ºÝºÝߣ

ºÝºÝߣShare a Scribd company logo

Psikotrop ?la?lar Plastisite

?Download as PPT, PDF?
?
T
tumerturkbay

Psikotrop ila?lar?n beyin geli?imi ¨¹zerine etkileri

1 of 24
Download to read offline
Psikotroplar?n Geli?en Beyin ¨¹zerine Etkileri Derken Olumsuzluk mu Alg?lamay?z? Yoksa Olumlu Bir Plastisite ve Gen ?fadesi mi?
Beyinin S?rlar? ? Beyin h¨¹creleri-100 milyar-samanyolu galaksisindeki y?ld?zlar?n say?s? ile ayn? say?da ? Beyin h¨¹creleri o kadar k¨¹?¨¹k ki, bir bro? (toplu i?ne ba??) 30.000 h¨¹cre i?eriyor. ? N?ronlar?n ileti?im i?lemi elektrokimyasald?r. ? Beyin bir 25 watt¡¯l?k bir ampulun elektrik g¨¹c¨¹ne sahiptir. ? ?leti?im i?in ba?lant?lar?n yap?lm?? olmas? gerekir. ? ?nsan beyni kalorimizin yakla??k %20¡¯sini t¨¹ketir.
N?ral Geli?im S¨¹recindeki A?amalar ? N?rogenezis ? B?lmelenme ? N?ral Farkl?la?ma ? N?ral G?? ? Aksonal K?lavuzluk ? Sinaptogenezis ve Apoptozis
Sinaps Eliminasyonu
Beynin ?e?itli b?lgelerinin evrelerde geli?iminin ilerleyi?i g?zlenmektedir. ?nsanda kortikal ve subkortikal beyin b?lgelerinde gri cevherin ya? ile birlikte de?i?imi [Giedd ve ark. 1996, 1999]. Sinapslar?n %40 kadar? ergenlik s?ras?nda kaybedilir...
?laca maruziyet, matur olmu? alanlardan daha ?ok aktif geli?im g?steren alanlar ¨¹zerinde en b¨¹y¨¹k etkiye sahiptir ! ? Bir b?lgede ve cinsiyetle ili?kin tarzda a??r? ¨¹retim ve budanman?n g?zlenmesi, farkl? beyin b?lgelerini se?ici olarak vulnarabl k?labilir. ? Kortekste gri cevherin a??r? ¨¹retimi ve budanmas? erkeklerde 12.4 ya?ta, k?zlarda 11.6 ya?ta pike ula??r (Giedd ve ark. 1999) . ? ?laca ba?l? gen ekspresyonlar? eri?kinlerden farkl? olabilir. (Amfetamin verilimini takiben mikrodiyaliz ile incelenen dopamin sal?n?m de?erleri (sol taraf) ve bu dozlara immediate early gene c-fos yan?t? (sa? taraf)) (Andersen ve ark. 2001)
Hastal?k ?la? Akut ?ocuk Geli?imsel Psikotroplara Maruziyet
Sorun etkisi ? Beyin ?evresel gereksinimleri kar??lamak i?in budanmay? denetleyerek yeti?kinli?e devam edecek sinapslar? ¡°se?er¡± (n?ronal Darwinizm) ? Tekrarlayan anneden ayr?l?klara maruz kalman?n t¨¹rlere-?zg¨¹ stresin bir ?ekli oldu?u d¨¹?¨¹n¨¹l¨¹r, bunun ergenlik d?neminde sinaps a??r? olu?umunu engelledi?i ve ayr?ca eri?kinlikte sinaptik yo?unlu?u azaltt??? belirtilmektedir (Andersen ve Teicher 2004). ? Tacize u?rayan bir ?ocukta beynin ba?lant?lar?n?n olu?turulmas?n?n (wiring) temelinde ayn? i?lemin oldu?una inan?lmaktad?r (Teicher 2002). ? ?ocuk k?t¨¹ye kullan?m?na e?lik eden olumsuz etkiler ve stres se?ici olarak amigdala ve hipokampusu etkiler (Teicher 2002).
?ocuklarda Psikotrop ?la? Kullan?m?nda Art??!
?ocuklarda Psikotrop ?la? Kullan?m?nda Art??! ? Stimulanlar ve antidepresanlar ?ocuk ve ergenlere re?etelenen psikotroplar?n iki ana s?n?f?d?r. ? Yaln?zca ABD¡¯de y?ll?k 4 milyon ?ocu?a stimulanlar legal olarak re?etelenmektedir (Zito ve ark. 2000; Connor 2002). ? ABD¡¯de ilkokul ve okul?ncesi ?ocuklarda fluoksetinin re?etelenme oranlar? 1991 ile 1995 aras?nda 1.8 kat artarken (Zito ve ark. 2000). Kanada¡¯da 1993 ile 1997 y?llar? aras?nda 5 ya? ve daha k¨¹?¨¹k ?ocuklara SSRI kullan?m? 10 kat artm??t?r (Minde 1998). ? Ayr?ca, davran?m sorunlar?na y?nelik atipik antipsikotiklerin kullan?m? artmaktad?r.
?la? Etkilerinin Farkl? ?ekillerde Yeti?kinli?e Ta??nmas? ? N?ronal imprinting- ?ocuklukta maruz kal??ta ilac?n etkileri kulu?kaya yatar, bu etkilerin ifade bulu?u gecikir ve vulnerabl sistem maturasyona ula??r ula?maz (tipik olarak eri?kinlikte) ifade bulur (Andersen, 2003). ? ¡°E?it, fakat z?t¡± hipotezi
Stimulanlar ? Stimulanlardan (metilfenidat, amfetaminler vb.) dopamin ve noradrenalinin geri al?n?m?n? bloke eder. ? Stimulanlar?n etki mekanizmalar? immatur ve matur hayvanlarda hemen hemen ayn?d?r (benzerdir). Bu hastal?k durumundan ba??ms?zd?r, fakat stimulan?n etki etti?i substrat ya?la birlikte farkl?la?ma g?sterir ve bu da aktivasyonun farkl? derecelerine yol a?ar. ? Stimulanlar?n etkisi paradoksal de?ildir. ? MPH¡¯?n DEHB olan ?ocuklarda se?ici olarak prefrontal korteksi aktive etti?ini, sitriatumda ise aktiviteyi azaltt???n?, bunu normal ?ocuklarda b?yle yapmad???n? da ileri s¨¹rd¨¹ler (Kim ve ark. 2001).
Stimulanlar-Etki Farkl?l?klar? ? Yeti?kinlerde stimulanlar birincil olarak dopamin sistemi yoluyla ?forojenik etkilere neden olur (Wise 1996; Volkow ve ark. 1999), ancak ?ocuklarda stimulanlar?n kullan?m? disforiye neden olur ki, bu k?t¨¹ye kullan?m e?ilimine meydan vermez (Rapoport ve ark. 1980). ? ?ocukluk s?ras?nda MPH kullan?m? ge?ici olarak kilo almay? azalt?r, fakat bu eri?kinlikte bariz de?ildir (Rapoport ve ark. 1978; Spencer ve ark. 1998).
