ºÝºÝߣ

ºÝºÝߣShare a Scribd company logo

Referat.docx no name

•
•
Steffiany Nakajima
Steffiany Nakajima

Vaksin dengue merupakan salah satu upaya pencegahan penting terhadap penyakit demam dengue dan demam berdarah dengue. Terdapat beberapa jenis vaksin dengue yang sedang dikembangkan, antara lain vaksin virus yang dilemahkan, vaksin cimera, vaksin DNA, vaksin protein rekombinan, dan vaksin yang sudah dimurnikan. Salah satu vaksin dengue yang sudah terdaftar untuk digunakan adalah vaksin CYD-TDV.

1 of 24
REFERAT ILMU PENYAKIT DALAM VAKSIN DENGUE KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA Periode 25 April 2016-2 Juli 2016
DAFTAR ISI DAFTAR ISI ……………………………………………………………….i BAB I PENDAHULUAN …………………………………….………….1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA …………………………….………….2 2.1. DEMAM DENGUE …………………………………………….…………2 2.1.1. Definisi Demam Berdarah Dengue ……………………..…………2 2.1.2. Etiologi Demam Berdarah Dengue .…………………….…………2 2.1.2.1. Virus Dengue …….……………………………..…………..2 2.1.2.2. Vektor Dengue ………….…………………………………….3 2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue ………………………………………………………………...4 2.1.4. Manifestasi Klinis Infeksi Dengue ………………………………...5 2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue ………………………………………………..6 2.1.6. Komplikasi Dengue …………………….………………………….8 2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue ….…………………………….8 2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue ………………………..8 2.2. VAKSIN DENGUE ……………………………………………………….8 2.2.1. Jenis Vaksin ……………………………………………………….8 2.2.1.1. Vaksin Virus yang Dilemahkan (Live-Attenuates Vaccined) ……………………………………………………………….……...9 2.2.1.2. Cimera Vaksin………………………………………………….11 2.2.1.3. Vaksin DNA DENV………………………………………….12 2.2.1.4. Vaksin Protein Rekobina……………………………………….13 2.2.1.5. Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan………………….15 2.2.2. Vaksin yang Terdaftar………………………………………………….17 2.2.2.1. CYD-TDV ……………….………………………………17 BAB III KESIMPULAN ………………………………………………20 DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….21
BAB I PENDAHULUAN Demam dengue merupakan penyakit menular arbovirus yang paling cepat berkembang yang disebarkan oleh nyamuk Aedes. Lebih dari 2,5 juta penduduk dunia hidup dibawah ancaman demam dengue dan bentuk parahnya yaitu demam berdarah dengue dan sindroma syok dengue. Asia menempati tempat pertama dalam jumlah penderita demam berdarah terbanyak setiap tahunnya. Sementara itu, WHO mencatat Indonesia sebagai negara dengan kasus demam berdarah tertinggi di Asia Tenggara.1 Demam Berdarah Dengue (DBD) masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat utama di Indonesia.1,2 DBD telah menjadi masalah kesehatan masyarakat di Indonesia selama 41 tahun. Jumlah penderita dan luas daerah penyebaran dari kasus DBD semakin bertambah seiring dengan meningkatnya mobilitas dan kepadatan penduduk. Sejak tahun 1968 sampai dengan tahun 2009 telah terjadi peningkatan persebaran jumlah provinsi dan kabupaten/kota yang endemis DBD dari 2 provinsi dan 2 kota menjadi 32 provinsi dan 382 kabupaten/kota.Selain itu terjadi pula peningkatan kasus DBD dari 58 kasus pada tahun 1968 menjadi 158.912 kasus pada 2009.2 Gambar 1. Angka insiden DBD per 100.000 penduduk di Indonesia2 Melihat peningkatan angka kejadian dan kasus DBD di Indonesia, diperlukan tindakan pencegahan yang efektif dan efisien sebagai usaha primer dalam
menurunkan angka kejadian DBD di Indonesia. Penemuan vaksin DBD dapat digunakan sebagai salah satu tindakan untuk pencegahan DBD.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.DEMAM DENGUE 2.1.1. Definisi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue Demam dengue (DF) dan demam berdarah dengue (DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot, dan atau nyeri sendi yang disertai dengan leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia dan diathesis hemoragic. Pada DD terjadi hemokonsentrasi atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindroma renjatan dengue (DSS) adalah demam berdarah dengue yang disertai dengan renjatan/syok.3 2.1.2. Etiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue 2.1.2.1. Virus Dengue Virus dengue adalah anggota dari genus Flavivirus dan termasuk famili Flaviviridae. Virus ini berukuran 30nm-50nm dan memiliki RNA rantai tunggal dengan berat molekul 4x106 sebagai genomnya. Virion dari virus dengue terdiri dari nucelocapsid bebentuk kubus simetris yang dibungkus oleh lapisan lipoprotein. Genom dari virus dengue dibentuk oleh tiga protein structural yaitu core protein (C), protein membrane (M), protein envelope (E), dan tujuh protein non structural (NS), dimana protein non struktural 1 (NS1) dapat digunakan untuk prosedur diagnostik.1 Virus dengue memiliki empat jenis serotype yang terdiri dari DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Di Indonesia, serotipe DNV-3 menurpakan serotipe yang paling sering ditemukan.3 Infeksi yang disebabkan oleh salah satu serotype menimbulkan imun yang bersifat seumur hidup terhadap serotype tersebut. Walaupun keempat serotype tersebut secara antigen serupa, terdapat perbedaan bermakna yang dapat menyebabkan proteksi silang untuk beberapa bulan setelah infeksi dari salah satu serotype. Infeksi sekunder oleh serotype berbeda atau infeks
multiple beberapa serotype dapat menyebabkan bentuk parah dari DBD yaitu sindroma renjatan dengue (DSS).1,3 Pada flavivirus terdapat gen E-prM dimana gen E berperan pada proses binding virus terhadap sel host, sedangkan gen prM berperan dalam fusi membrane antara virus dan sel host, gen E-prM berperan menstabilkan pH yang pada akhirnya mencegah perubahan kornformational yang terjadi pada pH asam sehingga proses fusogenik dapat terjadi. Selain peran gen E-prM pada flavivirus, gen E-prM juga diguakan untuk fungsi protektif dan immunologic pada vaksin terhadap flavivirus.4 2.1.2.2. Vektor Dengue Aedes aegeypti, dan Aedes albopictus adalah dua vector yang paling penting pada persebaran dengue. Aedes aegypti banyak ditemukan di daerah tropis dan sub-tropis, dan paling banyak ditemukan di daerah urban. Perkembangan penyebaran Ae aegeypti pada daerah rural baru terjadi akhir-akhir ini akibat perkembangan infrastrutur di daerah rural. Ae aegeypti di Asia Tenggara tersebar pada ketinggian 0 sampai 1500 meter di atas permukaan laut dimana pada ketinggian 500 meter diatas permukaan laut,populasi nyamuk didapatkan moderat hingga tinggi. Siklus hidup nyamuk Ae aegeypti dimulai pada fase telur, dimana nyamuk betina dapat bertelur 50-120 telur dalam sekali bertelur, nyamuk betina leih senang bertelur pada air yang tenang dan bersih seperti penampungan air hujan.1 Ae aegeypti betina merupakan spesies diurnal yang memiliki dua fase makan yaitu beberapa jam di pagi hari dan beberapa jam sebelum matahari terbenan. Nyamuk tersebut juga memilii kebiasaan makan pada lebih dari satu tempat sehingga meningkatkan angka infeksi lebih tinggi.1 Nyamyuk Ae aegeypti dewasa dapat hidup selama 3-4 minggu. Pada musim penghujan kemampuan nyamuk bertahan hidup lebih lama sehingga risiko transmisi virus oleh vector meningkat. Aedes albopictus merupakan nyamuk anggota subgenus yang sama dengan Ae aegeypti. Persebaran nyamuk cukup luas meliputi wilayah
