�ݺ�ߣ

L’osteoporosi indotta da terapia androgeno -
soppressiva nel carcinoma prostatico

Giancarlo Comeri

Effetti collaterali della ADT

• A breve termine
– Vampate di calore
– Riduzione della libido
– Impotenza
• A lungo termine
– Riduzione della massa muscolare
– Riduzione della densità minerale ossea (BMD)
– OSTEOPOROSI E FRATTURE OSSEE
– Anemia

Osteoporosi - definizioni

• Osteoporosi conclamata: presenza di fratture e BMD
inferiore a -2,5 Deviazioni Standard (SD) rispetto al
valore medio del picco di massa ossea di donne giovani e
sane (T-Score)
• Osteoporosi: BMD inferiore a -2,5 SD
• Osteopenia: BMD compreso fra -1 SD e -2,5 SD
• Normalità: BMD superiore a -1 SD

Prevalenza dell’osteoporosi

• USA (popolazione bianca)
– 16 % nelle femmine
– 5 % nei maschi
– Almeno 1 frattura vertebrale osteoporotica nel
corso della vita

Osteoporosi nel maschio: epidemiologia

• Rischio cumulativo di frattura del femore dopo i 50 anni:
– USA 6% /17,5% F) Nelton, 1982
– Canada 2,4% (9% F) Martin, 1981
• Prevalenza fratture femorali sopra i 65 anni (USA): da 4
a 5/1000 (F da 8 a 19/1000) – Bacon, 1989
• Mortalità (USA) associata a frattura femorale (> 75 aa):
30 % (9 % F) – Myers, 1991
• Riduzione densità minerale ossea (BMD): dal 5% al 10%
per decade – Davis, 1991; Orwoll, 1990

Osteoporosi e rischio di fratture

• Nel maschio il rischio di fratture sembra sussistere con
BMD più elevata di quanto dimostrato nella donna
• Relazione fra massa ossea totale e rischio di frattura non
è ancora stato studiato nel maschio
• Il rischio di frattura correlato a caduta è meno evidente
nel maschio che nella femmina

Rischio di fratture nei pazienti in ADT rispetto alla
popolazione generale

• Incidenza fratture in maschi normali sopra i 70 anni:
1/100
• Incidenza fratture in maschi in ADT (stessa età):
9/181 (Oefelein, 2001)

• Rischio circa 5 volte maggiore

Osteoporosi e metastasi

• Fattori chemiotattici liberati fisiologicamente dai processi
di rimodellamento (accentuati nell’osteoporosi) sembrano
favorire l’attecchimento delle cellule neoplastiche da Ca
mammario

Cause di osteoporosi nel maschio
• Età
• Fattori genetici
• Ipogonadismo
• Riduzione androgeni (età correlata)
• Riduzione estrogeni (età correlata)
• Assenza di attività aromatasica
• Alterazione recettori estrogeni
• Calo peso corporeo
• Fumo
• Idiopatica
• Malattie sistemiche
• Farmaci
• Stile di vita
• Immobilizzazione
• Terapia androgeno soppressiva per Ca prostata

Fratture osteoporotiche da ADT: segnalazioni in
letteratura
• Stephan, 1989: 1 frattura osteoporotica postorchiectomia
• Townsend, 1997: 11 fratture osteoporotiche su 224
pazienti sottoposti a ADT (4,9%)
• Daniell, 1997: 8 fratture osteoporotiche su 49 pazienti
con orchiectomia da più di 5 anni (16,2%)
• Oefelein, 2001: su 181 pazienti in ADT
– 4% fratture osteoporotiche dopo 5 anni
– 20% fratture osteoporotiche dopo 10 anni

Fratture osteoporotiche da ADT

• Incidenza attesa in USA: 2000 casi/anno
di cui il 25 % in pazienti con deprivazione
androgenica

Pavlovich e Pitts, 1996

Fattori di rischio associati a fratture scheletriche da
ADT (analisi multivariata)

• Mesi di soppressione androgenica p 0,001
• Indice di massa corporea (Kg/m2) p 0,018
• Peso (Kg) p 0,048
• Androgeno-indipendenza p 0,10
• Razza p 0,12