? Beyin ¨¹zerine stimulanlar?n kal?c? etkilerine y?nelik ¡°e?it fakat z?t-equal but opposite¡¯ varsay?m?. Diyagram, maruziyete kal???n maturasyonel evresine ba?l? olarak stimulana yan?ttaki (katekolaminlere duyarl?l?k) farkl? y?r¨¹ngeleri g?stermektedir. ??genler, ?e?itli ya? gruplar?nda yan?tlar?n aral?klar?n? g?stermektedir. Sol taraftaki mavi ¨¹?gen normal ?ocuklardaki yan?tl?l??? betimlemektedir (hayvanlarda ad?lesanl??a do?ru mat¨¹r olduk?a azalan stim?lan yan?t?). Sa?daki k?rm?z? ¨¹?gen normal ergen ve eri?kindeki yan?tl?l?kt?r. Normal ?ocuklara stimulanlar verildi?inde ve sonras?nda ?ekilme oldu?unda (stimulant-withdrawal profile), katekolaminlere duyarl?l?k devam eden maturasyonla zay?flar, eri?kinlikte tersine d?nm¨¹? duyarl?l?k (reversed sensitivity; sa?daki mavi ¨¹?gen) ve tolerans olu?ur (mavi, noktal? ok). DEHB olan ?ocuklar (ye?il ¨¹?gen) katekolaminlere artm?? duyarl?l??a (?rne?in, stimulanlar ters U ?ekil e?risinde azalm?? aktivite sergiler) ve daha fazla dopamin arac?l?kl? aktiviteye (artm?? DAT) sahiptir; her iki durum ya?la birlikte azal?r. Stimulanlara maruz b?rak?lan normal ?ocuklar?n aksine, geli?imin gidi?at? stimulana maruz kalan DEHB¡¯li ?ocuklarda normalize olur (noktali ye?il ok). Yeti?kinde stimulana maruziyet (k?rm?z? ?abuk-a?a?? ortada) zamanla artan sensitizasyon olu?turuyor (stimulant-enhanced profile; ¨¹stteki k?rm?z? ¨¹?gen Vanderschuren ve ark. 1999). Andersen (2003)den
? ?o?u MRI ?al??mas?, DEHB belirtilerindeki ya?la birlikte azalmas?nda stimulanlar?n katk? pay?n? saptama yetersiz ?rneklem boyutuna sahipti. Ancak, belirtilen en b¨¹y¨¹k ?l?ekli ?al??mada; tedavi almayan e?le?titimi? DEHB¡¯li deneklerle kar??la?t?r?ld???nda, beyaz cehver yo?unlu?u (density) ila? kullanan DEHB¡¯li ?ocuklarda %8.9 daha b¨¹y¨¹k ve ya??a e?le?tirilmi? kontrollerde %10.7 daha b¨¹y¨¹kt¨¹ (Castellanos ve ark. 2002). Stimulana maruziyeti takiben kortiko-stiratal-talamik beyin i?levlerindeki de?i?iklikler, anatomik de?i?ikliklere oranla daha kolay g?zlenebilir ve bu etkin bir ara?t?rma alan?d?r.
? Hastal???n olmad??? bir durumda (disease-free state) geli?im s?ras?nda stimulanlar?n etkilerini daha iyi anlamak i?in, hayvan ?al??malar? tercih edilmektedir. Stimulanlar?n motor etkileri hayvanlarda, DAT¡¯?n presinaptik i?aret?isi ile orant?l? olarak ya?la birlikte de?i?mektedir. Spesifik olarak sitriatumdaki DAT, s??anlarda (Moll ve ark. 2000) ve insanlarda (Haycock ve ark. 2003) ergenlik s?ras?nda eri?kinlik durumuna ge?erken a??r? ¨¹retilmekte ve budanmaktad?r. DAT yo?unlu?u s??anlarda ergenlik s?ras?nda y¨¹kselirken, artm?? geri al?n?m (reuptake) dopaminin ekstrasell¨¹ller d¨¹zeylerini (Andersen ve Gazzara 1993) ve postsinaptik resept?rlerini azalt?r ve ikincil ulak (messenger) sistemleri upreg¨¹le olur (Andersen 2002). Bu ko?ullar alt?nda, ad?lesan s??anlar, di?er ya?taki s??anlar ile kar??la?t?r?ld???nda yeni ortamlara yan?t olarak daha b¨¹y¨¹k aktivite g?stermektedirler (Laviola ve ark. 2003) ve bu durum DEHB olan ?ocuklara benzerdir; DEHB olan ?ocuklar ya??a e?le?tirilmi? sa?l?kl? ?ocuklara oranla daha y¨¹ksek striatal DAT d¨¹zeylerine sahiptir (Krause ve ark. 2000). Ad?lesan s??anlarda ve DEHB olan ?ocuklarda y¨¹kselmi? bu aktivite stimulanlar ile rate- dependent tarzda azalt?lmaktad?r. Dopamin D1:D2 resept?r yo?unlu?undaki ya?la birlikteki de?i?meler (shifts) de stimulanlar?nn etkilerini anlamada ?nemlidir (Tirelli ve ark. 2003).
? Stimulanlar?n lokomotor etkileri, n?ronal aktivitenin bir i?aret?isi (marker) olan hemen erken c-Fos genini imm¨¹noreaktif indislerindeki de?i?ikler ile paraleldir. Amfetamin (Andersen 2001), metilfenidat (Brandon ve Steiner 2003) ve kokain (Snyder-Keller ve Keller 1998) c-Fos-imm¨¹nreaktif n?ronlar?n say?s?n? art?ma yetisi s??anlarda s¨¹tten kesme, ad?lesan ve eri?kinlik aras?nda azal?r. Bununla birlikte striatumta ya? ile birlikte aktivasyon ?r¨¹nt¨¹s¨¹ de?i?ir, bunun striatumdan ??kan efferent ??kt?lar?n maturasyona devam etmesiyle ili?kili oldu?u ileri s¨¹r¨¹lmektedir. Azalm?? stimulan etkileri, ergenlikte artan asetilkolin-arac?l?kl? tonla da ba?land?r?lmaktad?r (Bolanos ve ark. 1998). Ayr?ca, vezik¨¹ler-arac?l?kl? ta??y?c? 2 (vesicular-mediated transporte 2-VMAT-2) tekrar d¨¹zenlenmesinde ya?la birlikte de?i?iklikler ile (bu durum muhtemelen D2 resept?rleri yoluyla ger?ekle?ir) ili?kilendirilmektedir.
