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“Neuropatie periferiche: S. di Guillain Barrè, Neuropatia
multifocale motoria, CIDP, Miastenia Gravis.
Immunomodulazione e terapia con immunoglobuline”
Ada Francia
Università ‘Sapienza’ di Roma

Autoreactive T-lymphocytes are activated by APCs in
the systemic immune compartment; these activated
neuritogenic lymphocytes cross the BNB in order to
enter the PNS. Within the PNS, T cells activate
macrophages that enhance phagocytic activity,
production of cytokines, the release of toxic
mediators and proinflammatory cytokines,
propagating demyelination and axonal loss. The
termination of the inflammatory response is mediated,
in part,by macrophages by the induction of T-cell
apoptosis and the release of anti-inflammatory
cytokines. APC, antigen-presenting cells; BNB,
blood–nerve barrier; PNS, peripheral nervous system

Uso di Ig e.v. nelle malattie neurologiche
Malattie Classe di evidenza
Sindrome di Guillain-Barrè I
CIDP Trattamenti acuti I
Trattamenti cronici III
MMN I
Polineuropatie con MGUS IgM I
IgG/IgA III
Miastenia grave Crisi miasteniche I
Trattamenti cronici IV
Miosite Dermatomiosite I
Polimiosite III/IV
Corpi inclusi I
Sindrome di Stiff-person I
Neuromiotonia III/IV
Sindromi Paraneoplastiche Sindrome di Lambert-Eaton II
Encefaliti limbiche / Polineuropatie /
degenerazione cerebellare subacuta
III/IV
Sclerosi Multipla R-R I
S P I
P P
Remielinizzazione I

Guillain-Barrè
• Polineuropatia acuta demielinizzante
immunomediata
• 10-35% dei pazienti respirazione
assistita
• 5-10% inabilità permanente

Guillain-Barrè
Prima descrizione 1916
AIDP
AMAN AMSAN
acuta
sensitiva
acuta
pandisautonomica s.di Fisher

Guillain Barrè Epidemiologia
• 1.2-1.9/100-000 in Europa;
• 0.6-4/100.00 nel mondo;
• 2/3 dei casi seguono ad infezioni
(Mycoplasma pneumoniae, Citomegalovirus,
Campylobacter),vacccinazioni
• Incidenza di interventi chirurgici e traumatismi
.

Immunobiologia
Guillain Barrè

Anticorpi correlati
• (AIDP) Sconosciuto
• (AMSAN) GM1, GM1b, GD1a
• (AMAN) GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a
• Neuronopatia acuta sensitiva GD1b
• Pandisautonomia acuta ?
• Sindrome di Fisher GQ1b, GT1a
• Overlap Sindrome di Fisher / Guillain-Barré-
GQ1b, GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a

Guillain Barrè diagnosi
• Clinica
• Liquorale
• Neurofisiologica
• Differenziale

Guillain Barrè- terapia
• Immunomodulante :
• cortisonici
• plasmaferesi +
• Immunoglobuline e.v.
• Perché ?

….Perche’
• Minore effetto sulla tossicità degli
anticorpi antiganglioside;
• Attivazione del complemento;
• Inibizione dell’azione “depurativa” dei
macrofagi;
• Inibizione del processo di
remielinizzazione

Miastenia gravis
• 1672 prima descrizione;
• 1960 prime terapie (cortisonici,
immunosoppressivi);
• 1970 Plasmaferesi;
• Anni ‘80 immunoglobuline e.v.

Miastenia gravis clinica
• Disordine autoimmune della giunzione
neuromuscolare.
• AchR positivo, antiMuskpositivo,
sieronegativo.
• Importanza del timo.
• Decorso variabile.

Miastenia gravis diagnosi
• Clinica;
• Sierologica;
• Neurofisiologica;
• Radiologica.

Crisi miastenica
• Acuta , grave compromissione della
funzionalità respiratoria che richiede
trattamento terapeutico intensivo….
• Terapia aferetica;
• Terapia con Immunoglobuline endovena

Poliradicoloneuropatia infiammatoria
demielinizzante cronica (CIDP)
Malattia immuno mediata prevalenza 1-2/100.000 adulti
Andamento: progressivo
recidivante
Sintomi :80% motori e sensitivi
20% solo motori
<1% solo sensitivi
Diagnosi differenziale:

Meccanismi eziopatogenetici non chiari:
• Attivazione delle cellule T ( Pollard, 2002).
• Anticorpi diretti contro proteine meiliniche (Allen et al., 2005).
• Studi hanno mostrato presenza di cellule T regolatorie nei
nell’endonervio di nervi colpiti (Illes et al., 2000; Hayday and
Tigelaar, 2003).
Possibili meccanismi d’azione
delle immunoglobuline:
•Inibizione produzione anticorpi
•Neutralizzazione anticorpi patogeni
•Diminuzione della citotossicità anticorpo
dipendentente attraverso il blocco del
recettore Fc sui macrofagi