tropis dan non-tropis di seluruh Asia. Memiliki sifat yang hampir sama dengan Ae aegeypti dengan masa hidup yang lebih lama yaitu sekitar delapan minggu. 2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue Demam berdarah dengue terjadi pada sebagian kecil dari pasien dengue. Walaupun DHF dapat terjadi pada pasien yang mengalami infeksi dengue pertama kali, kebanyakan kasus DHF terjadi pada pasien yang mengalami infeksi sekunder. Hubungan antara terjadinya DHF dan DSS pada pasien dengan infeksi sekunder mengindikasikan peran system imun dalam pathogenesis DHF1 .Respon imun yang diketahui memiliki peran dalam pathogenesis DHF adalah respon imun humoral berupa pembentukan antibody dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan sitotoksisitas yang dimediasi antibody. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag hipotesis ini disebut antibody enhancement (ADE). Selain mempercepat replikasi dari virus, enhancement of immune activation juga memacu respon pelepasan sitokin berlebihan yang dapat menyebabkan perubahan permeabilitas dari vascular.3 Limfosit T baik T-helper dan T-sitotoksik berperan dalam respon imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper akan meproduksi IFN γ, IL-2, IL-4,IL-5, sedangkan monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis kompleks virus dan antibody akan tetapi proses fagositosis tersebut mempercepat replikasi virus di dalam makrofag dan monosit. Selain itu aktivasi komplemen juga mengakibatkan terbentuknya C3a dan C5a, yang bersamaan dengan sitokin IL-6, PAF dan IFNα menyebabkan kebocoran plasma. Trombositopenia yang terjadi pada infeksi dengue disebabkan oleh beberapa mekanisme yaitu supresi sumsum tulang, dan destruksi serta pemendekan masa hidup trombosit, destruksi terjadi akibat peningkatan fragmen C3g dan antibody VD serta peningkatan konsumsi trombosit di jaringan perifer.3
Gambar 2. Patogenesis perdarahan pada DBD 2.1.4. Manifestasi Klinik Infeksi Dengue Manifestasi klinis dalam infeksi virus dengue dapat bersifat asimtomatik atau dapat berupa demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah dengue, atau sindroma syok dengue. Gambar 3. Manifestasi DHF
Manifestasi klinis pada pasien infeksi dengue antara lain demam dengan onset akut bersifat kontinu berlangsung selama dua hingga tujuh hari pada sebagian besar kasus, Terdapat tanda-tanda perdarahan termasuk didalamnya uji bendungan positif, petechie, purpura,ecchymosis, epistaxis, perdarahan gusi dan hematemesis maupun melena. Dapat disertai dengan perbesaran liver dan tanda-tanda syok seperti takikardi, perfusi jaringan perifer buruk, nadi lemah, hipotensi, jarak sistol diastole memendek, akral dingin dan gelisah.1 2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue Diagnosa infeksi dengue dapat didasarkan pada manifestasi klinis dan temuan labolatorium. Infeksi Dengue dapat dibagi menjadi beberapa klasifikasi menurut derajat keparahannya. DF/DHF GRADE Tanda dan Gejala Lab DF Demam dengan dua dari: ï‚· Nyeri kepala ï‚· Nyeri retro orbital ï‚· Myalgia ï‚· Nyeri sendi dan nyeri tulang ï‚· Rash ï‚· Tanda-tanda perdarahan ï‚· Tidak adanya kebocoran plasma ï‚· Leukopenia (<5000 sel/mm3 ï‚· Trombositopenia(<150000) ï‚· Peningkatan Ht 5%-10% ï‚· Tidak adanya kehilangan plasma DHF I Demam dan tanda-tanda perdarahan (tes tourniquet positif) dan tanda kebocoran plasma Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% DHF II Grade I ditambah perdarahan spontan Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20%
DSS III Grade I dan II ditambah kegagalan sirkulasi (nadi lemah, pulse pressure menyempit,hipotensi,gelisah) Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% DSS IV Grade III ditambah syok Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% Tabel 1. Klasifikasi Infeksi Dengue1 Diagnosis DF dapat dibagi menjadi probable diagnosis dan confirmed diagnosis, dimana probable diagnosis didasarkan pada manifestasi klinis yang menunjukan demam disertai dengan nyeri kpala, nyeri retro orbita, myalgia ,athralgia, rash, manifestasi perdarahan, lukopenia, thrombositopenia, dan peningkatan hematokrit. Selain itu, harus terdapat kriteria tes serologi suportif dengan titrasi serum sample >1280 IgG dan IgM positif. Sedangkan pada confirmed diagnosis, harus ditemukan kriteria probable diagnosis ditambah isolasi virus dengue positig melalui CSF maupun autopsi, peningkatan IgG serum empat kali lipat atau peningkatan IgM antibodi spesifik terhadap dengue,deteksi antigen virus dengue pada jaringan, dan deteksi genom virus dengue menggunakan PCR. 2.1.6. Komplikasi Infeksi Dengue 2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue (DF) Demam dengue dengan perdarahan dapat terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit-penyakit yang mendasari seperti ulkus peptikum, trombositopenia berat, dan trauma. DHF bukanlah kelanjutan dari DF. 2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue (DHF) Komplikasi pada DHF biasanya diakibatkan syok berkepanjangan akibat perdarahan berat yang menyebabkan acidosis metabolik dan kerusakan organ seperti disfungsi renal dan hepar. Suplai cairan berlebih pada tata laksana dengue saat episode kebocoran plasma juga dapat menyebabkan efusi berat yang mempersulit sistem pernafasan. Selain itu terapi cairan yang berlebihan juga dapat menyebabkan gangguan pada elektrolit.