? Stimulanlar?n akut ve olas? kronik etkilerinde cinsiyet farkl?l?klar? ?strojen d¨¹zeyleri ile ili?kilidir (Kuhn ve ark. 2001). Gonodal streoidler ya?am?n erken d?nemlerinde stimulanlara olan duyarl?l??? d¨¹zenler ki bu pubertede cinsiyet farkl?l?klar? ortaya ??kar?r (Kuhn ve ark. 2001). Kokainin uyard??? aktive, s??anlarda puberte ?ncesinde cinsiyetler aras?nda kar??la?t?r?lm??t?r, ancak erkeklerde kokainin uyard??? aktivite ergenlik s?ras?nda artt??? postpubertal d?nemde azald??? bulunmu?tur (Kuhn ve ark. 2001). ?ztr?z siklus ve farkl? maturasyonel evrelerindeki ?strojendeki y¨¹kselme ve d¨¹?meler yoluyla, dopamin i?in DAT affinitesini desensitize ederler (Castner ve ark. 1993). Dopaminin daha az geri al?n?m? olmas? nedeniyle, amfetaminin uyard??? dopamin sal?m? ve stimulanlar taraf?ndan c-Fos ekspresyonun post-sinaptik aktivasyonu di?ilerde erkeklere oranla daha b¨¹y¨¹kt¨¹r (Snyder-Keller ve Keller 1998). N?roanatomik olarak ?strojen d¨¹zeylerinde art??lar, PFC¡¯de erkeklerde dentritik alan?n boyutunu art?r?rken di?ilerde bunu yapmamaktad?r, aksi olarak orbitofrontal korteksteki ?strojen d¨¹zeyindeki art??lar dentritik alan?n boyutunu di?ilerde art?rmakta, erkeklerde etkilememektedir (Kolb ve ark. 2004). PFC ve orbitofrontal korteksila? maruziyetine resiprokal ?r¨¹nt¨¹de yan?t olu?tururlar ve bunun nedeni stimulanlara yan?ttaki cinsiyet farkl?l?klar?ndan kaynaklan?yor olabilir.
? ?nsanda ?o?u kortikal beyin b?lgesi ?ocukluk ve ergenlik boyunca geli?erek pik gri cevher yo?unlu?una ula??rlar. Bu b?lgelerin anatomi ve i?levindeki de?i?iklikler insanlarda, primatlarda ve kemirgenlerde ergenlik d?nemi s?ras?nda kortekse gelen dopamin arac?l?kl? d¨¹rt¨¹ler (dopamine-medaiated drive) doru?a ula??r (Spear 2000). Kemirgenlerde ara?t?rmadaki yenilik ile ili?kili art??lar (impulsivite endeksi-yenilik aray???) ergenlikte ortaya ??kar ve bu PFC¡¯deki artm?? i?levsel aktiviteyle ili?kilidir (Spear 2000). Stimulanlar (novelty seeking) yenilik aray???n? azalt?r (Heyser ve ark. 2004) ve ergenlikte stimulan verilimini takiben n?ronal aktivasyon eri?kinliktekine benzer hal al?r (Andersen 2001).
? ?mmat¨¹r hayvanlarda stimulanlar?n dikkat ¨¹zerine etkileri, yeti?kinlerdeki kadar iyi ?al???lmam??t?r, bunun nedeni k?smen de?erlendirme paradigmalar?nda ya?a uygun d¨¹zenlemelerin yap?lmamas?d?r. ?nsan g?r¨¹nt¨¹leme ?al??malar? g?stermi?tir ki; yeti?kinler ile kar??la?t?r?ld???nda ?ocuklukta bili?sel i?lem s?ras?nda prefrontal b?lgeler daha fazla fakat daha diff¨¹z ?r¨¹nt¨¹de aktivasyon g?stermektedir (Casey ve ark. 2000). Yan?t inhibisyonuna (response inhibition) e?lik eden diff¨¹z aktivasyon ?r¨¹nt¨¹leri DEHB olan ?ocuklarda ya??a e?le?tirilmi? kontrollere oranla daha b¨¹y¨¹kt¨¹r, bu durum frontostriatal devrenin maturasyonundaki gecikmeyi yans?tmaktad?r (Durston ve ark. 2003). Bu ?r¨¹nt¨¹ ergenlik ve yeti?kin aras?nda sinaptik budanmayla uygun olarak daha belirli hale gelir (Casey ve ark. 2000) ve DEHB olan ?ocuklarda metilfenidat kullan?m? bu ?r¨¹nt¨¹y¨¹ normalize eder (Vaidya ve ark. 1998).
? S¨¹rpriz olmayarak, stimulanlara juvenil d?nemde maruziyet biyokimyasal etkiler olu?turur ve yeti?kinlikte maruz kalan s??anlardan farkl?l?k g?sterir. Yeti?kinlikte dopamin n?ronlar?n?n iletiminde telafi edici (kompansatuvar) art??lar stimulan kullan?m?n? ve ?ekilmesini takiben olu?ur. Puberte ?ncesi stimulanlara maruz kal?? dopamin n?rotransmisyonunu azalt?r (Moll ve ark. 2001). Juvenil d?nemde maruz kalan s??anlarda ekstrasell¨¹ler dopamin d¨¹zeyleri azal?r (Howard ve ark. 1997, Sproson ve ark. 2001), eri?kinlikte ilaca maruz kalan eri?kinlerde ise artm?? dopamin d¨¹zeyleri g?zlenir (Cornish ve Kalivas 2001). Postnatal kokaine maruz b?rak?lan s??anlarda anormal da??l?ml? D2 resept?r mRNA¡¯s? (Howard ve ark. 1997) ve striatumda azalm?? D2 resept?r dansitesi (Carey ve ark. 1997) g?zlenir (kontrollerle kar??la?t?r?ld???nda). Kontrollere oranla (Relative to controls) farelerde ergenlikte sub- kronik stimulan tedavi maruziyete yan?t olarak ekstrasell¨¹ler dopamin d¨¹zeyi artar (Adriani ve ark. 2001) fakat s??anlarda zamanla sal?n?m?n gittik?e azald??? bildirilmi?tir (Philpot ve Kirstein 1999). Anlat?lanlar? toparlarsak; puberte ?ncesi stimulana maruz kal?? , tekrar kar??la?mada yan?tl?l??? azalt?r, ergenlikte ge?i? g?sterir, eri?kinlikte ise yan?tl?l??? art?r?r.