Criteri Diagnostici
CRITERI CLINICI INDISPENSABILI
1. ipostenia simmetrica prossimale ai 4 arti per almeno 2 mesi
2. deficit sensitivi meno importanti
3. ipo/areflessia profonda
4. talvolta coinvolgimento dei nervi cranici
5. decorso cronico o remissioni e ricadute.
DIAGNOSI LABORATORISTICA
1. Presenza, nel LIQUOR, di dissociazione albumino-citologica.
EMG
1. VdC rallentate
2. Blocchi di conduzione
3. Aumento delle latenze distali

Possibile algoritmo terapeutico

Evidenza nei trials :
(The cochrane Library 2009, Issue 4)
•miglioramento della disabilità dopo infusione di
IVIg almeno per 2 -6 settimane rispetto al placebo
•similare efficacia rispetto a plasmaferesi e
prednisolone x os , ma in alcuni studi benefici IVIg
per 24 ed anche 48 settimane
CIDP

NEUROPATIA MOTORIA MULTIFOCALE (MMN)
Nel 1985, Parry e Clarke hanno studiato la conduzione nervosa in 2 pazienti con una
sindrome del secondo motoneurone caratterizzata da una perdita di forza progressiva,
asimmetrica e distale senza disturbi sensitivi e hanno rinvenuto, allo studio
elettrofisiologico, la presenza di blocchi di conduzione motoria. Subito dopo sono stati
descritti altri casi con caratteristiche cliniche e neurofisiologiche simili.
E’ caratterizzata clinicamente da:
•Debolezza lentamente progressiva e asimmetrica prevalentemente distale ,AASS>AAII
(dorsiflessione polso e piede, ridotta prensione);
•Crampi muscolari, fascicolazioni in 2/3 dei pazienti;
•Riduzione dei riflessi osteo-tendinei.
•Atrofia muscolare che si sviluppa gradualmente negli anni.
•Paralisi unilatarale o bilaterale del nervo frenico può insorgere anche all’esordio.
•Raro coinvolgimento dei nervi cranici
•Assenza di disturbi sensitivi.
Maschi:femmine:2,6
Età media d’esordio: 40 anni (range 20-70 aa) con insorgenza nell’80% tra i 20 e i 50 aa
Prevalenza: 1-2/100.000

CRITERI DIAGNOSTICI
EFNS/PNS 2006

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Jan-Thies H Van Asseldonk, Hessel Franssen, Renske M Van den Berg-Vos, John H J Wokke, Leonard H
Van den Berg Lancet Neurol 2005; 4: 309–19

DIAGNOSI
NEUROFISIOLOGIA: Caratteristica presenza di blocchi di conduzione. Anche se…
La degenerazione assonale e l’entità del blocco di conduzione sono in relazione con il
grado e la reversibilità del deficit di forza. L’atrofia muscolare, la bassa ampiezza del
CMAP a livello distale, i patterns di denervazione e di reinnervazione rappresentano
elementi elettromiografici tipici in pazienti con MMN, anche in quelli con breve durata di
malattia.
LABORATORIO: elevati titoli di IgM contro il Ganglioside GM1nel 50% dei casi
(range 22- 85%)
Positività anche in altre patologie del secondo motoneurone, SLA, CIDP e in soggetti sani
suggerendo sensibilità e specificità limitate
Ma in patologie diverse da MMN titoli anticorpali bassi
Una metanalisi suggerisce che la probabilità di diagnosi di MMN in presenza di clinica
congrua e positività di IgM anti GM1 sale dal 20% al 50-85%
NEUROIMAGING : MRI potrebbe aiutare a differenziare MMN da altre patologie del secondo
motoneurone; iperintensità di segnale in T2 nel 40–50% dei pazienti con MMN.

