際際滷

際際滷Share a Scribd company logo

Neurobiologie van trauma en veerkracht

KNMG Limburg
KNMG Limburg

Presentatie van Prof. dr. Bart Rutten, hoogleraar in Neurowetenschappen van psychische stoornissen Maastricht UMC+, gegeven op het KNMG Limburg Symposium 'Forensische Geneeskunde' op 21 juni 2018.

1 of 43
Neurobiologie van trauma en veerkracht Prof. dr. Bart Rutten, MD PhD Hoogleraar in Neurowetenschappen van psychische stoornissen b.rutten@maastrichtuniversity.nl
Neurobiologie van trauma en veerkracht
Inhoud van lezing Neurobiologie van de effecten van trauma & PTSS achtergrond trauma & PTSS neurobiologie moleculaire regulatie
trauma Well being Psychopathology time AMODEL OF RESILIENCE Rutten et al. Acta Psych. Scand. 2015
trauma Well being Psychopathology time BTRAJECTORIES OF RISK & RESILIENCE Rutten et al. Acta Psych. Scand. 2015
Prevalentie Yehuda et al. Post-Traumatic Stress Disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2015
Traumatische stress & (psycho)pathologie Traumatische stressoren zijn belangrijke risicofactoren voor verschillende psychiatrische stoornissen: PTSS depressieve stoornis angststoornissen psychotische stoornissen verslaving persoonlijkheidsstoornissen enz. en somatische stoornissen hypertensie & cardiovasculaire problemen diabetes immuune-gerelateerd stoornissen
Yehudaetal.Post-TraumaticStressDisorder. NatureReviewsDiseasePrimers.2015 B, C, D: > 1 maand aanwezig - dissociatieve subtype - met vertraagd begin
Neurobiologie van trauma en veerkracht
(Restak, 1988) Emotie regulatie
S Stimulus Sensory Thalamus (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Heel snel (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Cortex Heel snel LangzamerHippocampus Response (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Heel snel Langzamer Response Cortex Hippocampus (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
uitdagingen voor biologische systemen in balans blijven? angst en vrees circuits amygdala hippocampus langdurige veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnier as i.s.m. mediale prefrontale cortex veranderde set-points en dysregulatie van het autonome zenuwstelsel beinvloeding van mesolimische dopamine systemen neurogenese en vrees-generalisatie? Langdurig ervaren van bedreiging en stress van homeostase naar allostatische belasting 0.1 kg 0.1 kg 10 kg 10 kg out of balance tipping point?
voorbij het Tipping Point
van epidemiologie naar neurobiologie impact van trauma op verschillende nivos Van Os, Kenis, Rutten. Nature. 2010 EPIDEMIOLOGYNEUROSCIENCE
Beschrijving van opbouw, en aanpak van opbouw van de kayak welk materialen zijn optimaal? Hoe zou het onderhoud eigenlijk dienen te verlopen?? In welke mate is de handleiding van de kayak van belang???
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A utism B ipolarD isorder Schizophrenia A D H D Substance A buse O C D M ajorD epression Panic D isorder G A D PTSD Heritability Schattingen van erfelijkheid van mentale stoornissen Recente studies: heritabiliteit van PTSD is 28-46% Almli et al. IJNP 2014
Virginia Birth Registry -> longitudinaal tweeling datase WAVE1 WAVE2 geboortejaar 1934-1974 1987-1989 1992-1995 7.500 tweelingen Aver age35.1 (7.5) Ave age 37.0 (9.1) SCL-90 internalising symptoms SCL-90 SLE: severe life events SLE: severe life events Amstadteretal.BJP.2014 Heritabiliteit van resilience mentale weerbaarheid
Stap 1. Berekenen van de verwachte SCL-90 scores bij een bepaalde aantal Severe Life Events Amstadter et al. BJP. 2014 Stap 2: Bereken het fenotype resilience: Als de residu van de SCL-90 score dat overblijft na dat het verwachte effect van de SLEs eruit gefilterd is Dus: Waargenomen SCL-90 score lager dan de verwachte SCL-90 score -> een negatieve residu -> resilience Dosis-response in SLE -> psychopathologie Heritabiliteit van resilience