? N?roanatomi ?zerine Stimulana Maruziyetin Kal?c? Etkileri ? Stimulanlara maruz kal??? takiben davran?? ve biyokimyadaki g?zlenen etkiler n?roanatomideki de?i?iklikler i?in temel te?kil eder. ?laca maruziyetin zamanlamas? dentritik yap?n?n yerle?imini ve morfolojisini etkiler. Primatlarda kokaine prenatal maruz kal?? n?ronal migrasyonu azalt?r ve n?ronun ama?lanan hedefe ula?mas? engellenir (Lidow ve ark. 2001) veya s??anlarda uygun n?rit uzant?lar?n ba?ar?lmas? engellenir (Snow ve ark. 2001). S??anlarda amfetamine prenatal maruziyet PFC¡¯de dentritik dallanmay? art?r?r fakat nukleus akumbenste b?yle bir ?ey yapmaz (Diaz ve ark. 2003). Eri?kinlerde amfetamine maruz kal?? hem PFC¡¯de hem de nukleus akumbenste dallanmay? art?r?r (Robinson ve Kolb 1999). Eri?kinlikte metilfenidata maruziyeti takiben nukleus akumbenste artm?? AMPA GluR2/3 resept?rleri g?zlenirken bu durum juvenillerde g?zlenmez (Andersen ve ark. 2002). Sonu? olarak stimulanlar n?roanatomide, stimulana maruz ya??na ba?l? olarak kal?c? de?i?iklikler yapar.
Serotonin¡­. ? H¨¹cre prolifreasyonu, farkl?la?mas? ve apoptoziste geli?imsel uyarma sa?lad??? unutulmamal?d?r. ? SERT mRNA d¨¹zeyleri ile sinaptogenezis ile koroledir. ? Bu durum beyinde yeni modellenme anlam?na gelir.
Psikotrop ?la?lar Plastisite

More Related Content

Psikotrop ?la?lar Plastisite

  • 1. Psikotroplar?n Geli?en Beyin ¨¹zerine Etkileri Derken Olumsuzluk mu Alg?lamay?z? Yoksa Olumlu Bir Plastisite ve Gen ?fadesi mi?
  • 2. Beyinin S?rlar? ? Beyin h¨¹creleri-100 milyar-samanyolu galaksisindeki y?ld?zlar?n say?s? ile ayn? say?da ? Beyin h¨¹creleri o kadar k¨¹?¨¹k ki, bir bro? (toplu i?ne ba??) 30.000 h¨¹cre i?eriyor. ? N?ronlar?n ileti?im i?lemi elektrokimyasald?r. ? Beyin bir 25 watt¡¯l?k bir ampulun elektrik g¨¹c¨¹ne sahiptir. ? ?leti?im i?in ba?lant?lar?n yap?lm?? olmas? gerekir. ? ?nsan beyni kalorimizin yakla??k %20¡¯sini t¨¹ketir.
  • 3. N?ral Geli?im S¨¹recindeki A?amalar ? N?rogenezis ? B?lmelenme ? N?ral Farkl?la?ma ? N?ral G?? ? Aksonal K?lavuzluk ? Sinaptogenezis ve Apoptozis
  • 5. Beynin ?e?itli b?lgelerinin evrelerde geli?iminin ilerleyi?i g?zlenmektedir. ?nsanda kortikal ve subkortikal beyin b?lgelerinde gri cevherin ya? ile birlikte de?i?imi [Giedd ve ark. 1996, 1999]. Sinapslar?n %40 kadar? ergenlik s?ras?nda kaybedilir...
  • 6. ?laca maruziyet, matur olmu? alanlardan daha ?ok aktif geli?im g?steren alanlar ¨¹zerinde en b¨¹y¨¹k etkiye sahiptir ! ? Bir b?lgede ve cinsiyetle ili?kin tarzda a??r? ¨¹retim ve budanman?n g?zlenmesi, farkl? beyin b?lgelerini se?ici olarak vulnarabl k?labilir. ? Kortekste gri cevherin a??r? ¨¹retimi ve budanmas? erkeklerde 12.4 ya?ta, k?zlarda 11.6 ya?ta pike ula??r (Giedd ve ark. 1999) . ? ?laca ba?l? gen ekspresyonlar? eri?kinlerden farkl? olabilir. (Amfetamin verilimini takiben mikrodiyaliz ile incelenen dopamin sal?n?m de?erleri (sol taraf) ve bu dozlara immediate early gene c-fos yan?t? (sa? taraf)) (Andersen ve ark. 2001)
  • 8. Sorun etkisi ? Beyin ?evresel gereksinimleri kar??lamak i?in budanmay? denetleyerek yeti?kinli?e devam edecek sinapslar? ¡°se?er¡± (n?ronal Darwinizm) ? Tekrarlayan anneden ayr?l?klara maruz kalman?n t¨¹rlere-?zg¨¹ stresin bir ?ekli oldu?u d¨¹?¨¹n¨¹l¨¹r, bunun ergenlik d?neminde sinaps a??r? olu?umunu engelledi?i ve ayr?ca eri?kinlikte sinaptik yo?unlu?u azaltt??? belirtilmektedir (Andersen ve Teicher 2004). ? Tacize u?rayan bir ?ocukta beynin ba?lant?lar?n?n olu?turulmas?n?n (wiring) temelinde ayn? i?lemin oldu?una inan?lmaktad?r (Teicher 2002). ? ?ocuk k?t¨¹ye kullan?m?na e?lik eden olumsuz etkiler ve stres se?ici olarak amigdala ve hipokampusu etkiler (Teicher 2002).
  • 9. ?ocuklarda Psikotrop ?la? Kullan?m?nda Art??!
  • 10. ?ocuklarda Psikotrop ?la? Kullan?m?nda Art??! ? Stimulanlar ve antidepresanlar ?ocuk ve ergenlere re?etelenen psikotroplar?n iki ana s?n?f?d?r. ? Yaln?zca ABD¡¯de y?ll?k 4 milyon ?ocu?a stimulanlar legal olarak re?etelenmektedir (Zito ve ark. 2000; Connor 2002). ? ABD¡¯de ilkokul ve okul?ncesi ?ocuklarda fluoksetinin re?etelenme oranlar? 1991 ile 1995 aras?nda 1.8 kat artarken (Zito ve ark. 2000). Kanada¡¯da 1993 ile 1997 y?llar? aras?nda 5 ya? ve daha k¨¹?¨¹k ?ocuklara SSRI kullan?m? 10 kat artm??t?r (Minde 1998). ? Ayr?ca, davran?m sorunlar?na y?nelik atipik antipsikotiklerin kullan?m? artmaktad?r.
