ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Компьютерное моделирование лекарственных препаратов

•Download as PPT, PDF•
•
Mobiliuz
Mobiliuz

Please, visit http://doscience.in.ua/ for more articles and presentations.

1 of 26
Downloaded 11 times
КОМП ’ ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Т.Ю. Небесна Науковий керівник – член-кор. НАН і АМН України, д.м.н., проф. І.С. Чекман
Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується
1 Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями. витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів; тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років; з 10000 речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику.
2 Причини невдач , з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків: недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40% відсутність належної ефективності – 30% токсичність – 2 1 % комерційні чинники – 9 %.
Традиційний шлях розробки оригінального препарата Ідентифікація хвороби Виділення білка, пов ’ язаного з хворобою (2-5 років ) Пошук ефективного антагоніста для даного білка (2-5 років ) Доклінічні дослідження (1-3 роки ) Виробництво пробних партій Клінічні дослідження (2-10 років ) Реєстрація препарату (2- 3 роки )
Впровадження сучасних технологій в розробку ліків За останні декілька років з ’ явил и ся «революційні» технології : Генні чипи , геноміка Біоінформатика і молекулярна біологія Банки білкових структур Високоефективний скринінг і аналіз Скринінг в віртуальних лабораторіях Докінг Комбінаторна хімія In-vitro ADME тестування Як це використовується в фармакології?
Ідентифікація хвороби Геноміка, протеоміка Високоефективний скринінг Молекулярне моделювання В і ртуальный скринінг Комбінаторна хімія IN VITRO та IN SILICO ADME моделі Скринінг до 100000 потенційних антагоністів даного білка в день Використання комп ’ ютера для передбачення активності Клітинні та комп ’ ютерні моделі витісняють тестування на тваринах
Хемоінформатика – комп ’ ютерне передбачення біологічної активності речовин
3 З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю ( Quantitative Structure - Activity Relationship ) – один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму.
4 Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин; розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині; генна інженерія – синтез великої кількості субстратів для хімічних та фізико-хімічних досліджень; комп'ютерне моделювання .
5 Принципові завдання комп’ютерного моделювання : розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей ; розрахункове відтворення різноманітних процесів – комп’ютерний експеримент; виявлення та опис функціональних залежностей (кореляцій).
6 Використання комп’ютерного моделювання в фізико-хімічній фармакології: розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії; побудова потенціальних поверхонь ; встановлення кореляцій структура-активність для біологічно-активних речовин.
Квантова фармакологія: - розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення зв ’ язку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів – W.G. Richards , 1977. - розділ науки, який використовує методи комп ’ ютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.
7 Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань: встановлення структури і властивостей біомолекул; дослідження механізмів біохімічних реакцій; вивчення не валентних міжмолекулярних взаємодій.
8 HyperChem - програма для комп’ютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки. До функцій HyperChem належать: Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення. Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank). Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів. Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere та ін. Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки , параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів. HyperChem © Hypercube, Inc.
9 Квантово-х і мічний комплекс GAMESS: дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет С hemOffice використовується для розрахунків властивостей молекулярних систем великих розмірів О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва
10 Дослідження квантово-хімічних властивостей селективного α 1 -адреноблокатора празозина
11 Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина
12 Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина
13 Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина
14 Енергетичні властивості молекули празозину Number of electrons = 146 Number of Double Occupied Levels = 73 Charge on the System = 0 Total Orbitals = 133 Total Energy = -105132.5701438 (kcal/mol) Total Energy = -167.536069823 (a.u.) Binding Energy = -5201.3933428 (kcal/mol) Isolated Atomic Energy = -99931.1768010 (kcal/mol) Electronic Energy = -843595.5221606 (kcal/mol) Core-Core Interaction = 738462.9520168 (kcal/mol) Heat of Formation = -57.1053428 (kcal/mol) Gradient = 0.0815608 (kcal/mol/Ang)
15 Висновки Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера.
16 Перспективи: Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з α 1 -адренорецептором
Дякую за увагу! Небесна Тетяна Юріївна НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ, член-кор. НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман І.С. НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології

More Related Content

Компьютерное моделирование лекарственных препаратов

  • 1. КОМП ’ ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Т.Ю. Небесна Науковий керівник – член-кор. НАН і АМН України, д.м.н., проф. І.С. Чекман
  • 2. Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується
  • 3. 1 Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями. витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів; тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років; з 10000 речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику.
  • 4. 2 Причини невдач , з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків: недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40% відсутність належної ефективності – 30% токсичність – 2 1 % комерційні чинники – 9 %.
  • 5. Традиційний шлях розробки оригінального препарата Ідентифікація хвороби Виділення білка, пов ’ язаного з хворобою (2-5 років ) Пошук ефективного антагоніста для даного білка (2-5 років ) Доклінічні дослідження (1-3 роки ) Виробництво пробних партій Клінічні дослідження (2-10 років ) Реєстрація препарату (2- 3 роки )
  • 6. Впровадження сучасних технологій в розробку ліків За останні декілька років з ’ явил и ся «революційні» технології : Генні чипи , геноміка Біоінформатика і молекулярна біологія Банки білкових структур Високоефективний скринінг і аналіз Скринінг в віртуальних лабораторіях Докінг Комбінаторна хімія In-vitro ADME тестування Як це використовується в фармакології?
  • 7. Ідентифікація хвороби Геноміка, протеоміка Високоефективний скринінг Молекулярне моделювання В і ртуальный скринінг Комбінаторна хімія IN VITRO та IN SILICO ADME моделі Скринінг до 100000 потенційних антагоністів даного білка в день Використання комп ’ ютера для передбачення активності Клітинні та комп ’ ютерні моделі витісняють тестування на тваринах
  • 8.
  • 9.
  • 10. Хемоінформатика – комп ’ ютерне передбачення біологічної активності речовин
  • 11. 3 З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю ( Quantitative Structure - Activity Relationship ) – один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму.
  • 12. 4 Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин; розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині; генна інженерія – синтез великої кількості субстратів для хімічних та фізико-хімічних досліджень; комп'ютерне моделювання .
  • 13. 5 Принципові завдання комп’ютерного моделювання : розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей ; розрахункове відтворення різноманітних процесів – комп’ютерний експеримент; виявлення та опис функціональних залежностей (кореляцій).
  • 14. 6 Використання комп’ютерного моделювання в фізико-хімічній фармакології: розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії; побудова потенціальних поверхонь ; встановлення кореляцій структура-активність для біологічно-активних речовин.
  • 15. Квантова фармакологія: - розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення зв ’ язку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів – W.G. Richards , 1977. - розділ науки, який використовує методи комп ’ ютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.
  • 16. 7 Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань: встановлення структури і властивостей біомолекул; дослідження механізмів біохімічних реакцій; вивчення не валентних міжмолекулярних взаємодій.
  • 17. 8 HyperChem - програма для комп’ютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки. До функцій HyperChem належать: Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення. Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank). Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів. Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere та ін. Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки , параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів. HyperChem © Hypercube, Inc.
  • 18. 9 Квантово-х і мічний комплекс GAMESS: дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет С hemOffice використовується для розрахунків властивостей молекулярних систем великих розмірів О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва
  • 19. 10 Дослідження квантово-хімічних властивостей селективного α 1 -адреноблокатора празозина
  • 20. 11 Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина
  • 21. 12 Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина
  • 22. 13 Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина
  • 23. 14 Енергетичні властивості молекули празозину Number of electrons = 146 Number of Double Occupied Levels = 73 Charge on the System = 0 Total Orbitals = 133 Total Energy = -105132.5701438 (kcal/mol) Total Energy = -167.536069823 (a.u.) Binding Energy = -5201.3933428 (kcal/mol) Isolated Atomic Energy = -99931.1768010 (kcal/mol) Electronic Energy = -843595.5221606 (kcal/mol) Core-Core Interaction = 738462.9520168 (kcal/mol) Heat of Formation = -57.1053428 (kcal/mol) Gradient = 0.0815608 (kcal/mol/Ang)
  • 24. 15 Висновки Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера.
  • 25. 16 Перспективи: Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з α 1 -адренорецептором
  • 26. Дякую за увагу! Небесна Тетяна Юріївна НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ, член-кор. НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман І.С. НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології