Onkolojide hedefe yonelik tedaviler
- 1. Solid Tümörlerde Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Zafer Akçalı Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. Tıbbi Onkoloji B.D.
- 2. Tamoksifen gibi bazı hormon karşıtı ilaçları saymazsak, hedefe yönelik kullanılan ilk antineoplastik ilaç olarak, 1998 yılında HER-2 pozitif metastatik meme kanserlerinde kullanım için FDA onayı alınan Trastuzumab sayılabilir.
- 3. Hedefe Yönelik Olmayan Tedaviler
- 6. Hedefler
- 12. Hedefe yönelik tedaviler Gen ifadesini Retinoidler, reksinoidler düzenleyenler Interlökin 2 algaç toksini Denileukin diftitox Monoklonal antikor Alemtuzumab, setuksimab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetan, panitumumab, trastuzumab, rituximab, 131I-tositumomab, pertuzumab, mTOR kinaz baskılayıcı Temsirolimus, everolimus Proteozom baskılayıcı Bortezomib Reseptor tirozin kinaz Dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib baskılayıcı mesilat, lapatinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib, regorafenib, neratinib, vandetanib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib Lenfositleri etkinleştiren İpilimumab, MDX-1106
- 13. Anjiogenez – Yeni damar oluşumu A, 1 mm3 den küçük tümörler oksijen ve besinleri komşu damarlardan yayılmayla alır. B, Daha büyük tümörler damar ağına ihtiyaç duyar. Tümor çevre damarlardaki endotel hücrelerinin göç, çoğalma ve yeni damar oluşturmasını sağlayacak maddeler salgılar. C, Damarlarına kavuşan tümörün büyümesi kolaylaşır.
- 14. Anjiogenez
- 15. Anjiogenez
- 16. Yeni damar oluşumu, hedefler
- 17. VEGF-R VEGF karşılayıcıları (reseptörleri) uyarıldığında birleşir (dimerizasyon), fosforlanır (fosforizasyon), hücre içi tirozin kinaz sistemi etkinleşir (aktivasyon) VEGFR-1 ve -2, damar hücrelerinde olduğu gibi, çeşitli tümör hücrelerinde de bulunur. VEGFR-2, tümör damarlanması için gereken bütün işlemleri yaptırabilir
- 18. Çoğalmayı, metastazı önleyen antikorlar Trastuzumab, Meme CA, c-erbB2’ye karşı, 1998 Bevasizumab, kolon kanseri, V-EGF’ye karşı, 2004 Setuksimab, kolon kanseri, EGFR’ye (c- erbB1) karşı, 2004 Panitumumab, kolon kanseri, EGFR’ye karşı, 2007
- 19. EGF, EGFR, VEGF, VEGFR
- 20. Bevasizumab (Altuzan ® =Avastin®) Yapay olarak elde edilmiş, VEGF’e karşı oluşturulmuş, insana ait kısımlar içeren (humanized), monoklonal bir antikor
- 21. Bevasizumab
- 22. Bevasizumab Yara iyileşmesini geciktirir, kanama, hipertansiyon, trombozlara sebep olabilir Diyabetik retinopati tedavisinde de kullanılmaktadır Metastatik kolon kanseri 1. basamak tedavisinde 5-FU+FA+irinotekan tedavisine eklendiğinde sağkalım süresini 4,7 ay uzattı
- 23. Bevasizumab İleri evre küçük hücreli olmayan ve skuamoz hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarında karboplatin ve paklitaksel tedavisine eklendiğinde sağkalım süresini 2,3 ay uzattı. Sağkalımın 1 yıldan uzun olmasını sağlayan ilk tedavi. Meme kanserinde 1. basamak tedavide hastalığın ilerlemesini geciktiriyor
- 24. Figure 2 Potential mechanisms of action of bevacizumab on tumor vasculature ” Figure adapted with permission fom Jain RK (2001) Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7: 987–989 © (2001) Nature Publishing Group.” Jain RK et al. (2006) Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer Nat Clin Pract Oncol 3: 24–40 doi:10.1038/ncponc0403
- 25. Bevasizumab - etki yolu Karsinom hücrelerinin bulunduğu ortamda damarlanma fazla ancak damarlar ince, kan akımı düzensiz. Hücreler-arası sıvı basıncı yüksek, bölgesel hipoksi var. Bu yüzden antineoplastik ilaçların etkisi ve dokuya ulaşımı azalmış Yeni damar oluşumu önlenir, gelişmemiş damarlar ortadan kalkarsa bir süre için hipoksi düzelir, ilaçların dokuya geçişi kolaylaşır