  • 11. ?la? Etkilerinin Farkl? ?ekillerde Yeti?kinli?e Ta??nmas? ? N?ronal imprinting- ?ocuklukta maruz kal??ta ilac?n etkileri kulu?kaya yatar, bu etkilerin ifade bulu?u gecikir ve vulnerabl sistem maturasyona ula??r ula?maz (tipik olarak eri?kinlikte) ifade bulur (Andersen, 2003). ? ¡°E?it, fakat z?t¡± hipotezi
  • 12. Stimulanlar ? Stimulanlardan (metilfenidat, amfetaminler vb.) dopamin ve noradrenalinin geri al?n?m?n? bloke eder. ? Stimulanlar?n etki mekanizmalar? immatur ve matur hayvanlarda hemen hemen ayn?d?r (benzerdir). Bu hastal?k durumundan ba??ms?zd?r, fakat stimulan?n etki etti?i substrat ya?la birlikte farkl?la?ma g?sterir ve bu da aktivasyonun farkl? derecelerine yol a?ar. ? Stimulanlar?n etkisi paradoksal de?ildir. ? MPH¡¯?n DEHB olan ?ocuklarda se?ici olarak prefrontal korteksi aktive etti?ini, sitriatumda ise aktiviteyi azaltt???n?, bunu normal ?ocuklarda b?yle yapmad???n? da ileri s¨¹rd¨¹ler (Kim ve ark. 2001).
  • 13. Stimulanlar-Etki Farkl?l?klar? ? Yeti?kinlerde stimulanlar birincil olarak dopamin sistemi yoluyla ?forojenik etkilere neden olur (Wise 1996; Volkow ve ark. 1999), ancak ?ocuklarda stimulanlar?n kullan?m? disforiye neden olur ki, bu k?t¨¹ye kullan?m e?ilimine meydan vermez (Rapoport ve ark. 1980). ? ?ocukluk s?ras?nda MPH kullan?m? ge?ici olarak kilo almay? azalt?r, fakat bu eri?kinlikte bariz de?ildir (Rapoport ve ark. 1978; Spencer ve ark. 1998).
  • 14. ? Beyin ¨¹zerine stimulanlar?n kal?c? etkilerine y?nelik ¡°e?it fakat z?t-equal but opposite¡¯ varsay?m?. Diyagram, maruziyete kal???n maturasyonel evresine ba?l? olarak stimulana yan?ttaki (katekolaminlere duyarl?l?k) farkl? y?r¨¹ngeleri g?stermektedir. ??genler, ?e?itli ya? gruplar?nda yan?tlar?n aral?klar?n? g?stermektedir. Sol taraftaki mavi ¨¹?gen normal ?ocuklardaki yan?tl?l??? betimlemektedir (hayvanlarda ad?lesanl??a do?ru mat¨¹r olduk?a azalan stim?lan yan?t?). Sa?daki k?rm?z? ¨¹?gen normal ergen ve eri?kindeki yan?tl?l?kt?r. Normal ?ocuklara stimulanlar verildi?inde ve sonras?nda ?ekilme oldu?unda (stimulant-withdrawal profile), katekolaminlere duyarl?l?k devam eden maturasyonla zay?flar, eri?kinlikte tersine d?nm¨¹? duyarl?l?k (reversed sensitivity; sa?daki mavi ¨¹?gen) ve tolerans olu?ur (mavi, noktal? ok). DEHB olan ?ocuklar (ye?il ¨¹?gen) katekolaminlere artm?? duyarl?l??a (?rne?in, stimulanlar ters U ?ekil e?risinde azalm?? aktivite sergiler) ve daha fazla dopamin arac?l?kl? aktiviteye (artm?? DAT) sahiptir; her iki durum ya?la birlikte azal?r. Stimulanlara maruz b?rak?lan normal ?ocuklar?n aksine, geli?imin gidi?at? stimulana maruz kalan DEHB¡¯li ?ocuklarda normalize olur (noktali ye?il ok). Yeti?kinde stimulana maruziyet (k?rm?z? ?abuk-a?a?? ortada) zamanla artan sensitizasyon olu?turuyor (stimulant-enhanced profile; ¨¹stteki k?rm?z? ¨¹?gen Vanderschuren ve ark. 1999). Andersen (2003)den
  • 15. ? ?o?u MRI ?al??mas?, DEHB belirtilerindeki ya?la birlikte azalmas?nda stimulanlar?n katk? pay?n? saptama yetersiz ?rneklem boyutuna sahipti. Ancak, belirtilen en b¨¹y¨¹k ?l?ekli ?al??mada; tedavi almayan e?le?titimi? DEHB¡¯li deneklerle kar??la?t?r?ld???nda, beyaz cehver yo?unlu?u (density) ila? kullanan DEHB¡¯li ?ocuklarda %8.9 daha b¨¹y¨¹k ve ya??a e?le?tirilmi? kontrollerde %10.7 daha b¨¹y¨¹kt¨¹ (Castellanos ve ark. 2002). Stimulana maruziyeti takiben kortiko-stiratal-talamik beyin i?levlerindeki de?i?iklikler, anatomik de?i?ikliklere oranla daha kolay g?zlenebilir ve bu etkin bir ara?t?rma alan?d?r.
  • 16. ? Hastal???n olmad??? bir durumda (disease-free state) geli?im s?ras?nda stimulanlar?n etkilerini daha iyi anlamak i?in, hayvan ?al??malar? tercih edilmektedir. Stimulanlar?n motor etkileri hayvanlarda, DAT¡¯?n presinaptik i?aret?isi ile orant?l? olarak ya?la birlikte de?i?mektedir. Spesifik olarak sitriatumdaki DAT, s??anlarda (Moll ve ark. 2000) ve insanlarda (Haycock ve ark. 2003) ergenlik s?ras?nda eri?kinlik durumuna ge?erken a??r? ¨¹retilmekte ve budanmaktad?r. DAT yo?unlu?u s??anlarda ergenlik s?ras?nda y¨¹kselirken, artm?? geri al?n?m (reuptake) dopaminin ekstrasell¨¹ller d¨¹zeylerini (Andersen ve Gazzara 1993) ve postsinaptik resept?rlerini azalt?r ve ikincil ulak (messenger) sistemleri upreg¨¹le olur (Andersen 2002). Bu ko?ullar alt?nda, ad?lesan s??anlar, di?er ya?taki s??anlar ile kar??la?t?r?ld???nda yeni ortamlara yan?t olarak daha b¨¹y¨¹k aktivite g?stermektedirler (Laviola ve ark. 2003) ve bu durum DEHB olan ?ocuklara benzerdir; DEHB olan ?ocuklar ya??a e?le?tirilmi? sa?l?kl? ?ocuklara oranla daha y¨¹ksek striatal DAT d¨¹zeylerine sahiptir (Krause ve ark. 2000). Ad?lesan s??anlarda ve DEHB olan ?ocuklarda y¨¹kselmi? bu aktivite stimulanlar ile rate- dependent tarzda azalt?lmaktad?r. Dopamin D1:D2 resept?r yo?unlu?undaki ya?la birlikteki de?i?meler (shifts) de stimulanlar?nn etkilerini anlamada ?nemlidir (Tirelli ve ark. 2003).