A: percentage toebedicht aan de genetisch component E: percentage toebedicht aan de individu-specifieke omgevings component dus op basis van deze studie: ongeveer 50% van resilience is Nature, en ongeveer 50% van resilience is Nurture percentages bij mannen en vrouwen ongeveer gelijk Amstadter et al. BJP. 2014 Heritabiliteit van resilience
van kandidaat studies naar Genome-wijde associatie studies (GWAS) PTSS
Vroege fase van GWAS bevindingen bij PTSS Study Gene Sample Size P-value Logue et al. (2012) RORA (protein-coding) Discovery: N = 491 EA Replication: N = 600 AA 2.5 x 10-8 Xie et al. (2013) TLL1 (protein-coding) Discovery: N = 1,838 EA; N = 3,380 AA Replication: N = 1,578 EA`; N = 744 AA 3.1 x 10-9 Guffanti et al. (2013) LINC01090 (noncoding RNA) Discovery: N = 413 AA Replication: N = 2,541 EA 5.09 x 10-8 Nievergelt et al. (2014) PRTFDC1 (protein-coding) Discovery: N = 3,494 (multi) Replication: N = 491 EA 2.04 x 10-9 Almli et al. (2015) BC036345 (noncoding RNA) Discovery: N = 147 (multi) Replication: N = 2,006 AA 1.28 x 10-8
GWAS PTSS versus trauma-exposed controls trauma exposedPTSD
Date of download: 5/23/2016 Copyright 息 2016 American Medical Association. All rights reserved. From: Genome-wide Association Studies of Posttraumatic Stress Disorder in 2 Cohorts of US Army Soldiers JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2016. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.0350 New Soldiers Study Pre- Post Deployment Study
Date of download: 5/23/2016 Copyright 息 2016 American Medical Association. All rights reserved. Manhattan Plots of the New Soldier Study (NSS) Meta-analysis A, The NSS meta-analysis of African American samples identifies a genome-wide significant association for posttraumatic stress disorder (PTSD) with rs159572 on chromosome NIET GEREPLICEERD IN HET PPDS ANKRD55
From: Genome-wide Association Studies of Posttraumatic Stress Disorder in 2 Cohorts of US Army Soldiers JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2016. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.0350
Epigenetica beinvloeding van expressie van genen door mechanismen anders dan de DNA sequentie zelf DNA methylatie microRNA histon veranderingen
I. blokkeert transcriptie factoren II. aantrekken van onderdrukkende moleculen Book:Epigenetics,CSHLpress2007 DNA Methylatie Gen Transcriptie promoter exon 1 exon 2 kwantiteit gen methyl
Epigenetica & omgevingsfactoren = veranderingen in gen expressie door mechanismen anders dan veranderingen in de DNA sequentie TRAUMA
Neurobiologie van trauma en veerkracht
methyl administration Postnatal environment RNA of glucocorticoid receptor in hippocampus promoter exon 1 exon 2 glucocorticoid receptor gene methyl Low maternal care High maternal care Team Michael Meaney
globale hypothese: de emotionele en gedagsmatige effecten van / respons op blootstelling aan schokkende gebeurtenissen worden bepaald door epigenetische mechanismen, zoals DNA methylatie
Neurobiologie van trauma en veerkracht
2005-2009 4 months deployment blood blood blood baseline M1 M6 Y5 Y101,056subjectsofthe DutchPRISMOstudy3selectedsubgroups
Analyses of longitudinal alterations Statistics: changes in PTSD symptom scores changes in levels of DNA methylation 450 K Illumina arraysLongitudinal sampling Blood cell counts WBCabs NEUperc LYMperc MONOperc EOSperc BASOperc Absolutecellcount/percentage 0 10 20 30 40 50 60 70 Pre-deployment Post-deployment Q-Q plot DUSP22 NINJ2 HOOK2 Genome-wide significant findings for 17 loci in DUSP22, NINJ2, HOOK2, PAX8, COL1A2, MYT1L, SDK1 STATISTICAL MEDIATION ANALYSES 40% of changes in PTSD symptom scores mediated by DNA methylation of genome-wide loci) 1monthbefore 6monthsafter 4 months deployment with combat stress exposure Blood cell counts
Change in methylation DMP DUSP22 Group 1 Group 2 Group 3 susceptible unsusceptible / resilient un-exposed controls Individuele veranderingen in DNA methylatieover de tijd
Bioinformatica van bloed DNA methylatie data serotonine analysescorrectedfornumberofprobespergene Rutten, Vermetten et al. Submitted serotonine serotonine dopamine