- 26. Bevasizumab - etki yolu Bevasizumab tüm kanserli hücreleri öldüremez, ayrıca bir süre sonra damarlanma iyice bozulunca tümör hücreleri tekrar hipoksik kalır ve kemoterapi ilaçlarının dokuya ulaşması azalır Bevasizumab sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılmalı Beyinde radyasyon nekrozu tedavisinde tek başına etkili
- 27. Akciğer Kanseri Bevasizumab (anti- VEGF): 99 hastalık bir II. aşama çalışmada, 6 hastada akciğer içine ciddi kanama gelişmiş, 4’ü ölmüş bu hastaların 4’ü skuamoz hücreli, 2’si adenokanser Akciğer içine kanama riski olduğu için skuamoz hücreli akciğer kanserlerinde önerilmemektedir Bir yıllık sağkalım üzerine etkisi anlamlı: 12,3 aya karşılık, 10,3 ay
- 29. EGFR ailesi (c-erb B1, B2, B3, B4)
- 30. EGFR ailesi algaçları ve bağlananlar
- 31. EGFR ailesi EGFR’e karşı tedaviler, tümör hücresinin çoğalmasını veya damar yaptırıcı maddeler salgılamasını önlüyor Bu reseptörlerle ilgili ilk ilaç c-erbB2 reseptörüne karşı kullanıldı (trastuzumab)
- 32. EGFR ailesi c-erbB2 = HER2 (Human EGF Receptor 2) İfadesinin fazla olduğu hücrelerde malign dönüşüme yol açar Dolaylı olarak yeni damar oluşumu sağlayan maddeler de salgılatır
- 33. Trastuzumab – (Herceptin ®) c-erbB2 ifadesi meme kanserli hastaların %25-30’unda 100 kat artmış Şimerik (fare + insan) monoklonal antikor İfadesi artmış bulunan meme (ve mide) kanserli hastalarda tek başına veya kemoterapi ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında etkili
- 34. Setuksimab (Erbitux®) Setuksimab (anti-EGFR) antikordur K-ras mutasyonu olmayan metastatik kolon karsinomlu hastalarda etkili Skuamoz hücreli baş-boyun kanserlerinde etkili Metastatik akciğer kanserli hastalarda, sisplatin + vinorelbin tedavisine eklendiğinde sağkalım farkı bulunmuş: 11,3’e karşılık 10,1 ay. Skuamoz kanserlerde kullanılabilir.
- 35. EGFR TKİ - Anilinoquinazolinler TKİ (Küçük moleküller olarak da bilinirler) Ağızdan alınırlar, antikor değildirler. Yeni damar oluşumunu engelleme, hücre döngüsünde durma, apopitozis Akne benzeri döküntü yan etkisi genellikle anti-tümöral etkiyle birlikte görülür Tümör hücrelerindeki EGFR, bcr/abl, c-kit üzerine (büyüme) veya Damarlardaki VEGFR, PDGFR (anjiogenez) üzerine etkili
- 36. Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) Imatinib (Glivec), KML Sorafenib (Nexavar), ve GIST tedavisinde, VEGFR, böbrek bcr/abl ve c-kit’e karşı, tümörleri, karaciğer 2001 kanseri, 2005 Gefitinib (Iressa), Sunitinib (Sutent), KHDAK tedavisinde, mutant EGFR’e (c- VEGFR, böbrek erbB1) karşı, 2003 tümörleri ve GIST Erlotinib (Tarceva), tedavisinde, 2006 KHDAK tedavisinde, Lapatinib (Tykerb), c- Gefitinib’e benzer etki, erbB2, meme kanseri, 2004 2007
- 38. Sunitinib (Sutent®) Metastatik böbrek tümörlerinde Ocak 2006’da FDA tarafından hızlandırılmış onay aldı. Çünkü alışılmış tedavilerin böbrek tümörlerinde etkisi çok az İnterferonla karşılaştırıldığında yanıt oranları ve sağkalım süresini de arttırdı
- 39. VHL sendromu, böbrek kanseri
- 40. Böbrek kanseri – sunitinib etkisi
- 41. Sorafenib (Nexavar ®) VEGFR yolağında etkili sorafenib 2005 yılında o ana kadar bilindik antineoplastik ilaçlarla çok az yanıt elde edilen böbrek ve karaciğer kanseri tedavisinde FDA onayı aldı.
- 44. Pazopanib ve axitinib Pazopanib (Votrient ®) , 2009 yılında metastatik böbrek tümörleri ve 2012 yılında yumuşak doku sarkomlarının tedavisinde kullanımı için FDA onayı almıştır. VEGFR1-3, Platelet derived growth factor receptor (PDGFR)’e bağlı tirozin kinaz etkisini engelleyen çok hedefli bir TKİ ilaçtır. Benzer etkili axitinib (Inlyta ®) de 2012’de böbrek tümörü tedavisinde onay almıştır.
