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NUOVE SPERIMENTAZIONI PER IL SILENZIAMENTO GENICO. TUTTE LE NOVITA DAL 10属 PLENARY MEETING EHDN 2018

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AICH-ROMA 15 dicembre 2018 Marina Frontali IFT-CNR marina.frontali@ift.cnr.it QUALI VIE PERCORRERE PER IL SILENZIAMENTO GENICO
SPERIMENTAZIONI IN CORSO SPONSOR/AUTORE AGENTE TERAPEUTICO SPERIMENT. ROCHE-IONIS ASO WT/M HTT FASE 3 WAVE Life Science ASO MHTT FASE1-2 UNIQURE miRNA mHTT FASE 1 in fieri DAVIDSON CRISPR-cas9 Sper. Preclinica PTC Therapeutics SPLICING TECH. Sper. preclinica
ASO-ROCHE (RG6042) Riduzionein%dimHTT Dosi crescenti di farmaco Sperimentazione Fase I/II conclusa mHTT lowering and the Composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) score at Day 85 (rho=-0.41, p=0.004). A 40% to 60% reduction in CSF corresponds to an estimated 55% to 85% reduction in mHTT in the cortex and 20% to 50% in the caudate regions of the brain in humans,
Potenza La riduzione del 4060% della mHTT osservata nel liquor in Fase I/IIa e sufficiente? Che abbassamento della mHTT si raggiunge con una terapia prolungata? Quanto ci mette la proteina a riformarsi? Il fatto che la diminuzione della proteina avvenga soprattutto della regione corticale del cervello e sufficiente? Misure della efficacia clinica Come misurare in modo efficiente la efficacia clinica? In quali pazienti? Quanto deve essere lungo il trattamento per vedere dei benefici? Quale il miglior protocollo per un trattamento efficace? Sicurezza e Tollerabilita Quante il rischio di effetti nocivi alle dosi efficaci? Quanto si puo abbassare la HTT normale senza che vi siano effetti nocivi? Quale il miglior protocollo per minimizzare gli effetti nocivi, mantenendo lefficacia? ASO-ROCHE A QUALI DOMANDE RISPONDE LA SPERIMENTAZIONE DI FASE 3
COME FUNZIONANO GLI ASO
ASO ROCHE VANTAGGI SVANTAGGI Piccole molecole capaci di entrare in cellule Efficaci nel ridurre HTT Somministrazione periodica che puo essere Interrotta in caso di effetti nocivi Somministrazione per via intratecale Riduzione della HTT normale Tutti I pazienti possono ricevere il trattamento Distribuzione degli ASO non omogenea
ASO WAVE-LIFE SCIENCE WVE-120101 WVE-120102 Sperimentazione Fase I/II gia avviata in Canada e Polonia Stessa metodica di somministra zione degli ASO-Roche Riduce solo la HTT mutata
Marina Frontali
I GENI HD ESPANSI POSSONO ESSERE DIFFERENZIATI DAI NORMALI
ASO WAFE life Science VANTAGGI SVANTAGGI Piccole molecole capaci di entrare in cellule Efficaci nel ridurre mHTT Somministrazione periodica che pu嘆 essere Interrotta in caso di effetti nocivi Somministrazione per via intratecale Terapia possibile solo per 50-80% dei pazienti Genotipo pazienti prima di terapia Lasciano intatta la HTT normale
UNIQURE miRNA
I MICRO-RNA
I VIRUS CHE PORTANO I MICRO-RNA
Sperimentazione preclinica conclusa con buoni risultati. Prossimo avviamento di sperimentazione su pazienti Minipig Distribuzione del virus in tutto il cervello Diminuzione del mRNA dellHTT fino all83% UNIQURE miRNA
UNIQURE miRNA VANTAGGI SVANTAGGI DNA che necessita trasporto con AAVForte riduzione di HTT WT e mutata Somministrazione unica Somministrazione per via transcranica Difficile tornare indietro se effetti nociviI miRNA si distribuiscono omogeneamente
Taglio del gene con CRISPR Cas9 Sperimentazione in fase preclinica
PER (FA)VORE PASSAMI LACQUA PER VOREPA SSAMILA CQUA
Xiao-Jiang Li Taglia sia HTT sana che mutata in topi transgenici Virus si distribuisce omogeneamente allinterno del cervello Topi migliorano anche se sintomatici da tempo Assenza di danni per i 3 mesi successivi alla somministrazione Davidson Taglia solo HTT mutata in topi transgenici Virus si distribuisce omogeneamente allinterno del cervello Diminuzione di HTT mutata Miglioramento dei sintomi?
CRISPR Cas9 VANTAGGI SVANTAGGI DNA che necessita trasporto con AAV Efficaci nel ridurre mHTT e sintomi Somministrazione unica Difficile tornare indietro se effetti nocivi (Terapia possibile solo per 75-80% dei pazienti)Somministrazione per via ematica?
PTC Therapeutics MODIFICAZIONE SPLICING ALTERNATIVO Sperimentazione in fase preclinica
PTC Therapeutics MODIFICAZIONE SPLICING ALTERNATIVO
Tecnologia splicing esone introne RNA splicing Splicing alternativo Efficace nel ridurre HTT mutate in topi transgenici con somministrazione per bocca Sperimentazione su pazienti prevista per il 2020
PTC Therapeutics Tecnologia Splicing VANTAGGI SVANTAGGI Somministrazione del farmaco per bocca Somministrazione periodica che puo essere Interrotta in caso di effetti nocivi Non ci sono vettori virali del farmaco

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  • 13. I VIRUS CHE PORTANO I MICRO-RNA
  • 14. Sperimentazione preclinica conclusa con buoni risultati. Prossimo avviamento di sperimentazione su pazienti Minipig Distribuzione del virus in tutto il cervello Diminuzione del mRNA dellHTT fino all83% UNIQURE miRNA
  • 15. UNIQURE miRNA VANTAGGI SVANTAGGI DNA che necessita trasporto con AAVForte riduzione di HTT WT e mutata Somministrazione unica Somministrazione per via transcranica Difficile tornare indietro se effetti nociviI miRNA si distribuiscono omogeneamente
  • 16. Taglio del gene con CRISPR Cas9 Sperimentazione in fase preclinica
  • 17. PER (FA)VORE PASSAMI LACQUA PER VOREPA SSAMILA CQUA
  • 18. Xiao-Jiang Li Taglia sia HTT sana che mutata in topi transgenici Virus si distribuisce omogeneamente allinterno del cervello Topi migliorano anche se sintomatici da tempo Assenza di danni per i 3 mesi successivi alla somministrazione Davidson Taglia solo HTT mutata in topi transgenici Virus si distribuisce omogeneamente allinterno del cervello Diminuzione di HTT mutata Miglioramento dei sintomi?
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