Oefelein, 2001

Osteoporosi in relazione a diversi trattamenti ormonali

Osteoporosi Castrazione MAB Antiandrog Estrogeni
Manifestaz ++ +++ - -
Grado ++ +++ - -
Presentaz
Riduz BMD + ++ - -
Rischio fr +++ ++ - -
BMD nel t si si no no

Riduzione della BMD dopo ADT

• Meillefest, 1999:
– Vertebre lombari - 7,1 % (18 mesi
– Collo femorale - 6,6 % (18 mesi)
• Daniell, 1997:
– Collo femorale - 2,5 – 17 % (1 e 2 anni)
• Diamond, 2001
– Vertebre lombari - 5,7 % (6 mesi) (QCT)
– Collo femorale - 2,1 % (6 mesi) (DXA)

Riduzione massa ossea in funzione della durata
della ADT

• A livello lombare BMD si riduce in media di 0,03
gr/cm2/anno ADT

• A livello del femore e del polso non vi è correlazione
significativa fra durata ADT e riduzione BMD

Wei et al, 2000

Velocità di decremento BMD dopo ADT

• Mediamente 4 % all’anno nei primi 2 anni
• Mediamente 2 % all’anno dopo il 4° anno

Daniell, 2000

Antiandrogeni non steroidei e metabolismo osseo

• Bicalutamide (in ratte ovariectomizzate)
– Abolisce l’effetto protettivo sullo scheletro
dell’androstenedione (Lea, 1998)
• Bicalutamide (nel topo maschio)
– Riduce il peso delle vescicole seminali
– Non modifica BMD (Broulik, 1997)

Antiandrogeni non steroidei e metabolismo osseo

• La flutamide sopprime, in colture di osteoblasti, la
produzione di IL-6 favorente il riassorbimento osseo
(Hofbauer, 1999)
• Nello stesso tempo blocca ormone DHT per
competizione recettoriale favorendo la perdita di osso
(Marte, 1998)
• In ratte ovariectomizzate la flutamide riduce la
formazione di osso ma NON modifica il riassorbimento
(Goulding, 1996)

Osteoporosi maschile e ormoni sessuali

• 346 maschi stratificati secondo l’età, fra 29 e 90 anni
– T totale - 30 %
– E (estradiolo e estrone) - 12 %
– T libero - -64 %
– E libero - 46 %

Kohsla, 1998

Osteoporosi: PTH e NTx urinario
(N-telopeptide collagene tipo I)

PTH NTx
• Maschi (346, 21-94 anni) + 84 % +77%
• Femmine (304, 29-90 anni) + 64 % + 80 %

Kohsla et al, 1998

Osteoporosi e ormoni sessuali

• Analisi univariata
– Livelli di T ed E biodisponibili, sia nell’uomo che nella donna
correlano
• Positivamente con BMD
• Negativamente con NTx urinario
• Analisi multivariata
– Il livello di E biodisponibile è l’unica variabile indipendente in
grado di predire osteoporosi sia nella donna dopo la menopausa
che nel maschio

Kohsla et al, 1998

BMD e androgeni circolanti nell’anziano

• Nessuna correlazione fra T libero e BMD
(analisi univariata e multivariata) in 140
maschi fra 55 e 90 anni

Rapado, 1999

Azione degli ormoni sessuali sul tessuto osseo

• Androgeni
– Sviluppo scheletrico
– Dimorfismo sessuale
• Estrogeni + androgeni
– Rimodellamento continuo

Hansen, 1998

Azione biologica degli ormoni sessuali sul tessuto
osseo

• Androgeni
– Stimolano la formazione ossea
– Riducono il riassorbimento (funzione
antagonizzata da flutamide)
• Estrogeni
– Riducono il riassorbimento

Pederson, 1999

Azione biologica degli androgeni

• Stimolo degli osteoblasti
– Proliferazione
– Differenziazione
– Mineralizzazione

(Az. diretta su AR + az. indiretta mediante TGF-β, IL-1β, IGFs)

• Inibizione riassorbimento osseo

(Az. indiretta mediante inibizione espressione gene IL-6 e
conseguente inibizione reclutamento precursori osteoclasti