- 48. Temsirolimus Böbrek nakli alıcılarında, immünsüpresyona bağlı olarak kaposi sarkomu görülme sıklığı artmıştır. Şaşırtıcı olarak, immünsüpresif rapamycin kullanan böbrek nakil alıcılarında kaposi sarkomunun gerilediği saptanmıştır. mTOR (mammalian target of rapamycin) üzerinden etki gösteren ilaçların, G1 aşamasında hücre tutulması, VEGF yapımını engelleyerek anjioenez inhibisyonu yaptığı bulunmuştur.
- 49. Temsirolimus mTOR üzerinden etki gösteren ilaçlardan, intravenöz temsirolimus böbrek kanseri, oral everolimus tek başına böbrek kanseri ve pankreatik nöroendokrin tümörlerde, eksemestan ile birlikte hormon reseptör pozitif meme kanserli hastaların tedavisinde kullanılmaktadır.
- 52. Akciğer Kanserinde TKİ Gefitinib, erlotinib, afatinib, selumetinib Tirozin kinaz engelleyicilerinin etkili olabilmesi için, EGFR’de etkinleştirici başkalaşımlar (mutasyonlar) olması gerekiyor. En önemli başkalaşımlar, exon 19 ve exon 21’de Bu başkalaşımlar, beyaz ırkta %15, asyalılarda %40 hastada saptanmış TKİ tedavisi kesilirse, hastalık abartılı biçimde alevleniyor
- 53. Akciğer Kanserinde TKİ Tek başına erlotinib verilen etkinleştirici başkalaşımı olan hastalarda ortanca sağkalım süresi 27 ay. Birinci basamakta veya ikinci basamakta alması sonucu değiştirmiyor Etkinleştirici başkalaşımlar; Kadınlarda (%70) Hiç sigara içmemişlerde (%67) Adenokarsinomlarda (%81) daha sık
- 55. K-ras EGFR’de özel (etkinleştirici) başkalaşımlar olması tedaviye yanıt açısından gerekli iken, K-ras’ın başkalaşmamış olması (wild K-ras) tedaviye yanıt açısından gerekli Kolon kanserinde setuksimab etkisi için K-ras wild olması gerekir K-ras başkalaşımı olması akciğer kanserinde, erlotinib ve gefitinib yanıtını olumsuz etkilemiş Akciğer kanserinde selumetinib, K-ras mutasyonu olsa da etkili
- 57. Akciğer Kanserinde Afatinib, crizotinib Afatinib’le, erlotinib’den daha uzun süreli sağkalım süreleri elde edilmiş Crizotinib: Akciğer adenokanserlerinde EGFR mutasyonu olmayan, dolayısıyla erlotinib’in etkisiz olduğu, ancak eğer ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) gen değişikliği (rearrangement) varsa etki gösteren bir TKİ
- 61. Malign Melanom Melanom, uzun zamandır tedavisi en güç malignitelerden birisi olmuştur. Metastatik hastalıkta yanıt oranı: %20 Sağkalım süresi: 6-7 ay Beyin metastazlarında yanıt %10’dan az, sağkalım 3-5 ay Standart tedavi: iv dakarbazin (+/- cisplatin) veya oral temozolomid.
- 62. ipilimumab CTLA-4 reseptörlerine bağlanarak, sitotoksik T lenfositler üzerindeki engelleyici etkiyi düzeltmektedir. Beyin metastazlarının tedavisinde de etkili olmuştur.
- 65. MAP Kinaz Yolağı Raf ve MEK mutasyonları
- 67. Vemurafenib, dabrafenib, trametinib Mitogen-activated protein (MAP) kinaz ve bununla ilgili extracellular-signal-regulated kinaz (ERK ) yolaklarında (MAPK/ERK) önemli bir düzenleyici etkisi olan Raf genindeki mutasyonlar çeşitli kanserlerde saptanmaktadır Vemurafenib, dabrafenib ve trametinib, B-Raf geninin V600 olarak isimlendirilmiş mutasyonu olan hastalarda etkili olan ilaçlardır.
- 71. Vemurafenib
- 72. Programmed death-1 (PD-1) Reseptörleri Melanomda yeni bir tedavi olarak, T- lenfositler üzerindeki (PD-1) algaçlarının işlevini engelleyen, anti PD-1 ilaçlarla ilgili etkileyici sonuçlar elde edilmiştir. Akciğer, böbrek tümörleri, melanom gibi bazı tümörler, PD-1 üzerinden bağışıklık sistemini etkileştiren moleküller salmaktadır. Şu anda MDX-1106, (BMS-936588) olarak adlandırılan ilacın bu tümörler üzerindeki etkileri gösterilmiştir.
- 74. Metastatik melanom’un MDX-1106 tedavisi sonrası tam gerilemesi