ºÝºÝߣ

ºÝºÝߣShare a Scribd company logo

Presentasi Rancangan Obat - Studi In Silico HKSA Senyawa Turunan Benzimidazole

•Download as PPTX, PDF•
•
Maulana Sakti
Maulana Sakti

Studi ini mengkaji hubungan antara struktur dan aktivitas senyawa turunan benzimidazole sebagai inhibitor DNA gyrase untuk penyakit tuberkulosis dengan menggunakan pendekatan in silico. Metode yang digunakan meliputi pembentukan model HKSA, docking molekuler, penentuan fitur farmakofor, virtual screening, uji toksisitas, dan profil farmakokinetik. Hasilnya menunjukkan empat prediktor berpengaruh terhadap aktivitas senyawa dan senyawa tertentu

1 of 34
Download to read offline
STUDI IN SILICO HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR- AKTIVITAS (HKSA) SENYAWA TURUNAN BENZIMIDAZOLE, DOCKING MOLEKUL, PENELUSURAN FARMAKOFOR, VIRTUAL SCREENING, UJI TOKSISITAS, PROFIL FARMAKOKINETIK SEBAGAI ANTI-TUBERKULOSIS RANCANGAN OBAT KELOMPOK 1
• EKO KESATRIA SURBAKTI 151501229 • MAULANA SAKTI 151501234 • FAIZAR ANANDA ARFA 151501238 • HARRY DENDI SIMANJUNTAK 151501241 • VINCENT MULYA P 151501246 • YOAN VERONIKA SIHOMBING 151501253
Pendahuluan
Tuberkulosis (TB), adalah penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tuberkulosis merupakan salah satu penyakit yang paling mengancam kesehatan masyarakat (Pieroni, dkk., 2013: 26).
Hameed, dkk (2014) telah mengidentifikasi suatu senyawa baru kelas Benzimidazole dengan melakukan pendekatan menggunakan mode pengikatan pada penghambatan DNA gyrase. Peneliti juga melakukan studi SAR (Structure Activity Relationship) terhadap 19 senyawa- senyawa turunan Benzimidazole yang telah mengalami modifikasi pada posisi C-7 dari Cincin kiri terhadap aktivitasnya sebagai anti Mycobacterial (Mtb).
Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh model HKSA dan fitur farmakofor senyawa turunan Benzimidazole yang berperan dalam pengikatan ligan-reseptor dan juga menemukan senyawa produk alam yang memiliki potensi sebagai inhibitor Mycobacterial Gyrase pada penyakit Tuberkulosis.
Metode Penelitian
1. Software HyperChem® Release 8.0, Molecular Operating Environment (MOE 2009.10), SPSS Statistics 17.0. 2. Hardware Processor Intel® Core™ 2 Duo CPU E7500 @ 2.93 GHz 2.94 GHz, RAM 2,00 GB dan harddisk 284 GB Percobaan
Prosedur Penelitian a. Penyusunan model persamaan HKSA b. Docking Molekul c. Penentuan Fitur Farmakofor Reseptor dan Ligan d. Virtual Screening
1. Penyusunan model persamaan HKSA Struktur senyawa dibuat dengan menggunakan paket program HyperChem. Senyawa-senyawa ini merupakan senyawa turunan Benzimidazole sesuai dengan hasil penelitian Hameed, dkk (2014), sebanyak 19 senyawa. Pembuatan model terdiri atas pemilihan atom, jenis ikatan, dan muatan total dari molekul uji. Struktur tiga dimensi (3D) setiap senyawa disimpan dalam format ekstensi *.hin.
• Struktur senyawa dioptimasi dengan perangkat lunak HyperChem menggunakan metode Ab initio dengan parameter basis set minimal dan convergence limit10-5. File yang telah dioptimasi disimpan dalam format ekstensi *.mol. Hasil perhitungan Ab initio lebih akurat bila dibandingkan dengan semiempirik, sebab Ab initio menyelesaikan semua persamaan mekanika kuantum secara eksak dan semua elektron yang ada diperhitungkan (Pranowo, H.D. dkk, 2011).