  • 17. ? Stimulanlar?n lokomotor etkileri, n?ronal aktivitenin bir i?aret?isi (marker) olan hemen erken c-Fos genini imm¨¹noreaktif indislerindeki de?i?ikler ile paraleldir. Amfetamin (Andersen 2001), metilfenidat (Brandon ve Steiner 2003) ve kokain (Snyder-Keller ve Keller 1998) c-Fos-imm¨¹nreaktif n?ronlar?n say?s?n? art?ma yetisi s??anlarda s¨¹tten kesme, ad?lesan ve eri?kinlik aras?nda azal?r. Bununla birlikte striatumta ya? ile birlikte aktivasyon ?r¨¹nt¨¹s¨¹ de?i?ir, bunun striatumdan ??kan efferent ??kt?lar?n maturasyona devam etmesiyle ili?kili oldu?u ileri s¨¹r¨¹lmektedir. Azalm?? stimulan etkileri, ergenlikte artan asetilkolin-arac?l?kl? tonla da ba?land?r?lmaktad?r (Bolanos ve ark. 1998). Ayr?ca, vezik¨¹ler-arac?l?kl? ta??y?c? 2 (vesicular-mediated transporte 2-VMAT-2) tekrar d¨¹zenlenmesinde ya?la birlikte de?i?iklikler ile (bu durum muhtemelen D2 resept?rleri yoluyla ger?ekle?ir) ili?kilendirilmektedir.
  • 18. ? Stimulanlar?n akut ve olas? kronik etkilerinde cinsiyet farkl?l?klar? ?strojen d¨¹zeyleri ile ili?kilidir (Kuhn ve ark. 2001). Gonodal streoidler ya?am?n erken d?nemlerinde stimulanlara olan duyarl?l??? d¨¹zenler ki bu pubertede cinsiyet farkl?l?klar? ortaya ??kar?r (Kuhn ve ark. 2001). Kokainin uyard??? aktive, s??anlarda puberte ?ncesinde cinsiyetler aras?nda kar??la?t?r?lm??t?r, ancak erkeklerde kokainin uyard??? aktivite ergenlik s?ras?nda artt??? postpubertal d?nemde azald??? bulunmu?tur (Kuhn ve ark. 2001). ?ztr?z siklus ve farkl? maturasyonel evrelerindeki ?strojendeki y¨¹kselme ve d¨¹?meler yoluyla, dopamin i?in DAT affinitesini desensitize ederler (Castner ve ark. 1993). Dopaminin daha az geri al?n?m? olmas? nedeniyle, amfetaminin uyard??? dopamin sal?m? ve stimulanlar taraf?ndan c-Fos ekspresyonun post-sinaptik aktivasyonu di?ilerde erkeklere oranla daha b¨¹y¨¹kt¨¹r (Snyder-Keller ve Keller 1998). N?roanatomik olarak ?strojen d¨¹zeylerinde art??lar, PFC¡¯de erkeklerde dentritik alan?n boyutunu art?r?rken di?ilerde bunu yapmamaktad?r, aksi olarak orbitofrontal korteksteki ?strojen d¨¹zeyindeki art??lar dentritik alan?n boyutunu di?ilerde art?rmakta, erkeklerde etkilememektedir (Kolb ve ark. 2004). PFC ve orbitofrontal korteksila? maruziyetine resiprokal ?r¨¹nt¨¹de yan?t olu?tururlar ve bunun nedeni stimulanlara yan?ttaki cinsiyet farkl?l?klar?ndan kaynaklan?yor olabilir.
  • 19. ? ?nsanda ?o?u kortikal beyin b?lgesi ?ocukluk ve ergenlik boyunca geli?erek pik gri cevher yo?unlu?una ula??rlar. Bu b?lgelerin anatomi ve i?levindeki de?i?iklikler insanlarda, primatlarda ve kemirgenlerde ergenlik d?nemi s?ras?nda kortekse gelen dopamin arac?l?kl? d¨¹rt¨¹ler (dopamine-medaiated drive) doru?a ula??r (Spear 2000). Kemirgenlerde ara?t?rmadaki yenilik ile ili?kili art??lar (impulsivite endeksi-yenilik aray???) ergenlikte ortaya ??kar ve bu PFC¡¯deki artm?? i?levsel aktiviteyle ili?kilidir (Spear 2000). Stimulanlar (novelty seeking) yenilik aray???n? azalt?r (Heyser ve ark. 2004) ve ergenlikte stimulan verilimini takiben n?ronal aktivasyon eri?kinliktekine benzer hal al?r (Andersen 2001).
  • 20. ? ?mmat¨¹r hayvanlarda stimulanlar?n dikkat ¨¹zerine etkileri, yeti?kinlerdeki kadar iyi ?al???lmam??t?r, bunun nedeni k?smen de?erlendirme paradigmalar?nda ya?a uygun d¨¹zenlemelerin yap?lmamas?d?r. ?nsan g?r¨¹nt¨¹leme ?al??malar? g?stermi?tir ki; yeti?kinler ile kar??la?t?r?ld???nda ?ocuklukta bili?sel i?lem s?ras?nda prefrontal b?lgeler daha fazla fakat daha diff¨¹z ?r¨¹nt¨¹de aktivasyon g?stermektedir (Casey ve ark. 2000). Yan?t inhibisyonuna (response inhibition) e?lik eden diff¨¹z aktivasyon ?r¨¹nt¨¹leri DEHB olan ?ocuklarda ya??a e?le?tirilmi? kontrollere oranla daha b¨¹y¨¹kt¨¹r, bu durum frontostriatal devrenin maturasyonundaki gecikmeyi yans?tmaktad?r (Durston ve ark. 2003). Bu ?r¨¹nt¨¹ ergenlik ve yeti?kin aras?nda sinaptik budanmayla uygun olarak daha belirli hale gelir (Casey ve ark. 2000) ve DEHB olan ?ocuklarda metilfenidat kullan?m? bu ?r¨¹nt¨¹y¨¹ normalize eder (Vaidya ve ark. 1998).
  • 21. ? S¨¹rpriz olmayarak, stimulanlara juvenil d?nemde maruziyet biyokimyasal etkiler olu?turur ve yeti?kinlikte maruz kalan s??anlardan farkl?l?k g?sterir. Yeti?kinlikte dopamin n?ronlar?n?n iletiminde telafi edici (kompansatuvar) art??lar stimulan kullan?m?n? ve ?ekilmesini takiben olu?ur. Puberte ?ncesi stimulanlara maruz kal?? dopamin n?rotransmisyonunu azalt?r (Moll ve ark. 2001). Juvenil d?nemde maruz kalan s??anlarda ekstrasell¨¹ler dopamin d¨¹zeyleri azal?r (Howard ve ark. 1997, Sproson ve ark. 2001), eri?kinlikte ilaca maruz kalan eri?kinlerde ise artm?? dopamin d¨¹zeyleri g?zlenir (Cornish ve Kalivas 2001). Postnatal kokaine maruz b?rak?lan s??anlarda anormal da??l?ml? D2 resept?r mRNA¡¯s? (Howard ve ark. 1997) ve striatumda azalm?? D2 resept?r dansitesi (Carey ve ark. 1997) g?zlenir (kontrollerle kar??la?t?r?ld???nda). Kontrollere oranla (Relative to controls) farelerde ergenlikte sub- kronik stimulan tedavi maruziyete yan?t olarak ekstrasell¨¹ler dopamin d¨¹zeyi artar (Adriani ve ark. 2001) fakat s??anlarda zamanla sal?n?m?n gittik?e azald??? bildirilmi?tir (Philpot ve Kirstein 1999). Anlat?lanlar? toparlarsak; puberte ?ncesi stimulana maruz kal?? , tekrar kar??la?mada yan?tl?l??? azalt?r, ergenlikte ge?i? g?sterir, eri?kinlikte ise yan?tl?l??? art?r?r.