Venderschneren et al., 1995, Bellido et al., 1995

Azione androgeni vs estrogeni nell’omeostasi scheletrica del maschio

Testosterone

5-α-reduttasi Aromatasi (presente
negli osteoblasti umani)

DHT 17-β-estradiolo

Androgeno-recettori Estrogeno-recettori
(presente negli osteoblasti umani) (presente negli osteoblasti umani)

Prevenzione della perdita di massa ossea nei
ratti orchiectomizzati

Metabolismo steroidi sessuali a livello osseo
• Aromatizzazione androgeni estrogeni cruciale per
mantenere “rimodeling” osseo nel maschio
• Inibitori aromatasi
– < BMD
– > markers turnover osseo
– < formazione ossea periostale
– > riassorbimento endostale
• 17-β estradiolo (ma non testosterone)
– > BMD
– < markers turnover
– Nel deficit ereditario di aromatasi per mutazione omozigote gene e nella
mutazione omozigote gene ER-α

Vanderschueren, 1996 e 1997 – Carani, 1997

Variazione ormoni sessuali in corso di terapia con
LHRHa (Leuprolide)

Baseline 24 settimane 48 settimane p

Testosterone
355 + 25 14 + 2 51 + 39 < 0,001
(mcgr/dl)

Estradiolo
26 + 2 7+1 7+2 < 0,001
(pgr/ml)

Ruolo degli estrogeni nel tessuto osseo dopo la
pubertà
• In ratti orchiectomizzati prevengono l’osteoporosi
• In transessuali
– Ciproterone acetato induce riduzione BMD
– Ciproterone + estrogeni normalizzano BMD
• In maschi trattati con LHRH-a impediscono riduzione
BMD

Lips, 1989 – Suzuki, 1998

Effetto terapeutico degli androgeni su BMD

• Ipogonadismo primitivo (< BMD)
– Testosterone a lungo termine aumenta BMD del 26 %
(massimo incremento dopo un anno di terapia)
• Eugonadici osteoporotici
– BMD vertebrale aumenta del 5 % in 6 mesi
– BMD femorale nessun incremento
• Femmine di ratto ovariectomizzate
– DHEA aumenta BMD dell’8 % sopra il normale
– DHEA + flutamide nessuno stimolo su BMD (effetto
mediato da AR)

Behre, 1997 – Anderson, 1996 – Martel, 1998

Terapia estrogenica e massa ossea

• Riduzione dell’osteoporosi con estrogeni coniugati in un
uomo con deficienza di aromatasi (Bilezikian, 1998)
• Nessuna perdita ossea in 16 uomini trattati con estrogeni
per Cap (Erikson, 1995)

Terapia estrogenica e tromboembolia

Dietilstilbestrolo 3mg/die versus leuprolide

Non differenza statisticamente significativa nel determinare
tromboembolismo

New Engl J Med, 1984

Terapia estrogenica e Cap

• Nessuna forma di endocrinoterapia par il Ca prostatico ha
dimostrato di essere superiore al dietilstilbestrolo alla
dose di 1 mg/die
• Nessun caso di frattura osteoporotica riportato in corso di
terapia estrogenica
• Rischio cardiovascolare

Terapie proposte per l’osteoporosi

• Attività fisica
• Calcio / vitamina D
• Calcitonina
• Tiazidici
• Fluoro
• Bifosfonati

Bifosfonati struttura chimica generale

OH R1 OH

O P P O

OH R1 OH

Osteoporosi maschile – studi con bifosfonati
• Diamond, 1998 – Etidronato
– BMD lombare + 7,8 %
• Orwoll, 1999 – Alendronato x os 10 mg/die – doppio cieco – 2
anni
– BMD lombosacrale + 7%
– BBMD femorale +2%
• Diamond, 2001 – Pamidronato 90 mg e.v. – doppio cieco – 6 mesi
– crossover
– BMD lombare + 7,8 % + 1,5 %
– BMD femorale + 2 % + 0,9 %
• Smith, 1991 – Pamidronato 60 mg e.v. ogni 3 mesi – random – 48
settimane (leuprolide vs leuprolide + pamidronato) – BMD L-S
– Leuprolide - 8,5 % + 1,8 %
– Leuprolide + Pam - 2,0 % + 2,0 %