2.2.VAKSIN DENGUE Vaksin DBD merupakan suatu vaksin yang masih dikembangkan hingga saat ini, sampai maret 2016, baru satu jenis vaksin yang sudah terdaftar . Vaksin yang telah terdaftar adalah vaksin CYD-TDV yang merupakan hasil pengembangan perusahaan sanofi-paris. Vaksin ini sudah diuji pada berbagai negara seperti US,Mexico dan Thailand, hasil yang didapatkan pada uji klinis menunjukkan hasil yang memuaskan dengan peningkatan titer antibodi terhadap serotipe dengue selama lima tahun.5,6 2.2.1. Jenis Vaksin Pada saat ini, masih banyak kandidat vaksin dengue yang masih dalam proses pengujian baik dalam fase I-III. Proses pengujian vaksin ini dilakukan pada tikus dan juga binatang primata sebelum dilakukan uji lebih lanjut terhadap manusia6 . Hingga saat ini sudah ada 5 jenis vaksin yang sedang dikembangkan. 2.2.1.1. Vaksin virus yang dilemahkan (Live attenuated vaccined ) Vaksin virus yang dilemahkan merupakan jenis vaksin yang berisi bentuk virus yang sudah dilemahkan. Cara kerja vaksin LAV ini mencoba meniru infeksi alami pada host dengan menginduksi sistem imun humoral dan seluler. LAV untuk dengue pertama kali dikembangkan oleh sabin pada tahun 1945 dengan membiakkan virus menggunakan otak tikus. Sampai saat ini, LAV terus dikembangkan dari monovalent hingga tetravalen, mengingat DBD dapat disebabkan oleh virus DEN 1,2,3,47 . Kelemahan dari vaksin ini adalah adanya perbedaan derajat pelemahan yang bervariasi tergantung dari strain virus yang dapat mengakibatkan ketidakseimbangan imun pada host yang dapat menimbulkan respon imun patogen seperti rash. Infetifitas dari keempat jenis serotipe dapat menyebabkan perbedaan laju replikasi yang juga dapat menimbulkan ketidakseimbangan imun tubuh. Selain itu, perlu diperhatikan juga pada vaksin ini bahwa pelemahan melalui jalur selular dapat berpotensi untuk mengmbalikan keuatan virus pada tipe awal sebelum dilemahkan. Kelemahan-kelemahan inilah yang ssat ini masih terus dikembangkan
bagaimana membuat vaksin LAV ini menjadi vaksin yang memiliki reaktifitas rendah namun memiliki imunogenitas tinggi7,8 . Untuk mengatasi masalah ini, Halstead menggunakan reverse genetic,dan mutasi pada regio 3'UTR untuk melemahkan virus. Delesi pada regio ini dapat meningkatkan stabilitas dan tidak mengganggu translasi gen, sehingga membuat protein wild type menginduksi respon imun penuh. Hingga saat ini, LAV masih terus dikembangkan untuk mencapai kestabilan imun dari keempat serotipe tersebut. Salah satu pengambangnya adalah Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) and GlaxoSmithKline (GSK), yang telah menggunakan berbagai jenis dilusi untuk melemahkan virus dengue dengan menggunakan sel PDK. Kandidat vaksin lain jenis ini adalah TDV (DENVax), DENVax merupakan kandidat vaksin yang mengandung live attenuated DENV2 dan DENV1,3,4 cimerik berdasar pada ‘backbone’ DENV2 yang dilemahkan. Sekarang sedang dikembangkan vaksin DEN-2 PDK-53. Strain dari Wild-type DENV2 dari pasien simtomatik di Thailand dilemahkan oleh serial passages dalam sel ginjal anjing primer (PDK). Vaksin DEN-2 PDK-53 secara original dibawa dari Mahidol University Bangkok, Thailand, telah dites secara preklinik dan klinik sejak akhir 1980an. Vaksin DENVax terbaru sekarang dilemahkan oleh mutasi di gen NS3. Strain vaksin DENVax untuk serotype 1,3 dan 4 dibentuk dengan cara replacing protein premembran dan envelope dari vaksin DEN-2 PDK-53 dengan gen dari respective dengue virus dengan sertipe wild type.9b Sekarang sedang dilakukan uji klinik tahap I dan II pada populasi naïve dan populasi endemic. Dua Studi tahap I US dan daerah non-endemik di Colombia memberian dosis rendah dan tinggi dari DENVax dan cara pemberian yang berbeda (subkutaneus dan intradermal) pada dewasa sehat pada bulan ke 0 dan 3, dan di Colombia fomulasi dan cara
pemberian tersebut aman dan menginduksi bersihan antibody untuk semua serotype. Dua penelitian tambahan tahap I compared pemberian vaksin via traditional needle-syringe mechanism, a needle less injector, and a needle-free Pharmaject Injector dqn formulasi lain dari vaksin telah dievaluasi. Sebuah penelitian tahap II yang sedang berjalan dilakukan pada 344 anak dan dewasa menilai keamanan dan imunogenisitas dari vaksin di Colombia, Puerto Rico, Singapore, Thailand pada 2011. Pada akhir 2014 penelitian tahap II pada 1800 anak di Asia dan Latin America commenced untuk memeriksa imunogenisitas dari 3 jadwal dosis yang berbeda (hanya hari 0, 0 dan 3 bulan, dan 0 dan 1 tahun).9b 2.2.1.2. Cimera Vaksin Vaksin rekombinan yang dibuat menggunakan ‘backbone’ dari flavivirus yang hubungannya dekat seperti yellow fever , dan mengganti gen prM-E dengan gen yang berasal dari DENV. Tujuan rekombinasi pada vaksin ini adalah untuk mendapatkan bentuk vaksin virus yang stabil secara genetik maupun fenotip, kurang virulent dibanding virus yellow fever dan tidak menginfeksi nyamuk lewat jalur oral. Vaksin jenis ini menginduksi kontrol stimulasi sel dendritik dan respon imun spesifik pada primata.vaksin jenis ini sudah melewati uji klinis terhadap manusia, dan ditemukan kadar viremia yang terjadi rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar setelah pemberian vaksin dengue5,6 . Pada tahun 2015, perusahaan sanofi pasteur paris telah berhasil mendaftarkan produk vaksinnya ke WHO. Perusahaan ini membuat vaksin CYD1-4 dengan mengganti gen prM dan E pada vaksin untuk demam kuning (YFV17D204), dengan gen milik empat serotipe virus dengue. Pemilihan genome YFV17D sebagai dasar vaksin ini adalah karena kestabilan gen ini baik secara in vivo maupun in vitro, sehingga dapat meminimalisir kesalahan saat rekombinasi RNA.5,6 Hasil uji klinis vaksin terhadap orang dewasa di US,Mexico dan Thailand, menunjukkan bahwa lima belas bulan setelah pemberian tiga