Lopende & aankomende studies andere biologische nivos RNA moleculen eiwitten metabolieten systemische analyses van geintegreerde biologische nivo monozygote tweelingen politie-cohort inter- and transgenerationele transmissie van correlaties naar causale verbanden met nieuwe neurowetenschappelijk technieken
Take home messages Neurobiologie van gevoeligheid voor effecten van trauma: limbisch systeem hypothalamus-hypofyse-bijnier as dopamine / serotonine Moleculaire regulatie op nivo van genen mogelijk traceerbaar -> eerste stappen in identificatie van (hopelijk moduleerbare) processen in evenwicht blijven - terugkomen
Meer en betere kennis met behulp van wetenschappelijk onderzoek: - identificeren van factoren en mechanismen die te beinvloeden zijn - nieuwe en betere interventie, in verschillende fases - voorspellen van kwetsbaarheid / weerbaarheid HERSTEL
Maastricht University van den Hove Kenis van Os Steinbusch Lesch Viechtbauer Arts Leue de Nijs Vangeneugden Eijssen Pishva vd Hurk Hammels Lardenoije Iatrou Ning Roubroeks Koike Atkinson Riemens Leiden Vermetten Barth Zurich Mansuy Magdeburg Stork Muller New York Yehuda Daskalakis Nestler Dublin Cotter Foecking Cardiff ODonovan Holmans Richards EUGEI European network of national networks studying gene environment interactions in schizophrenia UCSD Baker Nievergelt Maihofer Utrecht Bocks Geuze Vinkers Rijswijk PhilippensWurzburg Lesch Reiff Munich Binder Chen Lieber Ursini Weinberger Hyde Jaffe Kleinman Prickaerts Temel Martinez Losen Hoogland Kramer Wolfs Jahanshalivar Roet Joosten Smeets van Oevelen Kleinjans Sack Team of technicians Luxembrug Balling del Sol EPI-AD b.rutten@maastrichtuniversity.nl Salk Gage Bardy Nijmegen Roelofs

More Related Content

Neurobiologie van trauma en veerkracht

  • 1. Neurobiologie van trauma en veerkracht Prof. dr. Bart Rutten, MD PhD Hoogleraar in Neurowetenschappen van psychische stoornissen b.rutten@maastrichtuniversity.nl
  • 3. Inhoud van lezing Neurobiologie van de effecten van trauma & PTSS achtergrond trauma & PTSS neurobiologie moleculaire regulatie
  • 4. trauma Well being Psychopathology time AMODEL OF RESILIENCE Rutten et al. Acta Psych. Scand. 2015
  • 5. trauma Well being Psychopathology time BTRAJECTORIES OF RISK & RESILIENCE Rutten et al. Acta Psych. Scand. 2015
  • 6. Prevalentie Yehuda et al. Post-Traumatic Stress Disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2015
  • 7. Traumatische stress & (psycho)pathologie Traumatische stressoren zijn belangrijke risicofactoren voor verschillende psychiatrische stoornissen: PTSS depressieve stoornis angststoornissen psychotische stoornissen verslaving persoonlijkheidsstoornissen enz. en somatische stoornissen hypertensie & cardiovasculaire problemen diabetes immuune-gerelateerd stoornissen
  • 8. Yehudaetal.Post-TraumaticStressDisorder. NatureReviewsDiseasePrimers.2015 B, C, D: > 1 maand aanwezig - dissociatieve subtype - met vertraagd begin
  • 11. S Stimulus Sensory Thalamus (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
  • 12. S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Heel snel (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
  • 13. S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Cortex Heel snel LangzamerHippocampus Response (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
  • 14. S Stimulus Sensory Thalamus Amygdala Heel snel Langzamer Response Cortex Hippocampus (LeDoux, 1996) Van stimulus naar respons
  • 15. uitdagingen voor biologische systemen in balans blijven? angst en vrees circuits amygdala hippocampus langdurige veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnier as i.s.m. mediale prefrontale cortex veranderde set-points en dysregulatie van het autonome zenuwstelsel beinvloeding van mesolimische dopamine systemen neurogenese en vrees-generalisatie? Langdurig ervaren van bedreiging en stress van homeostase naar allostatische belasting 0.1 kg 0.1 kg 10 kg 10 kg out of balance tipping point?
