TNFα TNFα TNFα,β IL-6 Na?ve T 細胞 TNFα 投与ルート点滴静注 (0,2,6w 後） 4 ～ 8w 皮下投与２ w 毎皮下投与 W １，２回点滴静注４ w 毎点滴静注 0,2,4w 以後４ｗ毎皮下投与４ｗ毎投与量３～１０ｍｇ /kg ４０～８０ mg 50mg/w 8mg/kg 10mg/kg 50mg MTX 併用併用必須どちらでもよいどちらでもよいどちらでもよいどちらでもよいどちらでもよい平均薬剤費 /M 10 万円１２万円１４万円１４万円

MTX の特徴葉酸拮抗剤である週 4mg ～ 16mg の間欠投与により　投与開始 2 ～ 4w で効果が出現するエスケープ現象が起こりにくい骨びらんの出現を防止できる稀には重篤な副作用がある

MTX の副作用重篤　１． MTX 肺臓炎（急性間質性肺炎）　２．肝硬変症　３．骨髄抑制軽症～中等症　１．消化器障害、口内炎　２．肝障害（対策、葉酸の補充）　３．皮下結節の増悪（ MTX-induced nodulosis)

早期 RA に対する治療戦略経過 RA 全身活動性診断治療開始治療法再検討１５％２０％１５％５０％ (A) (B) 早期診断と早期から強力な治療 A ～ B は少なくとも３ヶ月以内、寛解１５％、第１段階治療で軽快５０％第２段階治療で軽快２０％治療困難例１５％

抗リウマチ剤ステロイド剤非ス剤 RA に対する薬物療法の４本柱 MTX; アンカードラッグ生物学的製剤

抗リウマチ剤ステロイド剤症状が軽快すればまず NSAIDs,STEROID から減量する非ス剤生物学的製剤

抗リウマチ剤次に生物学的製剤の減量か生物学的製剤

抗リウマチ剤抗リウマチ剤は効果があり、副作用がないかぎり継続する

RA 治療でのキーワード膠原病炎症合併症寛解導入疾患活動性の評価 DAS28 QOL( 生活の質）アウトカム生物学的製剤メソトレキサートサイトカイン副作用；間質性肺炎、感染、結核、ニューモシスチス肺炎、 B 型肝炎の活性化

南予地方大洲市、八幡浜市、宇和島市、西予市、内子町　伊方町、鬼北町、松野町、愛南町鬼北町立北宇和病院の医療圏、宇和島市三間町、　鬼北町、松野町、高知県西部人口；宇和島市： 92 、 654 人、鬼北町： 11 、 641 人松野町： 43,04 人、大洲市：４７、１９０人（６５歳以上　１４１９５人（ 30 ％））高知西部、四万十市：３８，２８６人、四万十町：２１，４２９人、梼原町：４，３３３人

リウマチ専門病院松山市松山赤十字病院、リウマチ膠原病センター道後温泉病院、リウマチセンター一番町リウマチクリニック田窪リウマチ整形外科山田リウマチクリニック宇和島市鬼北町市立宇和島病院鬼北町立北宇和病院

南予医療地区でのリウマチ診療事情公的病院でのリウマチ科の標榜は市立宇和島病院と鬼北町立北宇和病院病院リウマチ財団のリウマチ登録医、愛媛県下で５６人　そのうち南予１１人リウマチ学会のリウマチ専門医、６３人，南予５人リウマチ学会の指導医、１１人、南予、１人

まとめ - ３、 RA 治療の目標発症早期から適応があれば MTX と生物学的製剤の使用症状をなくし、関節破壊を抑制し、 ADL の正常化、社会活動への参加を通じて、長期的 QOL を最大限まで改善さす。

ご静聴ありがとうございました

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