kali dosis vaksin, subjek menunjukkan serokonversi positif terhadap keempat serotipe virus DEN. Data terbaru juga menunjukkan bahwa pada orang-orang yang sudah memiliki imunnitas pada demam kuning, tidak akan mengganggu kerja vaksin ini5 . 2.2.1.3. Vaksin DNA DENV Teknologi vaksin DNA berupa plasmid yang mengekspresikan antigen virus yang dapat menginduksi respon imun tubuh. Usaha pengembangan vaksin DNA DENV pertama kali dilakukan oleh kochel et al. Pada studi tersebut dilakukan kloning gen env dan preM pada ekspresi vektor eukariot,plasmid yang berbeda kemudian diinokulasikan intradermal tikus yang menghasilkan 60% antibodi dengue pada tikus. Vaksin DNA memiliki keuntungan dalam menginduksi imunitas adaptif terhadap antigen intraseluler, memiliki bentuk yang stabil, dan mudah di produksi, dan tidak memiliki komplikasi mereplikasi virus5,8 . Kelemahan vaksin ini adalah rendahnya imunogenitas pada orang yang diimunisasi, sehingga dibutuhkan vaksinasi ulang untuk proteksi jangka panjang. Hal ini dikarenakan hanya protein struktural yang terdapat
didalam vaksin, sehingga vaksin ini dapat gagal dalam menginduksi imunitas protein struktural DENV pada manusia. Hal ini membuat vaksin DNA dengue membutuhkan adjuvan untuk menambah imunitas yang bisa meningkatkan harga produksi sehingga kurang ekonomis pada daerah endemis8 . Walaupun mekanisme vaksin DNA dengue masih belum terlalu jelas, vaksin DNA ini memiliki tingkat keberhasilan yang terbatas karena pengambilan ‘uptake’ yang inadekuat oleh sel sehingga terjadi penurunan ekspresi antigen8 . Kandidat vaksin jenis ini adalah vaksin D1ME100, merupakan vaksin DNA plasmid monovalen yang saat ini sedang diperiksa atau diteliti di Naval Medical Research Center (NMRC). Protein premembran dan envelope DENV1 yang telah diekspresikan dibawah control promotor/ enhancer human cytomegalovirus dari vektor plasmid VR1012. Uji klinik tahap 1 percobaan berkonsep bukti untuk menilai vaksin pada dewasa naïve terhadap flavivirus via injeksi intramuskular menggunakan suntikan bebas Biojector 2000 pada bulan ke-0, 1 dan 5 pada dosis tinggi dan rendah. Vaksin ini aman namun tidak ditemukan respon bersihan antibodi pada pemberian dosis rendah, dan hanya 42% responden dengan dosis tinggi menghasilkan respon antibodi namun tidak bertahan dalam jangka panjang. Studi kedepannya dengan vaksin DNA ini termasuk menggunakan metode delivery alternatif, mekanisme prime boots, ajuvan baru atau platform yang unik untuk vaksin DNA.9b 2.2.1.4. Vaksin Protein Rekombinan Teknologi ini menggunakan protein E dari DENV sebagai antigen utama untuk pengembangan vaksin rekombinan protein DENV. protein E biasanya membutuhkan ekspresi gen prM yang bertindak sebagai molekular chaperone untuk membantu memperbaiki lipatan dari protein E. Sebagai tambahan, protein prM-E di ekspresikan secara itntraselular dan secara otomatis masuk kedalam prM dan E oleh furin sel. Protein E DENV berisi tiga domain yang berbeda (I,II danIII). Domain III berisi
reseptor binding untuk DENV dan dapat melipat sebagai struktur individual. Domain III juga bertanggung jawab untuk menginduksi antibodi serotipe spesifik. Dua kali dosis imunisasi yang diuji pada rhesus macaca, 80E subunit vaccine, ternyata berhasil menginduksi derajat penetralan antibodi dan proteksi terhadap viremia setelah di injeksi dengan DENV kembali8,10,11 . Untuk meningkatkan imunogenitas vaksin ini salah satu caranya dengan bergabung dengan protein stafilokokus A, protein pengikat maltosa E.coli, dan P64K N.meningitidis. Penggabungan dengan protein capsid DENV disamping domain III dapat meningkatkan bentuk agregat yang dapat mmeningkatkan imunitas seluler. Protein domain III diambil dari empat serotipe DENV yang dilaporkan dapat menginduksi netralisasi antibodi terhadap semua tipe DENV pada tikus7,8 . Kandidat vaksin jenis ini adalah TV003/TV005, V180. TV003 garing TV005 merupakan tetravalent live recombinant vaccine yang secara langsung mengalami mutagenesis. NIAID mengambil langkah yang berbeda untuk menilai potensial strain vaksin untuk dikorporasikan pada kandidat vaksin tetravalent, untuk ensure strain spesifik dari setiap serotype termasuk keamanan, infeksi dan imunogenik. NIAID mencoba beberapa vaksin monovalent dengan mutasi gen yang sama pada responden dengan naïve flavivirus. Dengan menggunakan strain dengan mutasi geneti yang mirip peneliti attempted untuk mengkreasikan strain yang memiliki kinetika yang mirip. Strain vaksin untuk serotype 1 dan 4 berdasarkan pada wildtype dari strain DENV1 dan DENV 4 dengan delesi 30 nukleotide pada 3 daerah untranslated (rDEN1^30 dan rDEN4^30).c V180 merupakan subunit rekombinan dengan menggunakan wild-type dari prtotein premembran dan truncated envelope (DEN-80E) melalui pengekspresian pada sistem ekspresi Sel Drosophila S2. c 2.2.1.5.Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan Teknologi vaksin ini sebenarnya telah dimulai sejak enamm puluh tahun lalu, namun belum mendapat hasil yang memuaskan. Proses pembuatan
vaksin ini berasal dari bentuk utuh virus (whole virus) yang telah di inaktivasi atau dengan rekombinasi subunit virus dari dengue. Vaksin dari virus yang terinaktivasi ini diharapkan dapat memberikan antigenitas dan imunogenitas yang sama dengan virus aktif namun tidak menimbulkan efek samping seperti LAV yang dapat mengembalikan keadaan virus seperti asalnya. Proses pembuatan virus ini adalah dengan menggunakan kultur Vero cell. Whole virus inactivated dengue vaccine: DV-2 dalam kultur Vero cell, dimurnikan dengan sukrosa dan diaktivasi dengan 0,05 persen formalin pada suhu 220 c. Setelah inaktivasi diharapkan virus dapat mempertahankan antigenitas dan imunogenitasnya sehingga dapat melindungi tubuh dari virus yang hidup dan virulen8,9(12) . Salah satu kandidat vaksin jenis ini adalah TDENV PIV (Tetravalent Purified Inactivated Vaccine), vaksin ini merupakan vaksin tetravalent inaktivasi yang dipurifikasi yang baru-baru ini dievaluasi oleh GSK dan WRAIR. Fiocruz (MoH Brazil), GSK, dan Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) berkolaborasi untuk mengembangkan vaksin ini. Ketiganya berkontribusi untuk penelitian preklinik dan klinik serta perkembangannya. Target profil produk untuk vaksin ini, yaitu:  Jadwal vaksinasi yang singkat ( 2 dosis dalam jangka waktu 4 minggu)  Profil keamanan yang dapat diteria untuk semua kelompok umur dan pasien Iimmuno-compromised  Memiliki imunogenik yang tinggi (pada yang flavivirus naïve dan primer)  Vaksin flavivirus inaktif dapat memiliki tingkat kemanjuran yan tinggi dan menginduksi respon imun yang persisten.  Dapat diberikan bersaam dengan vaksin lain.  Tidak ada resiko transisi atau pemulihan (reversi)  Tidak ada interferensi virus antara serotipe.