Sembilan belas senyawa yang akan dihitung nilai deskriptornya dibuka dengan MOE dan digabungkan dalam satu file dengan format *.mdb. Nilai deskriptor dikalkulasi menggunakan perangkat lunak MOE. Sebanyak 15 sifat kimia fisika dihitung yang mewakili parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, sesuai dengan model HKSA dengan pendekatan Hansch.
2. Docking Molekul • Tahapan prosedur docking terdiri dari tiga langkah, yaitu preparasi ligan, preparasi protein dan simulasi docking. • Ligan dalam bentuk struktur tiga dimensi dioptimasi dengan metode Ab initio menggunakan program HyperChem. Struktur kemudian disimpan dalam format *.mol. File dibuka pada Jendela MOE. Struktur diprotonisasi untuk menambahkan hidrogen dan muatan parsial, dengan Protonasi tiga dimensi. File kemudian disimpan dalam database (*.mdb).
• Reseptor-reseptor diunduh dari situs RSCB.PDB dalam format *.pdb/*.ent. Molekul air kemudian dihapus dari struktur. Protein kemudian diprotonasi dengan langkah yang sama pada preparasi ligan. Untuk memastikan telah dilakukan protonasi, dilakukan pengecekan hingga dipastikan tiap atom pada molekul memiliki muatan. (Levita, J. dkk, 2012). • Ligan dan Reseptor yang telah diprotonisasi dibuka dalam Jendela MOE. Panel Simulasi docking dibuka. Pada panel, Placement diatur Alpha PMI, rescoring 1 menggunakan London dG, dan refinement diatur Force Field. Posisi docking terbaik dipilih berdasarkan kedekatan dengan struktur ligan alami dan nilai scoring terendah.
3. Penentuan Fitur Farmakofor Reseptor dan Ligan • Fitur farmakofor ditentukan melalui tiga tahapan yaitu membuat database konformasi dengan menggunakan satu set senyawa yang telah dioptimasi, membuat Query pharmacophore dengan memilih titik anotasi berdasarkan pengikatan ligan protein yang hasil analisis PLIF, kemudian penyempurnaan struktur Query yang dapat hit dengan konformasi senyawa-senyawa aktif.
4. Virtual Screening • Proses virtual screening digunakan untuk membantu menemukan senyawa-senyawa yang kemungkinan besar berpotensi sebagai obat, dengan membutuhkan waktu yang relatif singkat. Jika target telah diketahui, algoritma docking dapat digunakan untuk menempatkan kandidat obat ke dalam sisi aktif dari target seperti enzim atau reseptor. Kemudian interaksi senyawa-senyawa yang telah diikatkan kemudian diurutkan berdasarkan hasil analisis secara komputasi komponen sterik dan elektrostatiknya.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kajian HKSA Pada penelitian ini diperoleh bahwa jumlah kombinasi deskriptor yang paling minimal dapat digunakan yaitu 4 (r = 0.905 dan R2 = 0.819), semakin sedikit jumlah deskriptor yang digunakan dalam kombinasi maka parameter yang digunakan dalam desain obat semakin sedikit sehingga mempermudah peneliti dalam meningkatkan aktivitas dengan mengganti substituen berdasarkan deskriptor yang terpilih. Nilai q2 digunakan untuk menentukan model persamaan terbaik. Model persamaan harus memenuhi kriteria nilai q2 ≥ 0,5.
• Dari sepuluh kombinasi empat deskriptor yang digunakan, persamaan yang dipilih berdasarkan kriteria-kriteria statistik di atas yaitu persamaan dengan deskriptor antara lain AM1_LUMO, ASA_H, mr, dan VSA. Adapun persamaan yang diperoleh yaitu Log 1/MIC = -8.6816 + 1.6938 AM1_LUMO + 0.0160 ASA_H – 3.9194 mr + 0.1087 VSA.
Regresi multinier terbaik yang berisi lima deskriptor ini menghasilkan korelasi yang baik dengan hasil eksperimen (R2 = 0.8793) dan validasi silang q2 0.8761.
Kajian Docking Molekuler • Interaksi yang terjadi antara senyawa-senyawa turunan Benzimidazole dengan reseptor ditunjukkan dengan nilai docking score (S), makin rendah nilai S maka interaksi antara keduanya makin kuat. Dari penelitian yang dilakukan diperoleh hasil dimana pada protein kode 2XCS senyawa 823 menunjukkan nilai docking score (S) -190.9309.