Patofisiologia
BIOPSIA: Pochi studi effettuati dimostrano maggiore coinvolgimento assonale. Sporadici
infiltrati infiammatori rispetto alla CIDP (meccanismo patogenetico diverso). Alcuni quadri
mostrano sia degenerazione assonale che demielinizzazione.
IMMUNOPATOLOGIA: La positiva risposta a terapie, il riscontro di IgM anti GM1, l’espressione
di tale ganglioside a livello assonale e della membrana mielinica suggeriscono un possibile
ruolo eziopatogenetico delle IgM anti GM1.
Il coinvolgimento selettivo delle fibre motorie potrebbe essere dovuto a differenze nella
composizione e distribuzione del ganglioside tra le fibre motorie e sensitive.
In alcuni studi eseguiti su animali da esperimento, e stata dimostrata sia la
demielinizzazione anticorpo-mediata che il blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti a
livello dei nodi di Ranvier.
Ma i siti di legame degli anti GM1 e i canali del sodio non sono colocalizzati. Inoltre,
nell’uomo IgM anti-GM1 modulano l’omeostasi intracellulare del calcio , probabilmete per
attivazione di canali di tipo L presenti anche nelle fibre motorie.
Non è dimostrato l’assoluto ruolo patogenetico di tali anticorpi (possibili altri fattori)

Il meccanismo che sottende alla distruzione dell’assone nella
MMN e alla generazione dei blocchi di conduzione non è ancora
completamente chiarito. Dubbia permane, inoltre, la loro
interdipendenza. Alcuni studi hanno ipotizzato e confermato
l’esistenza di un meccanismo etiopatogenetico comune che causi
il blocco di conduzione in alcuni assoni e la degenerazione
assonale in altri.
Tali studi dimostrano, infatti, che gli anticorpi anti-GM1 che si
legano ad alcuni epitopi presenti a livello dell’assolemma nodale e
della mielina paranodale determinano sia il blocco di conduzione
che la degenerazione assonale, mentre il loro legame ad epitopi
dei motoneuroni spinali determinerebbe soltanto la perdita
dell’assone.

TERAPIA
Ig ev TERAPIA DI PRIMA SCELTA!
 da 0.4 g/kg a settimana fino a 1–2 g/kg per 2-5 gg al mese o in fase di ricaduta
o immediatamente prima, di solito dopo 3-8 settimane.
 durata dell’efficacia: alcune settimane necessità di terapia di
mantenimento nella maggiorparte dei casi
 Riduzione dell’efficacia dopo un lungo periodo di trattamento
 Necessari studi di efficacia sui trattamenti a lungo termine e standardizzazione
delle dosi

Possibili meccanismi d’azione delle Ig ev
• Modulazione di autoanticorpi
specifici
• Inibizione dell’attivazione del
complemento e della
formazione del MAC
• Modulazione dei ricettori Fc
• Soppressione di citochine e
molecole di adesione
• Modulazione delle funzioni
cellule-T
• Interferenza con il
riconoscimento di antigeni
• Possibile effetto sulla
remielinizzazione
MG, LEMS, SPS,
DM, GBS, CIDP, MG
GBS, CIDP
Miopatie infiammatorie,
neuropatie demielinizzanti,
MG
GBS, CDP, Miopatie
infiammatorie
GBS, CDP

Effetti delle Ig e.v.
sui linfociti B e anticorpi
•Anti-idiotipo contro le membrane recettori di cellule B
•Fc-mediato con inibizione di anticorpi produttori di Cellule B
•Anticorpi anti-CD 5 diretti contro un sottoinsieme di cellule B
•Interferenza con la differenziazione dei linfociti B
•Inibizione della produzione di IL-6 necessaria alla secrezione di
anticorpi dalle plasmacellule
•Induzione di apoptosi dei linfociti B
•Neutralizzazione degli auto-anticorpi anti-idiotipo mediata
•Aumento del catabolismo di anticorpi attraverso l’FcRn intracellulare

Effetti delle Ig e.v. sul Complemento
• Legame con C1
• Legame con C3b
• Legame con C4
• Aumento del consumo diC3b
• Legame con l’anafilotossina C3a e C5a

Meccanismi delle Ig e.v. che influenzano
le cellule T
•Anticorpi contro la catena β del recettore dei linfociti T
•Anticorpi contro CD4 e CD8
•Solubilizzazione di CD4 e CD8
•Anticorpi contro molecole HLA
•Anticorpi contro superantigeni
•Anticorpi contro i recettori CCRS delle chemochine
•Inibizione della maturazione delle cellule dendritiche
•Inibizione dell’attivazione dei linfociti T

Ig e.v. e migrazione cellulare
•Modulazione della espressione delle
molecole di adesione tipo ICAM
•Anticorpi contro integrine
•Anticorpi contro RGD
•Anticorpi contro CCRS

Effetti Fc mediati delle Ig e.v.
• Complemento
• Fagociti
• Citokine
• Metabolismo IgG
• IG e.v. legano C1q, C3b, e C4
• ↑ Consumo di C3b
• Blocco dei recettori Fc
• Induzione dell’espressione dei recettori
inibitori FcγIIB
• Inibizione dei linfociti B
• Induzione della secrezione di citochine
e produzione NO
• Blocco dell’ FcRn (protettivo)

Proposto meccanismo d’azione delle Igev sull’immuinità cellulare (Durandy et al
Clinical and experimental immunology 2009

CASISTICA PERSONALE
8 25
7
35
22
35
14
CIDP
M. G.
M.M.N.
G. B.
ADEM
N.M.O.
Lambert Eaton
……….