Pada penelitian preklinik sebelumnya yang dilakukan pada monyet menunjukan hasil bahwa TDENV PIV yang dikombinasikan dengan ajuvan yang berbeda (2 dosis dengan jarak 28 hari) imunogenik, dengan monyet yang menerima ajuvan AS03A DPIV memiliki rata-rata Nabs yang paling tinggi. Titer Nabs peresisten sampai 40 minggu setelah pemberian 2 dosis. Selain itu ditemukan juga reaktogenisitas lokal dan sistemik. Ketidakmampuan untuk mengisolasi virus infeksius setelah tantangan menyarankan bahwa respon imun protektif harus diinduksi.A9b Penelitian tahap I untuk dosis tinggi dan rendah pada dewasa sehat telah dilakukan di US. Walaupun, GSK menguji coba TDENV PIV dengan beberapa adjuvant yang digunakan di vaksin lain. Alumunium hidroksida, AS01E, dan AS03B telah dinilai sebagai adjuvants dengan GSK; hepatitis B, malaria, dan vaksin influenza pandemic. Uji klinik fase I menilai keamanan dan imunogenisitas dari TDENV PIV dengan adjuvant ini dalam dosis yang berbeda di US dan uji coba lain direncanakan akhir Desember 2016, ini menilai vaksin pada responden dewasa Puerto Rican, populasi dengue primer. Sebuah strategi primer-boost dengan TDENV PIV dan vaksin dengue live attenuated juga sedang dalam uji coba klinik fase II.9b Profil kandidat vaksin dengue5,11 LAV chimera DNA Terinaktivasi Jumlah antigen 10 2 1 hingga beberapa Beberapa Replikasi in vivo Ya Ya Tidak Tidak Respon imun Sangat baik Sangat baik Sangat baik Sangat baik Sel T dan Sel B Sangat baik Sangat baik Sangat baik Baik
proteksi dalam studi pada hewan Ya Ya Ya Ya Status pengembangan vaksin hingga 201612(13) LAV Chimera DNA Terinaktivasi Protein rekombinan Status Fase I-III Teregistrasi Fase I-II Fase I Fase II 2.2.2. Vaksin yang Terdaftar 2.2.2.1. CYD-TDV Chimeric Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine (CYD-TDV) adalah vaksin berupa virus hidup yang dilemahkan yang digagas oleh perusahaan farmasi Perancis, Sanofi Pasteur, bersama Universitas Mahido, Thailand, sejak 1994.13 CYD TDV merupakan rekombinan vaksin hidup yang dilemahkan yang mengekspresikan gen premembran dan selubung (envelope gene) dari ke-empat serotype dengue (DENV1-4), dan protein non-struktural dan protein kapsid dari vaksin virus yellow fever (17D) yang dilemahkan.14 Setiap dosis 0,5 mL mengandung 5log10 dosis kultur infeksi sel (CCID) dari setiap serotype rekombinan virus dengue. Secara umum, pada penelitian ini vaksin diberikan secara subcutan ke deltoid kanan dari responden dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0,6 dan 12. Vaksin ini sudah masuk uji klinik tahap III dan merupakan satu-satunya vaksin dengue yang telah terdaftar, . Pada penelitian uji klinik fase III yang dilakukan di Asia Pasifik pada tahun 2011 terhadap 10.275 anak usia 2-14 tahun dan di Latin Amerika yang melibatkan 20.869 anak dan remaja usia 9-16 tahun menunjukan hasil yang memuaskan untuk profil keamanan dan menunjukan bahwa dengan pemberian vaksin ini dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0, 6 dan 12 memberi respon antibody untuk keempat serotype DENV.2,3 Namun, belum ada uji klinik fase III untuk
usia yang lebih tua. Penelitian uji klinik fase II yang dilakukan di daerah endemic dengue, yaitu Singapura dengan melibatkan responden usia 2-45 tahun menunjukan bahwa tiga dosis CYD-TDV menimbulkan keseimbangn dan menetralkan respon antibody terhadap 4 serotipe dengue dan menunjukan profil keamanan yang memuaskan dibandingkan dengan control. Hasil ini sama dengan hasil penelitian yang dilakukan di non-endemik area yaitu Mexiko pada ujia fase I. Selain itu pada penelitian tersebut, responden dari semua kelompok umur menunjukan respon imun yang kuat terhadap CYD-TDV, walaupun respon yang lebih kuat ditunjukan pada kelompok umur anak (2-11 tahun) dan dewasa (18- 45 tahun) dibandingkan dengan kelompok remaja (12-17 tahun).14,15 Untuk tingkat keamanannya sendiri, pada penelitian yang dilakukan di Singapura (responden usia 2-45 tahun) untuk menguji imunogenisitas dan keamanan dari vaksin ini secara umum memberikan hasil tingkat keamanan yang baik. Beberapa efek samping berupa reaksi tubuh penerima vaksin juga muncul setelah pemberian vaksin yaitu reaksi lokal berupa nyeri, eritem dan bengkak serta reaksi sistemik berupa demam, sakit kepala, malaise, myalgia dan lemah (asthenia).16,17 Nyeri merupakan reaksi yang paling sering muncul untuk reaksi lokal dan nyeri kepala untuk reaksi sistemik.18 Untuk reaksi lokal, seperti nyeri pada lokasi injeksi muncul dalam waktu 3 hari setelah injeksi pertama dan rata-rata derajat intensitasnya 1 yaitu nyeri yang dapat ditolerir dan sembuh secara spontan. Sedangkan untuk nyeri derajat 2 hanya muncul pada 1,6% responden dan tidak ditemukan responden yang mengalami nyeri derajat 3 setelah injeksi. Namun, pada penelitian yang dilakukan di India, tidak ada responden yang mengalami eritem dan bengkak dilokasi injeksi dalam waktu 7 hari setelah injeksi, kecuali pada responden yang diduga memiliki reaksi hipersensitifitas yaitu munculnya pruritus derajat 1 dan papular rash derajat 1 setelah injeksi vaksin, namun reaksi lokal tersebut sembuh spontan.16,17
Kontraindikasi penggunaan vaksin ini adalah bagi orang yang memiliki hipersensitifitas setelah pemberian dosis pertama atau orang yang memiliki hipersensitifitas terhadap protein telur atau neomisin). Selain itu, vaksin ini juga tidak diberikan kepada wanita hamil atau ibu yang sedang menyusui karena penelitian mengenai vaksin ini tidak dilakukan pada kelompok tersebut mengingat tingkat keamanan yang belum. Selain itu vaksin ini juga tidak dianjurkan untuk diberikan kepada orang dengan penyakit imunodefisiensi dan penyakit kronik.16
KESIMPULAN Demam dengue merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh virus dan merupakan salah satu masalah kesehatan di dunia terasuk di Indonesia. Virus dengue merupakan anggota flavivirus dan Aedes aegeypti dan Aedes albopictus merupakan vektor yang paing penting dalam penyebaran virus ini. Infeksi virus ini dapat memberikan manifestasi klinis yang asimtomatis, demam, sampai dengan gejala berat yaitu dapat berupa perdarahan dan syok. Pencegahan primer untuk vaksin ini dibutuhkan, dan saat ini sedang dikembangkan berbagai jenis vaksin yang diharapkan dapat meningkatkan kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dengue. Jenis vaksin yng sedang berkembang saat ini adalah live- attenuated vaccine, cimera vaksin, vaksin DNA DENV, vaksin protein rekombinan, dan vaksin inaktifasi yang sudah dimurnikan (dipurifikasi). Sampai saat ini, ada 1 vaksin yang sudah terdaftar yaitu vaksin CYD-TDV (Chimeric Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine). Uji klinik vaksin ini sudah mencapai tahap III, dan dari hasil penelitian menunjukan tingat keamanan dan reaksi imunogenisitas yang baik. Vaksin ini diberikan secara subcutan ke deltoid kanan dan diberikan dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0,6 dan 12. Penelitian mengenai vaksin yang lain masih dilakukan untuk mencari vaksin yang lebih baik. Penelitian untuk kelompok resiko tinggi seperti ibu hamil, responden dengan penyakit kronis maupun immunodefisiensi masih belum dilakukan, mengingat tinggi resiko terjadinya efek samping.