Presentasi Rancangan Obat - Studi In Silico HKSA Senyawa Turunan Benzimidazole
Presentasi Rancangan Obat - Studi In Silico HKSA Senyawa Turunan Benzimidazole
Kajian Fitur Farmakofor • Struktur kristal kompleks DNA Gyrase dan ligan telah lama diteliti. Terdapat 3 struktur senyawa yang telah dilaporkan dan dapat diunduh dari situs www.rcsb.org. • Dengan menggunakan 3 struktur ligan-protein di atas, dapat dibuat sidik jari interaksi ligan-protein dengan cara membandingkan cara pengikatan masing-masing ligan terhadap residu asam amino pada sisi pengikatan protein.
• Metode ini berguna untuk meringkas interaksi antara ligan dan protein menggunakan skema sidik jari. Interaksi seperti ikatan hidrogen, interaksi ionik, dan kontak permukaan yang diklasifikasikan sesuai dengan residu asal, dan dibangun dalam skema sidik jari yang merupakan representasi dari database dari kompleks ligan-protein. Terlihat bahwa Asp1083 (atom kationik dan donor ikatan hidrogen).
Kajian Virtual Screening • Pada penelitian ini dilakukan proses virtual screening terhadap 150.000 senyawa natural products yang diunduh dari situs http://zinc.docking.org/. Dari proses tersebut diperoleh 17 senyawa kimia bahan alam yang hits dengan fitur farmakofor ligan yang memiliki interaksi dengan DNA Gyrase. • Tujuh belas senyawa hits kemudian didocking dengan metode farmakofor, dari 17 senyawa yang hits hanya terdapat 11 senyawa yang menunjukkan interaksi yang sesuai dengan fitur farmakofor, lima senyawa inilah yang nantinya akan diamati aturan Lipinski untuk diketahui bioavailabilitasnya.
• Dari 11 senyawa hasil virtual screening yang telah hasil di-docking dengan metode pharmacophore diperoleh 5 senyawa dengan angka Lipinski yang sama dengan 0, artinya tidak ada satupun aturan Lipinski yang dilanggar. Dengan demikian 5 senyawa tersebut diprediksikan memiliki bioavailabilitas yang baik sehingga jika dikonsumsi peroral dapat
KESIMPULAN
• Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas senyawa turunan Benzimidazole sebagai inhibitor DNA Gyrase menunjukkan bahwa empat prediktor berpengaruh terhadap aktivitas senyawa, sebagaimana digambarkan dengan persamaan HKSA terbaik: Log 1/MIC = -8.6816 + 1.6938 AM1_LUMO + 0.0160 ASA_H – 3.9194 mr + 0.1087 VSA.
• Senyawa turunan Benzimidazole dapat mengikat Asp1083 dan Gly1072 pada protein 2XCS. Interaksi yang terjadi antara senyawa- senyawa turunan Benzimidazole dengan reseptor ditunjukkan dengan nilai docking score (S), makin rendah nilai S maka interaksi antara keduanya makin kuat. Dari penelitian yang dilakukan diperoleh hasil dimana pada protein kode 2XCS senyawa 23 menunjukkan hasil yang lebih baik dengan nilai docking score (S) -190.9309.
• Asam amino yang penting dalam interaksi reseptor dengan beberapa senyawa inhibitor DNA Gyrase adalah Asp1083 (Asam aspartat). Adapun query farmakofor yang berperan dalam interaksi ligan- reseptor memiliki fitur gugus gugus kation dan donor proton (F1:cat&don), gugus donor dan akseptor proton (F2:don&Acc), dan gugus aromatic (F3 dan F4:pir&aro).
• Senyawa dengan kode ZINC08964902 merupakan senyawa yang paling baik diantara 150.000 senyawa dilihat dari sisi kecocokan pada query farmakofor, docking dengan metode farmakofor, prediksi bioavailabilitas menggunakan rule of 5 Lipinski, dan prediksi ADME/T.
