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医薬品情報提供とEBM
名郷直樹

自己紹介
? 1986年自治医大卒
? 同年名古屋第二赤十字病院研修医
? 1988年作手村国保診療所
? 1992年自治医大地域医療学
? 1995年作手村国保診療所
? 2003年社団法人地域医療振興協会
? 2006年東京北社会保険病院臨床研修センター
? 2011年武蔵国分寺公園クリニック
? 専門領域医者

今日の内容
? 医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン
? ネガティブな情報の取り扱い
? PPIと死亡、胃がんを例に
? EBMの5つのステップ
? PubMed検索
? 観察研究を歩きながら読む
? 介入研究を歩きながら読む
? ガイドラインに沿ってネガティブな情報をどう届けるか

医療用医薬品の販売情報提供活動に
関するガイドライン
? 販売情報提供活動においては、証拠が残りにくい行為
（口頭説明等）、明確な虚偽誇大とまではいえないもの
の不適正使用を助長すると考えられる行為、企業側の
関与が直ちに判別しにくく広告該当性の判断が難しいも
の（研究論文等）を提供する行為等が行われ、医療用医
薬品の適正使用に影響を及ぼす場合がある。本ガイドラ
インは、医薬品製造販売業者等が医療用医薬品の販売
情報提供活動において行う広告又は広告に類する行為
を適正化することにより、医療用医薬品の適正使用を確
保し、もって保健衛生の向上を図ることを目的とする。

次に掲げる行為をしないこと
? ① 虚偽若しくは誇大な表現又は誤認を誘発させるような表現の使
用その他広告規制において禁じられている行為をすること。
? ② 承認された効能?効果、用法?用量等以外の使用方法を推奨す
ること。なお、外国において承認等を得ている場合であっても同様
であること。
? ③ 科学的又は客観的な根拠なく恣意的に、特定の医療用医薬品
の処方、使用等に誘引すること。
? ④ 他社製品を誹謗、中傷すること等により、自社製品を優れたも
のと訴えること。
? ⑤ 疾患の罹患や疾病の症状を過度に強調し、不安を煽ること。
? ⑥ 一般人向けの疾患啓発において、医療用医薬品による治療（診
断及び予防を含む。以下同じ。）のみを推奨するなど、医療用医薬
品による治療以外に治療の手段がないかのように誤認させること。
? ⑦ その他医療用医薬品の不適正使用又は誤使用を誘発させるお
それのある表現を行うこと。

積極的に次に掲げる行為をすること
? ① 試験研究の結果に加えてその試験方法も示すなど、
正確な理解を促すために必要な情報を提供すること。
? ② 比較試験では、優越性試験、非劣性試験等の試験の
設計及びそれに基づく結果を正確に明示すること。また、
優位性を示せなかったことなど、医療用医薬品の品質?
有効性?安全性に関し、ネガティブな情報についても提
供すること。
? ③ 厚生労働省や独立行政法人医薬品医療機器総合機
構（以下「PMDA」という。）から要求された事項（副作用
の発生率の調査等）に関する情報を提供すること。

私が気になるところ
? 他社製品の誹謗中傷を禁じ
? ネガティブな情報も提供を要求
? ネガティブな情報は自社からしか提供されない？
? それは隠蔽を促進するのでは？

メーカー主催の講演会：応諾書
? 応諾書に以下の項目
? 他社製品の誹謗、中傷をしないこと
? 適応外使用についての内容を含まないこと
? 発表内容についてチェックを受けること
? 上記にサインが必要
? 自由な発表を支援しないのがコンプライアンス？
? 他社製品との比較データはご法度？
? 発表者の内容がメーカーにチェックされる？
? あり得ないと思います

PPIにまつわるネガティブな情報
自社とか他社とか関係なく

EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

Step1.問題の定式化
? Patient：どんな患者に
? Exposure：どのような治療、検査をしたら
? Comparison：どんな治療、検査と比べ
? Outcome：どうなるか