DAFTAR PUSTAKA 1. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever [Internet]. South-East Asia Regional Office. 2016 [cited 19 June 2016]. Available from: http://www.searo.who.int/entity/vector_borne_tropical_diseases/documents/SEARO TPS60/en/ 2. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia [Internet]. Depkes.go.id. 2014 [cited 19 June 2016]. Available from: http://www.depkes.go.id/folder/view/01/structure- publikasi-pusdatin-buletin.html 3. Braunwald E. Harrison's principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2001. 4. Songli Wang R. PrM- and Cell-Binding Domains of the Dengue Virus E Protein. Journal of Virology [Internet]. 1999 [cited 19 June 2016];73(3):2547. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC104503. 5. Stephen J.,Timothy P. E. Vaccines for the prevention of dengue development update.Human Vaccines.2011; 7(6): 674-684. 6. Arunee S, Derek W, Chukiat S, Kriengsak L, Pornthep C, Saravudh S., et al .Protective efficacy of the recombinant, live attenuated,CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: A randomised, controlled phase 2b trial. Lancet .2012. 7. Konishi E. Issues related to recent dengue vaccine developement.tropical medicine and health. 2011;39(4):63-71. 8. Eckels KH, Putnak R. Formalin-inactivated whole virus and recombinant subunit flavivirus vaccines. Adv Virus Res 2003; 61 : 395-418 9. Schwartz Lauren M, Halloran M. Elizabeth, Durbin Anna P, Jr Ira M. Longini. The dengue vaccine pipeline: Implications for the future of dengue control. Vaccine. 2015;33(29):3293-3298 10. Sthepenson J., Understanding dengue pathogenesis: implications for vaccine design. WHO bulletin.2005 11. Chaturvedi UC,shrivasta R,nagar R. Dengue vaccines:problems and prospect. Indian J med Res.2005;121:639-52. 12. Murrell S.,Wu Suh C.,Butler M., Review of dengue virus and the development of a vaccine. Biotechnology Advances. 2011: 239–247. 13. Dengue vaccine initiative, WHO,dengue vaccine candidates in development. Bulletin WHO.2016 14. Capeding MR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1358–1365. 15. Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113–123. 16. Leo Yee Sin, et al. Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2-45 years. Human Vaccine & Immunotherapeutics. 2012; 8(9), 1259-1271. 17. Dubey AP, Agarkhedkar Sharad, et al. Immunogenicity and safety of tetravalent dengue vaccine in healthy adults in India: a randomized, observer-blind, placebo-
controlled phase II trial. Human Vaccine & Immunotherapeutics. 2016; 12(2): 512- 518. 18. Parthiban Nirmalatiban, Sivapalan Nyanamalar. Systematic review on immunogenicity dan safety of CYD_TDV candidate Vaccine. AMSRJ. 2015; 1(2): 115-125.

More Related Content

Referat.docx no name

  • 1. REFERAT ILMU PENYAKIT DALAM VAKSIN DENGUE KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA Periode 25 April 2016-2 Juli 2016
  • 2. DAFTAR ISI DAFTAR ISI ……………………………………………………………….i BAB I PENDAHULUAN …………………………………….………….1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA …………………………….………….2 2.1. DEMAM DENGUE …………………………………………….…………2 2.1.1. Definisi Demam Berdarah Dengue ……………………..…………2 2.1.2. Etiologi Demam Berdarah Dengue .…………………….…………2 2.1.2.1. Virus Dengue …….……………………………..…………..2 2.1.2.2. Vektor Dengue ………….…………………………………….3 2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue ………………………………………………………………...4 2.1.4. Manifestasi Klinis Infeksi Dengue ………………………………...5 2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue ………………………………………………..6 2.1.6. Komplikasi Dengue …………………….………………………….8 2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue ….…………………………….8 2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue ………………………..8 2.2. VAKSIN DENGUE ……………………………………………………….8 2.2.1. Jenis Vaksin ……………………………………………………….8 2.2.1.1. Vaksin Virus yang Dilemahkan (Live-Attenuates Vaccined) ……………………………………………………………….……...9 2.2.1.2. Cimera Vaksin………………………………………………….11 2.2.1.3. Vaksin DNA DENV………………………………………….12 2.2.1.4. Vaksin Protein Rekobina……………………………………….13 2.2.1.5. Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan………………….15 2.2.2. Vaksin yang Terdaftar………………………………………………….17 2.2.2.1. CYD-TDV ……………….………………………………17 BAB III KESIMPULAN ………………………………………………20 DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….21
  • 3. BAB I PENDAHULUAN Demam dengue merupakan penyakit menular arbovirus yang paling cepat berkembang yang disebarkan oleh nyamuk Aedes. Lebih dari 2,5 juta penduduk dunia hidup dibawah ancaman demam dengue dan bentuk parahnya yaitu demam berdarah dengue dan sindroma syok dengue. Asia menempati tempat pertama dalam jumlah penderita demam berdarah terbanyak setiap tahunnya. Sementara itu, WHO mencatat Indonesia sebagai negara dengan kasus demam berdarah tertinggi di Asia Tenggara.1 Demam Berdarah Dengue (DBD) masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat utama di Indonesia.1,2 DBD telah menjadi masalah kesehatan masyarakat di Indonesia selama 41 tahun. Jumlah penderita dan luas daerah penyebaran dari kasus DBD semakin bertambah seiring dengan meningkatnya mobilitas dan kepadatan penduduk. Sejak tahun 1968 sampai dengan tahun 2009 telah terjadi peningkatan persebaran jumlah provinsi dan kabupaten/kota yang endemis DBD dari 2 provinsi dan 2 kota menjadi 32 provinsi dan 382 kabupaten/kota.Selain itu terjadi pula peningkatan kasus DBD dari 58 kasus pada tahun 1968 menjadi 158.912 kasus pada 2009.2 Gambar 1. Angka insiden DBD per 100.000 penduduk di Indonesia2 Melihat peningkatan angka kejadian dan kasus DBD di Indonesia, diperlukan tindakan pencegahan yang efektif dan efisien sebagai usaha primer dalam
  • 4. menurunkan angka kejadian DBD di Indonesia. Penemuan vaksin DBD dapat digunakan sebagai salah satu tindakan untuk pencegahan DBD.