Daftar Pustaka • Hamzah,Nursalam, Nur Syamsi Dhuha, Reza Ramadhan.(2015). Studi in silico hubungan kuantitatif struktur-akivitas (HKSA) senyawa turunan benzimidazole docking molekul, penelusuran farmakofor, virtual screening, uji toksisitas, profil farmakokinetik sebagai anti-tuberkulosis. Jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Alauddin Makassar.
TERIMAKASIH

More Related Content

Presentasi Rancangan Obat - Studi In Silico HKSA Senyawa Turunan Benzimidazole

  • 1. STUDI IN SILICO HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR- AKTIVITAS (HKSA) SENYAWA TURUNAN BENZIMIDAZOLE, DOCKING MOLEKUL, PENELUSURAN FARMAKOFOR, VIRTUAL SCREENING, UJI TOKSISITAS, PROFIL FARMAKOKINETIK SEBAGAI ANTI-TUBERKULOSIS RANCANGAN OBAT KELOMPOK 1
  • 2. • EKO KESATRIA SURBAKTI 151501229 • MAULANA SAKTI 151501234 • FAIZAR ANANDA ARFA 151501238 • HARRY DENDI SIMANJUNTAK 151501241 • VINCENT MULYA P 151501246 • YOAN VERONIKA SIHOMBING 151501253
  • 4. Tuberkulosis (TB), adalah penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tuberkulosis merupakan salah satu penyakit yang paling mengancam kesehatan masyarakat (Pieroni, dkk., 2013: 26).
  • 5. Hameed, dkk (2014) telah mengidentifikasi suatu senyawa baru kelas Benzimidazole dengan melakukan pendekatan menggunakan mode pengikatan pada penghambatan DNA gyrase. Peneliti juga melakukan studi SAR (Structure Activity Relationship) terhadap 19 senyawa- senyawa turunan Benzimidazole yang telah mengalami modifikasi pada posisi C-7 dari Cincin kiri terhadap aktivitasnya sebagai anti Mycobacterial (Mtb).
  • 6. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh model HKSA dan fitur farmakofor senyawa turunan Benzimidazole yang berperan dalam pengikatan ligan-reseptor dan juga menemukan senyawa produk alam yang memiliki potensi sebagai inhibitor Mycobacterial Gyrase pada penyakit Tuberkulosis.
  • 8. 1. Software HyperChem® Release 8.0, Molecular Operating Environment (MOE 2009.10), SPSS Statistics 17.0. 2. Hardware Processor Intel® Coreâ„¢ 2 Duo CPU E7500 @ 2.93 GHz 2.94 GHz, RAM 2,00 GB dan harddisk 284 GB Percobaan
  • 9. Prosedur Penelitian a. Penyusunan model persamaan HKSA b. Docking Molekul c. Penentuan Fitur Farmakofor Reseptor dan Ligan d. Virtual Screening
  • 10. 1. Penyusunan model persamaan HKSA Struktur senyawa dibuat dengan menggunakan paket program HyperChem. Senyawa-senyawa ini merupakan senyawa turunan Benzimidazole sesuai dengan hasil penelitian Hameed, dkk (2014), sebanyak 19 senyawa. Pembuatan model terdiri atas pemilihan atom, jenis ikatan, dan muatan total dari molekul uji. Struktur tiga dimensi (3D) setiap senyawa disimpan dalam format ekstensi *.hin.
  • 11. • Struktur senyawa dioptimasi dengan perangkat lunak HyperChem menggunakan metode Ab initio dengan parameter basis set minimal dan convergence limit10-5. File yang telah dioptimasi disimpan dalam format ekstensi *.mol. Hasil perhitungan Ab initio lebih akurat bila dibandingkan dengan semiempirik, sebab Ab initio menyelesaikan semua persamaan mekanika kuantum secara eksak dan semua elektron yang ada diperhitungkan (Pranowo, H.D. dkk, 2011).
  • 12. Sembilan belas senyawa yang akan dihitung nilai deskriptornya dibuka dengan MOE dan digabungkan dalam satu file dengan format *.mdb. Nilai deskriptor dikalkulasi menggunakan perangkat lunak MOE. Sebanyak 15 sifat kimia fisika dihitung yang mewakili parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, sesuai dengan model HKSA dengan pendekatan Hansch.
  • 13. 2. Docking Molekul • Tahapan prosedur docking terdiri dari tiga langkah, yaitu preparasi ligan, preparasi protein dan simulasi docking. • Ligan dalam bentuk struktur tiga dimensi dioptimasi dengan metode Ab initio menggunakan program HyperChem. Struktur kemudian disimpan dalam format *.mol. File dibuka pada Jendela MOE. Struktur diprotonisasi untuk menambahkan hidrogen dan muatan parsial, dengan Protonasi tiga dimensi. File kemudian disimpan dalam database (*.mdb).
  • 14. • Reseptor-reseptor diunduh dari situs RSCB.PDB dalam format *.pdb/*.ent. Molekul air kemudian dihapus dari struktur. Protein kemudian diprotonasi dengan langkah yang sama pada preparasi ligan. Untuk memastikan telah dilakukan protonasi, dilakukan pengecekan hingga dipastikan tiap atom pada molekul memiliki muatan. (Levita, J. dkk, 2012). • Ligan dan Reseptor yang telah diprotonisasi dibuka dalam Jendela MOE. Panel Simulasi docking dibuka. Pada panel, Placement diatur Alpha PMI, rescoring 1 menggunakan London dG, dan refinement diatur Force Field. Posisi docking terbaik dipilih berdasarkan kedekatan dengan struktur ligan alami dan nilai scoring terendah.
  • 15. 3. Penentuan Fitur Farmakofor Reseptor dan Ligan • Fitur farmakofor ditentukan melalui tiga tahapan yaitu membuat database konformasi dengan menggunakan satu set senyawa yang telah dioptimasi, membuat Query pharmacophore dengan memilih titik anotasi berdasarkan pengikatan ligan protein yang hasil analisis PLIF, kemudian penyempurnaan struktur Query yang dapat hit dengan konformasi senyawa-senyawa aktif.
  • 16. 4. Virtual Screening • Proses virtual screening digunakan untuk membantu menemukan senyawa-senyawa yang kemungkinan besar berpotensi sebagai obat, dengan membutuhkan waktu yang relatif singkat. Jika target telah diketahui, algoritma docking dapat digunakan untuk menempatkan kandidat obat ke dalam sisi aktif dari target seperti enzim atau reseptor. Kemudian interaksi senyawa-senyawa yang telah diikatkan kemudian diurutkan berdasarkan hasil analisis secara komputasi komponen sterik dan elektrostatiknya.
  • 18. Kajian HKSA Pada penelitian ini diperoleh bahwa jumlah kombinasi deskriptor yang paling minimal dapat digunakan yaitu 4 (r = 0.905 dan R2 = 0.819), semakin sedikit jumlah deskriptor yang digunakan dalam kombinasi maka parameter yang digunakan dalam desain obat semakin sedikit sehingga mempermudah peneliti dalam meningkatkan aktivitas dengan mengganti substituen berdasarkan deskriptor yang terpilih. Nilai q2 digunakan untuk menentukan model persamaan terbaik. Model persamaan harus memenuhi kriteria nilai q2 ≥ 0,5.
  • 19. • Dari sepuluh kombinasi empat deskriptor yang digunakan, persamaan yang dipilih berdasarkan kriteria-kriteria statistik di atas yaitu persamaan dengan deskriptor antara lain AM1_LUMO, ASA_H, mr, dan VSA. Adapun persamaan yang diperoleh yaitu Log 1/MIC = -8.6816 + 1.6938 AM1_LUMO + 0.0160 ASA_H – 3.9194 mr + 0.1087 VSA.
  • 20. Regresi multinier terbaik yang berisi lima deskriptor ini menghasilkan korelasi yang baik dengan hasil eksperimen (R2 = 0.8793) dan validasi silang q2 0.8761.
  • 21. Kajian Docking Molekuler • Interaksi yang terjadi antara senyawa-senyawa turunan Benzimidazole dengan reseptor ditunjukkan dengan nilai docking score (S), makin rendah nilai S maka interaksi antara keduanya makin kuat. Dari penelitian yang dilakukan diperoleh hasil dimana pada protein kode 2XCS senyawa 823 menunjukkan nilai docking score (S) -190.9309.