  • 22. ? N?roanatomi ?zerine Stimulana Maruziyetin Kal?c? Etkileri ? Stimulanlara maruz kal??? takiben davran?? ve biyokimyadaki g?zlenen etkiler n?roanatomideki de?i?iklikler i?in temel te?kil eder. ?laca maruziyetin zamanlamas? dentritik yap?n?n yerle?imini ve morfolojisini etkiler. Primatlarda kokaine prenatal maruz kal?? n?ronal migrasyonu azalt?r ve n?ronun ama?lanan hedefe ula?mas? engellenir (Lidow ve ark. 2001) veya s??anlarda uygun n?rit uzant?lar?n ba?ar?lmas? engellenir (Snow ve ark. 2001). S??anlarda amfetamine prenatal maruziyet PFC¡¯de dentritik dallanmay? art?r?r fakat nukleus akumbenste b?yle bir ?ey yapmaz (Diaz ve ark. 2003). Eri?kinlerde amfetamine maruz kal?? hem PFC¡¯de hem de nukleus akumbenste dallanmay? art?r?r (Robinson ve Kolb 1999). Eri?kinlikte metilfenidata maruziyeti takiben nukleus akumbenste artm?? AMPA GluR2/3 resept?rleri g?zlenirken bu durum juvenillerde g?zlenmez (Andersen ve ark. 2002). Sonu? olarak stimulanlar n?roanatomide, stimulana maruz ya??na ba?l? olarak kal?c? de?i?iklikler yapar.
  • 23. Serotonin¡­. ? H¨¹cre prolifreasyonu, farkl?la?mas? ve apoptoziste geli?imsel uyarma sa?lad??? unutulmamal?d?r. ? SERT mRNA d¨¹zeyleri ile sinaptogenezis ile koroledir. ? Bu durum beyinde yeni modellenme anlam?na gelir.

Editor's Notes

  • #6: H¨¹crenin olu?mas?, n?ronal farkl?la?ma ve hedef b?lgere g??¨¹ insan ya?am?n?n ilk birka? y?l?nda tamamlan?r. Ard? s?ra, orta ?ocuklu?un ba?lang?c?nda, beyin b?lgeleri bereketli bir ?ekilde a??r? ¨¹retim yapar ve b?lgesel olarak ?zg¨¹n tarzda sinapslar?n ve resept?rlerin %40 kadar? ince ayar yap?l?r (fine-tune.... prune) yani budan?r. ?ekil 1¡¯de insanda ?ocukluktan eri?kinli?e kadar beynin farkl? b?lgelerindeki ya? ile pik gri cevher yo?unlu?u ili?ki g?zlenmektedir (Giedd 2004).
  • #7: Bu azalma i?lemi budanma olarak adland?r?lmaktad?r ve sinapslar?n %40 kadar? ergenlik s?ras?nda kaybedilir. Bir b?lgede (Huttenlocher 1979; Andersen ve ark. 2000) ve cinsiyetle ili?kin tarzda ((Andersen ve ark. 1997a,b; Giedd ve ark. 1999a,b) a??r? ¨¹retim ve budanman?n g?zlenmesi, farkl? beyin b?lgelerini se?ici olarak vulnarabl k?labilir; ?yleki ilaca maruziyet, eri?kin durumuna ula?m?? alanlardan daha ?ok daha aktif geli?im g?steren alanlar ¨¹zerinde en b¨¹y¨¹k etkiye sahip olacakt?r (Lidow ve ark. 2001; Andersen 2003). Manyetik rezonans g?r¨¹nt¨¹lemenin (MRI) kullan?m?n?n artmas?yla, normal geli?imin gidi?ine, hastal???n gidi?ine ve ilac?n etkilerine ba?l? de?i?inmleri daha iyi dok¨¹mente edebiliriz. NIMH ara?t?rmac?lar? kortekste gri cevherin a??r? ¨¹retimi ve budanmas?n?n erkeklerde 12.4 ya?ta, k?zlarda 11.6 ya?ta pike ula?t???n? g?stermi?lerdir (Giedd ve ark. 1999a,b) ve ?ocukluk ba?lang??l? ?izofreni olan bireylerde gri cevherin a??r? budanmas?n?n sorumlu olabilece?ini ileri s¨¹rm¨¹?lerdir (Rapoport ve ark. 1999). ?ekil 2. S??anlarda postnatal (P) ya?larda amfetamin verilimini takiben mikrodiyaliz ile incelenen dopamin sal?n?m de?erleri (sol taraf) ve bu dozlara immediate early gene c-fos yan?t? (sa? taraf; Andersen ve ark. 2001) kar??la?t?r?ld?. Mikrodiyaliz verileri ¨¹rethan ile anestezi verilmi? hayvanlar??n sitriatumundan topland?. Bu veriler g?sterdi ki; mekanik olarak bu ila?lar sitriatumdan dopamin sal?n?m? ¨¹zerine ayn? etki olsa bile, postsinaptik ve potansiyel olarak uzun d?nem etkileri olduk?a farkl?d?r. Diyaliz verileri (n=3/grup) ve c-fos (n=6-8/grup) ortalama ? S.E. sunulmu?tur.