  • 5. BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.DEMAM DENGUE 2.1.1. Definisi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue Demam dengue (DF) dan demam berdarah dengue (DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot, dan atau nyeri sendi yang disertai dengan leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia dan diathesis hemoragic. Pada DD terjadi hemokonsentrasi atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindroma renjatan dengue (DSS) adalah demam berdarah dengue yang disertai dengan renjatan/syok.3 2.1.2. Etiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue 2.1.2.1. Virus Dengue Virus dengue adalah anggota dari genus Flavivirus dan termasuk famili Flaviviridae. Virus ini berukuran 30nm-50nm dan memiliki RNA rantai tunggal dengan berat molekul 4x106 sebagai genomnya. Virion dari virus dengue terdiri dari nucelocapsid bebentuk kubus simetris yang dibungkus oleh lapisan lipoprotein. Genom dari virus dengue dibentuk oleh tiga protein structural yaitu core protein (C), protein membrane (M), protein envelope (E), dan tujuh protein non structural (NS), dimana protein non struktural 1 (NS1) dapat digunakan untuk prosedur diagnostik.1 Virus dengue memiliki empat jenis serotype yang terdiri dari DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Di Indonesia, serotipe DNV-3 menurpakan serotipe yang paling sering ditemukan.3 Infeksi yang disebabkan oleh salah satu serotype menimbulkan imun yang bersifat seumur hidup terhadap serotype tersebut. Walaupun keempat serotype tersebut secara antigen serupa, terdapat perbedaan bermakna yang dapat menyebabkan proteksi silang untuk beberapa bulan setelah infeksi dari salah satu serotype. Infeksi sekunder oleh serotype berbeda atau infeks
  • 6. multiple beberapa serotype dapat menyebabkan bentuk parah dari DBD yaitu sindroma renjatan dengue (DSS).1,3 Pada flavivirus terdapat gen E-prM dimana gen E berperan pada proses binding virus terhadap sel host, sedangkan gen prM berperan dalam fusi membrane antara virus dan sel host, gen E-prM berperan menstabilkan pH yang pada akhirnya mencegah perubahan kornformational yang terjadi pada pH asam sehingga proses fusogenik dapat terjadi. Selain peran gen E-prM pada flavivirus, gen E-prM juga diguakan untuk fungsi protektif dan immunologic pada vaksin terhadap flavivirus.4 2.1.2.2. Vektor Dengue Aedes aegeypti, dan Aedes albopictus adalah dua vector yang paling penting pada persebaran dengue. Aedes aegypti banyak ditemukan di daerah tropis dan sub-tropis, dan paling banyak ditemukan di daerah urban. Perkembangan penyebaran Ae aegeypti pada daerah rural baru terjadi akhir-akhir ini akibat perkembangan infrastrutur di daerah rural. Ae aegeypti di Asia Tenggara tersebar pada ketinggian 0 sampai 1500 meter di atas permukaan laut dimana pada ketinggian 500 meter diatas permukaan laut,populasi nyamuk didapatkan moderat hingga tinggi. Siklus hidup nyamuk Ae aegeypti dimulai pada fase telur, dimana nyamuk betina dapat bertelur 50-120 telur dalam sekali bertelur, nyamuk betina leih senang bertelur pada air yang tenang dan bersih seperti penampungan air hujan.1 Ae aegeypti betina merupakan spesies diurnal yang memiliki dua fase makan yaitu beberapa jam di pagi hari dan beberapa jam sebelum matahari terbenan. Nyamuk tersebut juga memilii kebiasaan makan pada lebih dari satu tempat sehingga meningkatkan angka infeksi lebih tinggi.1 Nyamyuk Ae aegeypti dewasa dapat hidup selama 3-4 minggu. Pada musim penghujan kemampuan nyamuk bertahan hidup lebih lama sehingga risiko transmisi virus oleh vector meningkat. Aedes albopictus merupakan nyamuk anggota subgenus yang sama dengan Ae aegeypti. Persebaran nyamuk cukup luas meliputi wilayah
  • 7. tropis dan non-tropis di seluruh Asia. Memiliki sifat yang hampir sama dengan Ae aegeypti dengan masa hidup yang lebih lama yaitu sekitar delapan minggu. 2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue Demam berdarah dengue terjadi pada sebagian kecil dari pasien dengue. Walaupun DHF dapat terjadi pada pasien yang mengalami infeksi dengue pertama kali, kebanyakan kasus DHF terjadi pada pasien yang mengalami infeksi sekunder. Hubungan antara terjadinya DHF dan DSS pada pasien dengan infeksi sekunder mengindikasikan peran system imun dalam pathogenesis DHF1 .Respon imun yang diketahui memiliki peran dalam pathogenesis DHF adalah respon imun humoral berupa pembentukan antibody dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan sitotoksisitas yang dimediasi antibody. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag hipotesis ini disebut antibody enhancement (ADE). Selain mempercepat replikasi dari virus, enhancement of immune activation juga memacu respon pelepasan sitokin berlebihan yang dapat menyebabkan perubahan permeabilitas dari vascular.3 Limfosit T baik T-helper dan T-sitotoksik berperan dalam respon imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper akan meproduksi IFN γ, IL-2, IL-4,IL-5, sedangkan monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis kompleks virus dan antibody akan tetapi proses fagositosis tersebut mempercepat replikasi virus di dalam makrofag dan monosit. Selain itu aktivasi komplemen juga mengakibatkan terbentuknya C3a dan C5a, yang bersamaan dengan sitokin IL-6, PAF dan IFNα menyebabkan kebocoran plasma. Trombositopenia yang terjadi pada infeksi dengue disebabkan oleh beberapa mekanisme yaitu supresi sumsum tulang, dan destruksi serta pemendekan masa hidup trombosit, destruksi terjadi akibat peningkatan fragmen C3g dan antibody VD serta peningkatan konsumsi trombosit di jaringan perifer.3
  • 8. Gambar 2. Patogenesis perdarahan pada DBD 2.1.4. Manifestasi Klinik Infeksi Dengue Manifestasi klinis dalam infeksi virus dengue dapat bersifat asimtomatik atau dapat berupa demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah dengue, atau sindroma syok dengue. Gambar 3. Manifestasi DHF
  • 9. Manifestasi klinis pada pasien infeksi dengue antara lain demam dengan onset akut bersifat kontinu berlangsung selama dua hingga tujuh hari pada sebagian besar kasus, Terdapat tanda-tanda perdarahan termasuk didalamnya uji bendungan positif, petechie, purpura,ecchymosis, epistaxis, perdarahan gusi dan hematemesis maupun melena. Dapat disertai dengan perbesaran liver dan tanda-tanda syok seperti takikardi, perfusi jaringan perifer buruk, nadi lemah, hipotensi, jarak sistol diastole memendek, akral dingin dan gelisah.1 2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue Diagnosa infeksi dengue dapat didasarkan pada manifestasi klinis dan temuan labolatorium. Infeksi Dengue dapat dibagi menjadi beberapa klasifikasi menurut derajat keparahannya. DF/DHF GRADE Tanda dan Gejala Lab DF Demam dengan dua dari: ï‚· Nyeri kepala ï‚· Nyeri retro orbital ï‚· Myalgia ï‚· Nyeri sendi dan nyeri tulang ï‚· Rash ï‚· Tanda-tanda perdarahan ï‚· Tidak adanya kebocoran plasma ï‚· Leukopenia (<5000 sel/mm3 ï‚· Trombositopenia(<150000) ï‚· Peningkatan Ht 5%-10% ï‚· Tidak adanya kehilangan plasma DHF I Demam dan tanda-tanda perdarahan (tes tourniquet positif) dan tanda kebocoran plasma Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% DHF II Grade I ditambah perdarahan spontan Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20%
  • 10. DSS III Grade I dan II ditambah kegagalan sirkulasi (nadi lemah, pulse pressure menyempit,hipotensi,gelisah) Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% DSS IV Grade III ditambah syok Trombositopenie (<100.000) Ht meningkat >20% Tabel 1. Klasifikasi Infeksi Dengue1 Diagnosis DF dapat dibagi menjadi probable diagnosis dan confirmed diagnosis, dimana probable diagnosis didasarkan pada manifestasi klinis yang menunjukan demam disertai dengan nyeri kpala, nyeri retro orbita, myalgia ,athralgia, rash, manifestasi perdarahan, lukopenia, thrombositopenia, dan peningkatan hematokrit. Selain itu, harus terdapat kriteria tes serologi suportif dengan titrasi serum sample >1280 IgG dan IgM positif. Sedangkan pada confirmed diagnosis, harus ditemukan kriteria probable diagnosis ditambah isolasi virus dengue positig melalui CSF maupun autopsi, peningkatan IgG serum empat kali lipat atau peningkatan IgM antibodi spesifik terhadap dengue,deteksi antigen virus dengue pada jaringan, dan deteksi genom virus dengue menggunakan PCR. 2.1.6. Komplikasi Infeksi Dengue 2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue (DF) Demam dengue dengan perdarahan dapat terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit-penyakit yang mendasari seperti ulkus peptikum, trombositopenia berat, dan trauma. DHF bukanlah kelanjutan dari DF. 2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue (DHF) Komplikasi pada DHF biasanya diakibatkan syok berkepanjangan akibat perdarahan berat yang menyebabkan acidosis metabolik dan kerusakan organ seperti disfungsi renal dan hepar. Suplai cairan berlebih pada tata laksana dengue saat episode kebocoran plasma juga dapat menyebabkan efusi berat yang mempersulit sistem pernafasan. Selain itu terapi cairan yang berlebihan juga dapat menyebabkan gangguan pada elektrolit.