  • 24. Kajian Fitur Farmakofor • Struktur kristal kompleks DNA Gyrase dan ligan telah lama diteliti. Terdapat 3 struktur senyawa yang telah dilaporkan dan dapat diunduh dari situs www.rcsb.org. • Dengan menggunakan 3 struktur ligan-protein di atas, dapat dibuat sidik jari interaksi ligan-protein dengan cara membandingkan cara pengikatan masing-masing ligan terhadap residu asam amino pada sisi pengikatan protein.
  • 25. • Metode ini berguna untuk meringkas interaksi antara ligan dan protein menggunakan skema sidik jari. Interaksi seperti ikatan hidrogen, interaksi ionik, dan kontak permukaan yang diklasifikasikan sesuai dengan residu asal, dan dibangun dalam skema sidik jari yang merupakan representasi dari database dari kompleks ligan-protein. Terlihat bahwa Asp1083 (atom kationik dan donor ikatan hidrogen).
  • 26. Kajian Virtual Screening • Pada penelitian ini dilakukan proses virtual screening terhadap 150.000 senyawa natural products yang diunduh dari situs http://zinc.docking.org/. Dari proses tersebut diperoleh 17 senyawa kimia bahan alam yang hits dengan fitur farmakofor ligan yang memiliki interaksi dengan DNA Gyrase. • Tujuh belas senyawa hits kemudian didocking dengan metode farmakofor, dari 17 senyawa yang hits hanya terdapat 11 senyawa yang menunjukkan interaksi yang sesuai dengan fitur farmakofor, lima senyawa inilah yang nantinya akan diamati aturan Lipinski untuk diketahui bioavailabilitasnya.
  • 27. • Dari 11 senyawa hasil virtual screening yang telah hasil di-docking dengan metode pharmacophore diperoleh 5 senyawa dengan angka Lipinski yang sama dengan 0, artinya tidak ada satupun aturan Lipinski yang dilanggar. Dengan demikian 5 senyawa tersebut diprediksikan memiliki bioavailabilitas yang baik sehingga jika dikonsumsi peroral dapat
  • 29. • Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas senyawa turunan Benzimidazole sebagai inhibitor DNA Gyrase menunjukkan bahwa empat prediktor berpengaruh terhadap aktivitas senyawa, sebagaimana digambarkan dengan persamaan HKSA terbaik: Log 1/MIC = -8.6816 + 1.6938 AM1_LUMO + 0.0160 ASA_H – 3.9194 mr + 0.1087 VSA.
  • 30. • Senyawa turunan Benzimidazole dapat mengikat Asp1083 dan Gly1072 pada protein 2XCS. Interaksi yang terjadi antara senyawa- senyawa turunan Benzimidazole dengan reseptor ditunjukkan dengan nilai docking score (S), makin rendah nilai S maka interaksi antara keduanya makin kuat. Dari penelitian yang dilakukan diperoleh hasil dimana pada protein kode 2XCS senyawa 23 menunjukkan hasil yang lebih baik dengan nilai docking score (S) -190.9309.
  • 31. • Asam amino yang penting dalam interaksi reseptor dengan beberapa senyawa inhibitor DNA Gyrase adalah Asp1083 (Asam aspartat). Adapun query farmakofor yang berperan dalam interaksi ligan- reseptor memiliki fitur gugus gugus kation dan donor proton (F1:cat&don), gugus donor dan akseptor proton (F2:don&Acc), dan gugus aromatic (F3 dan F4:pir&aro).
  • 32. • Senyawa dengan kode ZINC08964902 merupakan senyawa yang paling baik diantara 150.000 senyawa dilihat dari sisi kecocokan pada query farmakofor, docking dengan metode farmakofor, prediksi bioavailabilitas menggunakan rule of 5 Lipinski, dan prediksi ADME/T.
  • 33. Daftar Pustaka • Hamzah,Nursalam, Nur Syamsi Dhuha, Reza Ramadhan.(2015). Studi in silico hubungan kuantitatif struktur-akivitas (HKSA) senyawa turunan benzimidazole docking molekul, penelusuran farmakofor, virtual screening, uji toksisitas, profil farmakokinetik sebagai anti-tuberkulosis. Jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Alauddin Makassar.