  • 17. van epidemiologie naar neurobiologie impact van trauma op verschillende nivos Van Os, Kenis, Rutten. Nature. 2010 EPIDEMIOLOGYNEUROSCIENCE
  • 18. Beschrijving van opbouw, en aanpak van opbouw van de kayak welk materialen zijn optimaal? Hoe zou het onderhoud eigenlijk dienen te verlopen?? In welke mate is de handleiding van de kayak van belang???
  • 20. Virginia Birth Registry -> longitudinaal tweeling datase WAVE1 WAVE2 geboortejaar 1934-1974 1987-1989 1992-1995 7.500 tweelingen Aver age35.1 (7.5) Ave age 37.0 (9.1) SCL-90 internalising symptoms SCL-90 SLE: severe life events SLE: severe life events Amstadteretal.BJP.2014 Heritabiliteit van resilience mentale weerbaarheid
  • 21. Stap 1. Berekenen van de verwachte SCL-90 scores bij een bepaalde aantal Severe Life Events Amstadter et al. BJP. 2014 Stap 2: Bereken het fenotype resilience: Als de residu van de SCL-90 score dat overblijft na dat het verwachte effect van de SLEs eruit gefilterd is Dus: Waargenomen SCL-90 score lager dan de verwachte SCL-90 score -> een negatieve residu -> resilience Dosis-response in SLE -> psychopathologie Heritabiliteit van resilience
  • 22. A: percentage toebedicht aan de genetisch component E: percentage toebedicht aan de individu-specifieke omgevings component dus op basis van deze studie: ongeveer 50% van resilience is Nature, en ongeveer 50% van resilience is Nurture percentages bij mannen en vrouwen ongeveer gelijk Amstadter et al. BJP. 2014 Heritabiliteit van resilience
  • 23. van kandidaat studies naar Genome-wijde associatie studies (GWAS) PTSS
  • 24. Vroege fase van GWAS bevindingen bij PTSS Study Gene Sample Size P-value Logue et al. (2012) RORA (protein-coding) Discovery: N = 491 EA Replication: N = 600 AA 2.5 x 10-8 Xie et al. (2013) TLL1 (protein-coding) Discovery: N = 1,838 EA; N = 3,380 AA Replication: N = 1,578 EA`; N = 744 AA 3.1 x 10-9 Guffanti et al. (2013) LINC01090 (noncoding RNA) Discovery: N = 413 AA Replication: N = 2,541 EA 5.09 x 10-8 Nievergelt et al. (2014) PRTFDC1 (protein-coding) Discovery: N = 3,494 (multi) Replication: N = 491 EA 2.04 x 10-9 Almli et al. (2015) BC036345 (noncoding RNA) Discovery: N = 147 (multi) Replication: N = 2,006 AA 1.28 x 10-8
  • 25. GWAS PTSS versus trauma-exposed controls trauma exposedPTSD
  • 26. Date of download: 5/23/2016 Copyright 息 2016 American Medical Association. All rights reserved. From: Genome-wide Association Studies of Posttraumatic Stress Disorder in 2 Cohorts of US Army Soldiers JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2016. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.0350 New Soldiers Study Pre- Post Deployment Study
  • 27. Date of download: 5/23/2016 Copyright 息 2016 American Medical Association. All rights reserved. Manhattan Plots of the New Soldier Study (NSS) Meta-analysis A, The NSS meta-analysis of African American samples identifies a genome-wide significant association for posttraumatic stress disorder (PTSD) with rs159572 on chromosome NIET GEREPLICEERD IN HET PPDS ANKRD55
  • 28. From: Genome-wide Association Studies of Posttraumatic Stress Disorder in 2 Cohorts of US Army Soldiers JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2016. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.0350
  • 29. Epigenetica beinvloeding van expressie van genen door mechanismen anders dan de DNA sequentie zelf DNA methylatie microRNA histon veranderingen
  • 30. I. blokkeert transcriptie factoren II. aantrekken van onderdrukkende moleculen Book:Epigenetics,CSHLpress2007 DNA Methylatie Gen Transcriptie promoter exon 1 exon 2 kwantiteit gen methyl