EvideceAlerts
? BMJ Group and McMaster University's Health
Information Research Unit
? これにDynaMedが参加
? 120以上のジャーナル
? 臨床への切実性、関心の高さで3人以上が評価
? 関心領域の論文をメールで通知
? 登録無料
? https://plus.mcmaster.ca/EvidenceAlerts/Default.aspx

提供された论文の一例

観察研究とそのメタ分析
観察研究の批判的吟味を中心に

PPIと死亡：コホート研究
? Xie Y, Bowe B, Yan Y, et al.
? Estimates of all cause mortality and cause specific
mortality associated with proton pump inhibitors
among US veterans: cohort study.
? BMJ. 2019 May 29;365:l1580. doi:
10.1136/bmj.l1580.
? PMID: 31147311

まず読んでみる
? まず3分間で論文を読んでみましょう
? 隣同士読んだ内容について確認しましょう

3つの批判的吟味
? 研究方法は妥当か
? 結果は何か
? 患者に役立つか

研究方法は妥当か
観察研究の批判的吟味

観察研究の研究デザイン
? 横断研究
? 症例対照研究
? コホート研究

観察研究の基本要素
? 曝露因子
? 交絡因子
? アウトカム
? 曝露因子とアウトカムの関係を交絡因子を補正して検討する
研究
? 時間軸の有無
? 研究の向き

横断研究
? 何がおきているか？
アウトカム発症
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし
曝露因子あり
曝露因子なし
症例対照研究ではない

症例対照研究
? 過去に何があったか？
研究開始曝露因子の評価
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし
曝露因子あり
曝露因子なし

コホート研究
? これから何がおこるか？
研究開始アウトカムの評価
発症なし
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし

研究デザイン鑑別法
コホート研究
症例対照研究
コホート内
症例対照研究
後ろ向きコホート研究
研
究
の
方
向
前
向
き
後
ろ
向
き
曝
露
因
子
の
調
査
新
規
に
調
査
過
去
の
コ
ホ
ー
ト一時点
横断研究

観察研究を歩きながら読む
? 論文のPECOは何か
? 研究デザインは何か
? 横断研究か
? 症例対照研究か
? コホート研究か

歩きながら論文を読む：コホート研究編
? P: 酸抑制剤を新規に内服した患者
? E: プロトンポンプ阻害薬（PPI）
? C: H2ブロッカー
? O: 総死亡、原因別死亡

使用された薬剤
? PPI
? ラベプラゾール（パリエット）
? オメプラゾール（オメプラール）
? H2ブロッカー
? ラニチジン（ザンタック）

コホート研究の批判的吟味
? 第一のガイド
? 対象の選び方は適切か、追跡は完全か
? アウトカムが独立して評価されているか
? 重要な交絡因子が補正されているか
? 第二のガイド
? 時間関連性は成り立つか
? 量反応関係はあるか

ガイドに沿って読む
? 第一のガイド
? 対象の選び方は適切か、追跡は完全か
? 退役軍人コホート
? アウトカムが独立して評価されているか
? ハードエンドポイントでバイアスの余地は少ない
? 重要な交絡因子が補正されているか
? プロペンシティスコアマッチング
? 第二のガイド
? 時間関連性は成り立つか
? コホート研究でOK
? 量反応関係はあるか
? 後述

プロペンシティスコアマッチング
? 交絡因子調整の方法
? 解析前に両群の背景をそろえる
? 検討対象となる治療がなされる確率を背景となる変数か
ら計算し、その確率が同じとなる対照群を選ぶ
? 未知の交絡因子の調整はできない

結果は何か
指標と95％信頼区間

RRとNNTでの治療効果の評価例
? 各群での脳卒中の発生率（例）
治療群 3/1000 プラセボ群 5/1000
治療群 30/100 プラセボ群 50 /100
? RRはどちらも 0.6
? NNTは 500と5

練習問題
? 介入群での心筋梗塞の発症２0％
? プラセボ群での発症３0％
? RRとNNTを計算してみましょう
? RR＝0.2／0.3＝0.67
? RRR（相対危険減少）＝１－RR＝0.33
? NNT＝1／（0.3－0.2）＝10
? それでは隣同士組になって、２題ずつ例題を出し合って
見ましょう