  • #12: ?la?lar?n kal?c? (enduring) etkilerini ayd?nlatmaya y?nelik preklinik ara?t?rma ?abalar? birincil olarak bu ajanlar?n prenatal maruziyeti ¨¹zerine odaklanm?? ve s?kl?kla beyin geli?imi ¨¹zerine toksikolojik etkilerin saptanabilece?i dozlar ama?lanm??t?r (McGivern ve Handa, 1996; Levitt ve ark. 1997; Lidow 1998; Malanga ve Kosofsky 1999; Ernst ve ark. 2001). Bu hayvanlarda, ?zellikle eri?kinlik d?nemde e?it d¨¹zeyde maruziyet ile kar??la?t?r?ld??? zaman esnekli?in (resilliency-?abuk toparlanma) etkileyici d¨¹zeyi g?zlenmi?tir. Ancak, prenatal maruz kalan hayvanlarda, muameleden etkilenmi? olu? hemen g?zlenmemektedir, ya?am?n daha sonraki a?amalar?nda bu hayvanlar?n incelenmesinde farkl? bir tablo ortaya ??kmaktad?r (Kosofsky ve Hyman, 2001; Andersen ve ark. 2002a,b). Basit bir deyi?le, ilac?n etkileri kulu?kaya yatmaktad?r (incubate). On y?llard?r yap?lan n?roteratolojik ara?t?rmalar bize, bu etkilerin ifade bulu?unun (sergileni?inin) gecikti?ini ve eri?kinlikte varl?k buldu?unu g?stermektedir (Andersen, 2003). Bu kavram n?ronal imprinting olarak bilinmektedir; burada ilac?n etkileri kendi etkilerinden ?ok daha uzun s¨¹rmektedir (Hess 1972; Andersen 2003). Prenatal ila? maruziyeti hakk?nda b¨¹y¨¹k miktarda bilgi elde ederken, erken d?nem postnatal ila? maruziyetinin kal?c? etkilerinin anla??lmas?na y?nelik meseleler ile kar?? kar??ya kald?k. Biz, geli?en n?robiyoloji ile ?evresel etkile?imin oldu?u ili?kili varsay?mlar?, ¡°e?it, fakat z?t¡± hipotezi ve n?ronal imprintingi g?steren klinik ve preklinik literat¨¹r¨¹ g?zden ge?irece?iz. Hepsini birarada de?erlendirdi?imizde, kronik, erken ?ocuklukta stimulanlara ve antidepresenlara maruziyet, baz? olgularda ger?ekte semptomplar? azaltmaktan ziyade art?rabilir veya yeni psikiyatrik semptom serilerinin ortaya ??kmas? ile bile sonu?lanabilir. ? ?ekil 1. ?ekilde, maruz kal???n maturasyonel evresine ba?l? olarak ila? yan?t?n?n farkl? y?r¨¹ngeleri g?r¨¹lmektedir. ?stte: yeti?kin (post-pubertal) ilaca maruziyet (sol) semptomlarda zamanla artan iyile?me olu?turmaktad?r. ?lac?n b?rak?lmas?yla birlikte (sa?), ilacla kar?? kar??ya kal??a g?sterilen yan?t orijinal bazal seviyeye d?ner. Altta: Juvenile (pre-pubertal) ilaca muriziyet (sol) semptomlarda iyile?me veya duyarl?la?m?? yan?tlar yapabilir (veya yapmayabilir). ?la? kesilir kesilmez, ilacla kar?? kar??ya kal??a g?sterilen yan?t yeti?kinlerdekine benzer ?ekilde zamanla azal?r, fakat sonra puberteden sonra d?n¨¹?¨¹m devam eder ve farmakoterapinin as?l hedefine z?t (opposite) belirtiler ortaya ??kar. Bu d?n¨¹?¨¹m (transformation) adaptif ?zellikler (?rn. stimulan etkilere tolerans (Andersen ve ark. 2002)) veya maladaptif ?zellikler (?rn. prepubertal stimulana maruziyeti takiben anhedonia (Bolanos ve ark. 2003; Carlezon ve ark. 2003) veya olas? antidepresanlara yan?t olarak depresyon (Mirmiran ve ark. 1985) i?erebilir.
  • #14: Rapoport ve arkada?lar? (1978) akut stimulan al?n?m?n?n normal ?ocuklarda da performans? iyile?tirdi?ini buldular, ve MPH¡¯?n etkisinin paradoksal olmad???n? (yani hareketliyi azalt?r, hareketsizi hareketlendirir paradoksu gibi) ileri s¨¹rd¨¹ler, ancak motor ve bili?sel aktivite ¨¹zerine etkileri olduk?a doza ba??ml? etkilerdi (Rapoport ve ark. 1978; Teicher ve ark. 2003). Yeti?kinlerde stimulanlar birincil olarak dopamin sistemi yoluyla ?forojenik etkilere neden olur (Wise 1996; Volkow ve ark. 1999a,b), ancak ?ocuklarda stimulanlar?n kullan?m? disforiye neden olur ki, bu k?t¨¹ye kullan?m e?ilimine meydan vermez (Rapoport ve ark. 1980). Stimulanlarda, bu disfori maturasyonla ?f?riye de?i?mesi, daha zevkli hale gelir ve ?d¨¹llendirme etkileri artar. Disforiden ?f?riye de?i?im, ?d¨¹l sisteminin normal y?r¨¹ngesini temsil edebilir ve stimulana maruziyetin sonu?lar?n? de?i?tirebilir.
  • #15: Beyin ¨¹zerine stimulanlar?n kal?c? etkilerine y?nelik ¡°e?it fakat z?t-equal but opposite¡¯ varsay?m?. Diyagram, maruziyete kal???n maturasyonel evresine ba?l? olarak stimulana yan?ttaki (katekolaminlere duyarl?l?k) farkl? y?r¨¹ngeleri g?stermektedir. ??genler, ?e?itli ya? gruplar?nda yan?tlar?n aral?klar?n? g?stermektedir. Sol taraftaki mavi ¨¹?gen normal ?ocuklardaki yan?tl?l??? betimlemektedir (hayvanlarda ad?lesanl??a do?ru mat¨¹r olduk?a azalan stim?lan yan?t?). Sa?daki k?rm?z? ¨¹?gen normal ergen ve eri?kindeki yan?tl?l?kt?r. Normal ?ocuklara stimulanlar verildi?inde ve sonras?nda ?ekilme oldu?unda (stimulant-withdrawal profile), katekolaminlere duyarl?l?k devam eden maturasyonla zay?flar, eri?kinlikte tersine d?nm¨¹? duyarl?l?k (reversed sensitivity; sa?daki mavi ¨¹?gen) ve tolerans olu?ur (mavi, noktal? ok). DEHB olan ?ocuklar (ye?il ¨¹?gen) katekolaminlere artm?? duyarl?l??a (?rne?in, stimulanlar ters U ?ekil e?risinde azalm?? aktivite sergiler) ve daha fazla dopamin arac?l?kl? aktiviteye (artm?? DAT) sahiptir; her iki durum ya?la birlikte azal?r. Stimulanlara maruz b?rak?lan normal ?ocuklar?n aksine, geli?imin gidi?at? stimulana maruz kalan DEHB¡¯li ?ocuklarda normalize olur (noktali ye?il ok). Yeti?kinde stimulana maruziyet (k?rm?z? ?abuk-a?a?? ortada) zamanla artan sensitizasyon olu?turuyor (stimulant-enhanced profile; ¨¹stteki k?rm?z? ¨¹?gen Vanderschuren ve ark. 1999). Andersen (2003)den modifiye edilmi?tir.