CIDP ..CASISTICA PERSONALE
PAZIENTI
20 F
15M
ETA’ 21 78
DURATA MALATTIA 3 mesi 6
anni
TERAPIA:
•CORTISONICA 19
•PLASMAFERETICA 8
•IMMUNOSOPPRESSIVA 5
•NESSUNA 5
FOLLOW UP:
•LIBERO DA TERAPIA 5
•ANCORA IN TRATTAMENTO 7
•TERAPIAADDITIVA 6
•DROP OUT 2

ELEMENTI PROGNOSTICI FAVOREVOLI
• ETA’ NON AVANZATA DEL PAZIENTE
• DURATA DI MALATTIA INFERIORE A 1 ANNO
• ASSENZA DI DISCREPANZA DEL DEFICIT TRA ARTI
SUPERIORI E INFERIORI
• PREVALENTE COINVOLGIMENTO MOTORIO
• PRECOCE APPROCCIO TERAPEUTICO
..CASISTICA PERSONALE

SINDROME DI GUILLAIN BARRE’
..CASISTICA PERSONALE
PAZIENTI
9 F
16 M
ETA’ 30 57
DURATA MALATTIA 2 gg. 1 sett.
TERAPIA:
•CORTISONICA 10
•PLASMAFERETICA 6
•NESSUNA 9
PER I 9 PAZIENTI SONO STATI
ESEGUITI DA 2 A 3 CICLI DI
IMMUNOGLOBULINE.
IL MIGLIORAMENTO E’
INIZIATO ALLA 3° SETTIMANA

Miastenia GravisCASISTICA PERSONALE
PAZIENTI
9 F
13 M
ETA’ 28 69
DURATA MALATTIA 6 mesi 13 anni
TERAPIA:
•PIRIDOSTIGMINA 12
•PIRIDOSTIGMINA + STEROIDI + PLASMAFERESI 5
•PIRIDOSTIGMINA + STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI 5
•TIMECTOMIZZATI 9 (4 TIMOMI, 5 IPERPLASIE)
•AchR-Ab 19 +; 3–
•FORMA OCULARE 4
•GENERALIZZATA 18
•CRISI 3
•NON “RESPONDER” A TERAPIA 6

CONSIDERAZIONI ….MG
• RISPOSTA POSITIVA IN TUTTI I PAZIENTI
• DIMINUZIONE DELLE TERAPIE PREESISTENTI
• PER OGNI PAZIENTE SONO STATI EFFETTUATI 3 CICLI DI
TERAPIA INFUSIONALE CON INTERVALLI DI 28 GIORNI
• NECESSITA’ DI TRATTAMENTI A CADENZA SEMESTRALE
IN 5 PAZIENTI
• L’ANDAMENTO ANTICORPALE E’ RISULTATO NON
CORRELABILE
CASISTICA PERSONALE

Ann. Neurol. 2009
Pharmacokinetics of Intravenous
Immunoglobulin and Outcome in
Guillain-Barre´ Syndrome.
K. Kuitwaard, J. de Gelder, A. P. Tio Gillen, W.
C. J. Hop.T. van Gelder, A. W. van
Toorenenbergen, P. A. van Doorn, and B. C.
Jacobs

Conclusioni
• Le immunoglobuline (IVIg),rivestono un ruolo importante nel trattamento di
molti disordini neuroimmunologici;
• Attualmente molti degli effetti terapeutici delle immunoglobuline sono ascrivibili a
meccanismi multipli tra loro collegati;
• ll trattamento con IVIg è da considerarsi di prima scelta nella sindrome di
Guillain Barrè, CIDP, MMN
• Sicuro effetto si evidenzia nella miastenia “non responder” e nelle crisi
miasteniche; sono di seconda scelta per la dermatomiosite e per la stiff-person
syndrome;
• Possibili nuove indicazioni includono: la sindrome post-polio, la narcolessia, la
m. di Alzheimer, le neuropatie dolorose, alcune forme di epilessia
• Un maggiore uso di IVIg potrebbe avere un risvolto negativo sulla spesa
sanitaria ma solo nell’immediato.
• Nuove formilazioni: Ig sottocute

GRAZIE per
l’attenzione !
Dipartimento di Scienze Neurologiche
Università degli Studi "Sapienza“ di Roma

�ݺ�ߣ

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