統計学的な有効性の判定
? 相対危険０．６（０．３４－０．７２）
? 相対危険減少４０％（２８－６６）ｐ＝０．０１
? 治療効果の判定のための２つの目安
? 推定
? 母集団における真の値が95%の確率で存在する範囲
? 検定
? 危険率が有意水準より小さければ統計学的にも有意な差
? 通常有意水準を0.05に設定

信頼区間
? 研究結果は一部の対象からのデータ
? 一部のデータから全体を類推する
? 世の中の糖尿病患者全体で検討したらどれくらいの範囲に収
まるか
? ９５％の確率で収まる範囲
? ９５％信頼区間
? 有意水準０．０５に対応する
? 母集団における真の値を類推する

標本から母集団を類推する
母集団
標本３６％減少
１５－５０％減少
区間推定

危険率（ｐ値）
? まぐれで勝った可能性
? 優れていない薬も、まぐれでプラセボに勝つ
? まぐれで勝った可能性が小さいとき、本当に勝ったと判定
? 難しくいうと
? 危険率が有意水準より小さいため、帰無仮説を棄却し、差があ
ると判定

危険率0.05の直感的理解
? 中日と巨人とどちらが強いか？
? 帰無仮説：中日と巨人は強さに差はない
? 勝つ確率はどちらも１/２
? 中日が巨人に3連勝した！（1/2）3=1/8=0.125
? 中日が巨人に4連勝した（1/2）4=1/16=0.0625
? 中日が巨人に5連勝した（1/2）5=1/32=0.03125
? 5連勝すれば中日が強いといっていいだろう
? （危険率0.05未満、片側検定）
? 6連勝すれば中日が強いといっていいだろう
? （危険率0.05未満、両側検定）

危険率と信頼区間：読み方のまとめ
? Pの見方
? 0.05未満なら有意差あり
? 95%信頼区間の見方
? 上限?下限のチェック
? 有意な差あり→「有効」ではない
? 有意な差なし→「無効」ではない

結果
? 急性腎障害 HR 1.20 （1.05-1.38）
? 死亡に関連する搬送 HR 0.96 （0.46-2.44）
? 消化性潰瘍関連死 HR 0.47 （0.12-1.99）

死亡と、死亡原因別
? 総死亡 HR 1.17 （1.10-1.24）
? 循環器疾患死亡 HR 1.19 （1.07-1.33）
? がん死亡 HR 1.18 （1.03-1.35）

量反応関係
? 曝露期間が長いほどリスクが上昇する

もうひとつのコホート研究
? Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al.
? Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric
cancer development after treatment for Helicobacter
pylori: a population-based study.
? Gut. 2018 Jan;67(1):28-35.
? PMID: 29089382.

歩きながら論文を読む：コホート研究編
? P: ヘリコバクターピロリ除菌後の患者
? E: プロトンポンプ阻害薬（PPI）
? C: 投与なし（H2ブロッカーを含む）
? O: 胃がん
? プロペンシティスコアマッチング

結果
? HR 2.44 （1.42-4.20）
? H2ブロッカー 0.72 (0.48-1.07)

量反応関係
? 毎日服用 HR 4.55 （1.12-18.52）
? 3年以上服用 HR 8.34 （2.02-34.41）

メタ分析を探す
PubMed検索の一例

実際の検索画面
? proton pump inhibitors adverse
? Etiology, broad

メタ分析で
? Islam MM, Poly TN, Walther BA, et al.
? Adverse outcomes of long-term use of proton pump
inhibitors: a systematic review and meta-analysis.
? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;30(12):1395-
1405.
? PMID: 30028775.
? 観察研究のメタ分析

肺炎、骨折が増える？
OR （95％CI)
? 市中肺炎 1.67 （1.04-2.67）
? 大腿骨頸部骨折 1.42 （1.33-1.53）
? 大腸がん 1.55 （0.88-2.73）

日本のランダム化比較試験で
解釈は困難だが事実として

PPIと胃がん
? Kawai T, Oda K, Funao N, et al.
? Vonoprazan prevents low-dose aspirin-associated
ulcer recurrence: randomised phase 3 study.
? Gut. 2018 Jun;67(6):1033-1041.
? PMID: 29196436