  • 31. Epigenetica & omgevingsfactoren = veranderingen in gen expressie door mechanismen anders dan veranderingen in de DNA sequentie TRAUMA
  • 33. methyl administration Postnatal environment RNA of glucocorticoid receptor in hippocampus promoter exon 1 exon 2 glucocorticoid receptor gene methyl Low maternal care High maternal care Team Michael Meaney
  • 34. globale hypothese: de emotionele en gedagsmatige effecten van / respons op blootstelling aan schokkende gebeurtenissen worden bepaald door epigenetische mechanismen, zoals DNA methylatie
  • 36. 2005-2009 4 months deployment blood blood blood baseline M1 M6 Y5 Y101,056subjectsofthe DutchPRISMOstudy3selectedsubgroups
  • 37. Analyses of longitudinal alterations Statistics: changes in PTSD symptom scores changes in levels of DNA methylation 450 K Illumina arraysLongitudinal sampling Blood cell counts WBCabs NEUperc LYMperc MONOperc EOSperc BASOperc Absolutecellcount/percentage 0 10 20 30 40 50 60 70 Pre-deployment Post-deployment Q-Q plot DUSP22 NINJ2 HOOK2 Genome-wide significant findings for 17 loci in DUSP22, NINJ2, HOOK2, PAX8, COL1A2, MYT1L, SDK1 STATISTICAL MEDIATION ANALYSES 40% of changes in PTSD symptom scores mediated by DNA methylation of genome-wide loci) 1monthbefore 6monthsafter 4 months deployment with combat stress exposure Blood cell counts
  • 38. Change in methylation DMP DUSP22 Group 1 Group 2 Group 3 susceptible unsusceptible / resilient un-exposed controls Individuele veranderingen in DNA methylatieover de tijd
  • 39. Bioinformatica van bloed DNA methylatie data serotonine analysescorrectedfornumberofprobespergene Rutten, Vermetten et al. Submitted serotonine serotonine dopamine
  • 40. Lopende & aankomende studies andere biologische nivos RNA moleculen eiwitten metabolieten systemische analyses van geintegreerde biologische nivo monozygote tweelingen politie-cohort inter- and transgenerationele transmissie van correlaties naar causale verbanden met nieuwe neurowetenschappelijk technieken
  • 41. Take home messages Neurobiologie van gevoeligheid voor effecten van trauma: limbisch systeem hypothalamus-hypofyse-bijnier as dopamine / serotonine Moleculaire regulatie op nivo van genen mogelijk traceerbaar -> eerste stappen in identificatie van (hopelijk moduleerbare) processen in evenwicht blijven - terugkomen
  • 42. Meer en betere kennis met behulp van wetenschappelijk onderzoek: - identificeren van factoren en mechanismen die te beinvloeden zijn - nieuwe en betere interventie, in verschillende fases - voorspellen van kwetsbaarheid / weerbaarheid HERSTEL
  • 43. Maastricht University van den Hove Kenis van Os Steinbusch Lesch Viechtbauer Arts Leue de Nijs Vangeneugden Eijssen Pishva vd Hurk Hammels Lardenoije Iatrou Ning Roubroeks Koike Atkinson Riemens Leiden Vermetten Barth Zurich Mansuy Magdeburg Stork Muller New York Yehuda Daskalakis Nestler Dublin Cotter Foecking Cardiff ODonovan Holmans Richards EUGEI European network of national networks studying gene environment interactions in schizophrenia UCSD Baker Nievergelt Maihofer Utrecht Bocks Geuze Vinkers Rijswijk PhilippensWurzburg Lesch Reiff Munich Binder Chen Lieber Ursini Weinberger Hyde Jaffe Kleinman Prickaerts Temel Martinez Losen Hoogland Kramer Wolfs Jahanshalivar Roet Joosten Smeets van Oevelen Kleinjans Sack Team of technicians Luxembrug Balling del Sol EPI-AD b.rutten@maastrichtuniversity.nl Salk Gage Bardy Nijmegen Roelofs