Pamidronato 90 mg e.v. (1 somm.) vs placebo –
risultati a 6 mesi (21 pa crossover + 10 XRT)
• Pamidronato
– BMD (QCT) lombare + 7,8 % + 1,5 % (79,4  85,6 mg/cm3) [p =
0,0005]
– BMD (DXA) femorale + 2 % + 0,9 % (0,98  1,0 mg/cm2) [p = 0,02]
• Placebo
– BMD (QCT) lombare - 5,7 % + 1,6 % [p = 0,001 vs terapia]
– BMD (DXA) femorale - 2,3 % + 0,7 % [p = 0,02 vs terapia]

Diamond, 2001

Pamidronato 90 mg vs placebo – Markers

• Proteina Gia ossea (siero) = decremento del 16,8 % +
5,9 % in meno rispetto al placebo (p < 0,01)

• Idrossiprolina urinaria = decremento del 18,5 % + 12,8
% in meno rispetto al placebo (p < 0,01)

Diamond, 2001

Prevenzione della perdita ossea durante ADT per
CaP con Pamidronato
• Soggetti arruolati: 47
• Valutabili: 4
• Durata trattamento (settimane): 48
• Trattamento (random):
– Leuprolide depot trimestrale + Casodex = 22
– Leuprolide depot trimestrale + Casodex + Pamidronato = 21
• Eventi avveresi da pamidronato (artralgie e febbre) = 3/21

Smith, 2001

Acido zoledronico: 1 singola somministrazione riduce
stabilmente il turn-over osseo e implementa la BMD
nell’osteoporosi postmenopausale (Reid, 2001)

Pazienti arruolati = 351
Random: ac. Zoledronico vs placebo
Regime BMD colonna BMD femore
4 x 0,25 mg q 3 mesi + 5,1 % + 3,1 %
4 x 0,50 mg q 3 mesi + 4,9 % + 3,1 %
4 x 1,0 mg q 3 mesi + 4,3 % + 3,2 %
2 x 2,0 mg q 6 mesi + 4,3 % + 3,6 %
1 x 4,0 mg q 1 anno + 4,6 % + 3,3 %

Osteoporosi da ADT nel CaP – conclusioni 1

• Lo studio della BMD deve divenire parte
integrante del follow-up dei pazienti in ADT
• La BMD andrebbe valutata ogni sei mesi

Osteoporosi da ADT nel CaP – conclusioni 2

• I bifosfonati stanno dimostrando nei primi studi
controllati di essere efficaci nel bloccare la perdita di
massa ossea e nell’aumentare la BMD rispetto al placebo
• Pososno essere utilizzati nella prevenzione della perdita
di BMD
• Il pamidronato, a parità di risultati, può essere
somministrato anche 1 sola volta ogni 6 mesi, con scarsi
effetti collaterali
• Lo zoledronato promette di poter essere utilizzato
addirittura in monosomministrazioni annuali, in dosaggi
molto ridotti, data la sua potenza, la più elevata fra i
bifosfonati fin qui studiati

Perché non segnalazioni prima dell’89 ?

• Aumento dei casi trattati con ADT (aumento della vita
media e aumento della patologia)
• Aumento della sopravvivenza per inizio più precoce della
ADT
• Scomparsa della terapia estrogenica (con relativa
possibile prevenzione dell’osteoporosi)

Pazienti a rischio di complicanze dell’osteoporosi

• Prospettiva di lunga sopravvivenza (v. ripresa
biochimica di malattia dopo P.R. o RT)
• BMD già ridotta da altri fattori prima dell’inizio della
ADT (razza, peso, tabacco, attività fisica etc.)

Obesità e ADT

• Riduzione BMD più rapida rispetto ai non obesi

Orwoll, End and Metab Cl. of N.Am, 1998

�ݺ�ߣ

Osteoporosi e ter antiandrogenica

More Related Content

Osteoporosi e ter antiandrogenica