介入研究を歩きながら論文を読む
? 研究方法は妥当か？
? 論文のＰＥＣＯを読む
? ランダム化かどうか読む
? 結果は何か？
? 一次アウトカムの結果を読む

歩きながら論文を読む：介入研究編
? P: 消化性潰瘍の既往があるアスピリン内服患者
? E: ボノプラザン10mg または20mg
? C: ランソプラゾール15ｍｇ
? O: 24週後の潰瘍の再発
? ランダム化比較試験

ランダム化比較試験の批判的吟味
? 割り付けが隠蔽されているか
? 解析時にランダム化が守られているか
? intention to treat analysis（ITT）
? 追跡は完全か
? マスキングがなされているか
? 一次アウトカムか
? 前もって決められた解析か

抽出、割付、追跡、評価、解析
ITT解析
On treatment 解析

ITT（Intention to Treat)解析
? 治療意図に基づく解析
? 利点と欠点について
? どちらの解析が優先されるべきか
? 隣同士で話し合いまししょう
? 交絡因子を排除する
? より現実的な解析
? 治療を過小評価
? 以上よりITTを優先

ガイドに沿って読む
? 隠蔽コンピュータによる乱数
? ITT解析 OK
? 追跡 92.4％
? マスキング二重盲検
? アウトカムのレベル
? 一次、二次アウトカムでない

結果：胃?食道がんについて
? Relative Risk (RR) 6.4 （0.77-54.0）

日本語の情報
? CMEC-TV
? ビデオ配信によるエビデンスを無料で提供
? CMECジャーナルクラブ
? Community Medicine Evidence Center編集部が提供する
英語論文（ランダム化比較試験、メタアナリシス）の日本語要
約の提供サービス
? 5400円/年で毎週2本の論文要約が配信
? CMECジャーナルクラブにも論文要約あり
? http://www.cmec.jp/

颁惭贰颁ジャーナルクラブで结果を见る

情報提供に際し重要なこと
? 提供する情報の問題
? ネガティブな情報はそもそも流れにくい
? 提供する人の問題
? 自社は隠蔽しやすいかも
? 提供される人の問題
? 個々の論文を吟味できない

何が起きるか：ガイドラインに基づくと
? PPIを売っているメーカーが先のコホート研究、そのメタ
分析の結果を個々の医師に提供する？
? 香港やアメリカの退役軍人の研究ですし
? 効果を上回る害は示されていないですし
? PPIを持たないメーカーは提供しない
? 武田がタケキャブの胃がん増加の危険を個々の医師に
提供する？
? 統計学的な増加ではないし
? 他のメーカーは提供しない
? 隠蔽を奨励するようなガイドライン

ガイドラインはどうあるべきか
? 隣同士話し合ってみてください

明確なエビデンスとは？
? エビデンスが示すものはむしろあいまい
? 明確なのは統計学的に明確なだけ
? その治療をすべきかどうかが明確なわけではない
? このようなエビデンスがあるからこうやった
? EBMに似て非なるもの
? Evidence-Biased Medicine
? このようなエビデンスはあるが、患者にはこうした
? エビデンスはあいまいで、これがむしろEBM
? あいまいであるがゆえに、共有、評価、反省をし、学
習を続けることが重要

私にとってのEBMの実践
? 目の前の患者の話をよく聞き、よく診察し
（患者からのエビデンス）
? その患者によく似た患者についての研究結果をよく
勉強し（外部のエビデンス）
? その二つの情報を統合し
? 目の前の患者に現時点での最善の医療を提供すること

EBMについて勉強したい
? EBMを武器に都市部の地域医療に賭ける

日々のEBMの実践
? EBMの実践は
? 臨床医の必須技能

電子書籍
? CMECジャーナルクラブ用語集
? http://www.digifort.jp/products/detail1698.html

薬剤師向けですが
? ベイズ統計学的検討

10/10発売
? 長生きしてしまった後で

質問があれば
何でも聞いて下さい

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