  • 11. 2.2.VAKSIN DENGUE Vaksin DBD merupakan suatu vaksin yang masih dikembangkan hingga saat ini, sampai maret 2016, baru satu jenis vaksin yang sudah terdaftar . Vaksin yang telah terdaftar adalah vaksin CYD-TDV yang merupakan hasil pengembangan perusahaan sanofi-paris. Vaksin ini sudah diuji pada berbagai negara seperti US,Mexico dan Thailand, hasil yang didapatkan pada uji klinis menunjukkan hasil yang memuaskan dengan peningkatan titer antibodi terhadap serotipe dengue selama lima tahun.5,6 2.2.1. Jenis Vaksin Pada saat ini, masih banyak kandidat vaksin dengue yang masih dalam proses pengujian baik dalam fase I-III. Proses pengujian vaksin ini dilakukan pada tikus dan juga binatang primata sebelum dilakukan uji lebih lanjut terhadap manusia6 . Hingga saat ini sudah ada 5 jenis vaksin yang sedang dikembangkan. 2.2.1.1. Vaksin virus yang dilemahkan (Live attenuated vaccined ) Vaksin virus yang dilemahkan merupakan jenis vaksin yang berisi bentuk virus yang sudah dilemahkan. Cara kerja vaksin LAV ini mencoba meniru infeksi alami pada host dengan menginduksi sistem imun humoral dan seluler. LAV untuk dengue pertama kali dikembangkan oleh sabin pada tahun 1945 dengan membiakkan virus menggunakan otak tikus. Sampai saat ini, LAV terus dikembangkan dari monovalent hingga tetravalen, mengingat DBD dapat disebabkan oleh virus DEN 1,2,3,47 . Kelemahan dari vaksin ini adalah adanya perbedaan derajat pelemahan yang bervariasi tergantung dari strain virus yang dapat mengakibatkan ketidakseimbangan imun pada host yang dapat menimbulkan respon imun patogen seperti rash. Infetifitas dari keempat jenis serotipe dapat menyebabkan perbedaan laju replikasi yang juga dapat menimbulkan ketidakseimbangan imun tubuh. Selain itu, perlu diperhatikan juga pada vaksin ini bahwa pelemahan melalui jalur selular dapat berpotensi untuk mengmbalikan keuatan virus pada tipe awal sebelum dilemahkan. Kelemahan-kelemahan inilah yang ssat ini masih terus dikembangkan
  • 12. bagaimana membuat vaksin LAV ini menjadi vaksin yang memiliki reaktifitas rendah namun memiliki imunogenitas tinggi7,8 . Untuk mengatasi masalah ini, Halstead menggunakan reverse genetic,dan mutasi pada regio 3'UTR untuk melemahkan virus. Delesi pada regio ini dapat meningkatkan stabilitas dan tidak mengganggu translasi gen, sehingga membuat protein wild type menginduksi respon imun penuh. Hingga saat ini, LAV masih terus dikembangkan untuk mencapai kestabilan imun dari keempat serotipe tersebut. Salah satu pengambangnya adalah Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) and GlaxoSmithKline (GSK), yang telah menggunakan berbagai jenis dilusi untuk melemahkan virus dengue dengan menggunakan sel PDK. Kandidat vaksin lain jenis ini adalah TDV (DENVax), DENVax merupakan kandidat vaksin yang mengandung live attenuated DENV2 dan DENV1,3,4 cimerik berdasar pada ‘backbone’ DENV2 yang dilemahkan. Sekarang sedang dikembangkan vaksin DEN-2 PDK-53. Strain dari Wild-type DENV2 dari pasien simtomatik di Thailand dilemahkan oleh serial passages dalam sel ginjal anjing primer (PDK). Vaksin DEN-2 PDK-53 secara original dibawa dari Mahidol University Bangkok, Thailand, telah dites secara preklinik dan klinik sejak akhir 1980an. Vaksin DENVax terbaru sekarang dilemahkan oleh mutasi di gen NS3. Strain vaksin DENVax untuk serotype 1,3 dan 4 dibentuk dengan cara replacing protein premembran dan envelope dari vaksin DEN-2 PDK-53 dengan gen dari respective dengue virus dengan sertipe wild type.9b Sekarang sedang dilakukan uji klinik tahap I dan II pada populasi naïve dan populasi endemic. Dua Studi tahap I US dan daerah non-endemik di Colombia memberian dosis rendah dan tinggi dari DENVax dan cara pemberian yang berbeda (subkutaneus dan intradermal) pada dewasa sehat pada bulan ke 0 dan 3, dan di Colombia fomulasi dan cara
  • 13. pemberian tersebut aman dan menginduksi bersihan antibody untuk semua serotype. Dua penelitian tambahan tahap I compared pemberian vaksin via traditional needle-syringe mechanism, a needle less injector, and a needle-free Pharmaject Injector dqn formulasi lain dari vaksin telah dievaluasi. Sebuah penelitian tahap II yang sedang berjalan dilakukan pada 344 anak dan dewasa menilai keamanan dan imunogenisitas dari vaksin di Colombia, Puerto Rico, Singapore, Thailand pada 2011. Pada akhir 2014 penelitian tahap II pada 1800 anak di Asia dan Latin America commenced untuk memeriksa imunogenisitas dari 3 jadwal dosis yang berbeda (hanya hari 0, 0 dan 3 bulan, dan 0 dan 1 tahun).9b 2.2.1.2. Cimera Vaksin Vaksin rekombinan yang dibuat menggunakan ‘backbone’ dari flavivirus yang hubungannya dekat seperti yellow fever , dan mengganti gen prM-E dengan gen yang berasal dari DENV. Tujuan rekombinasi pada vaksin ini adalah untuk mendapatkan bentuk vaksin virus yang stabil secara genetik maupun fenotip, kurang virulent dibanding virus yellow fever dan tidak menginfeksi nyamuk lewat jalur oral. Vaksin jenis ini menginduksi kontrol stimulasi sel dendritik dan respon imun spesifik pada primata.vaksin jenis ini sudah melewati uji klinis terhadap manusia, dan ditemukan kadar viremia yang terjadi rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar setelah pemberian vaksin dengue5,6 . Pada tahun 2015, perusahaan sanofi pasteur paris telah berhasil mendaftarkan produk vaksinnya ke WHO. Perusahaan ini membuat vaksin CYD1-4 dengan mengganti gen prM dan E pada vaksin untuk demam kuning (YFV17D204), dengan gen milik empat serotipe virus dengue. Pemilihan genome YFV17D sebagai dasar vaksin ini adalah karena kestabilan gen ini baik secara in vivo maupun in vitro, sehingga dapat meminimalisir kesalahan saat rekombinasi RNA.5,6 Hasil uji klinis vaksin terhadap orang dewasa di US,Mexico dan Thailand, menunjukkan bahwa lima belas bulan setelah pemberian tiga
  • 14. kali dosis vaksin, subjek menunjukkan serokonversi positif terhadap keempat serotipe virus DEN. Data terbaru juga menunjukkan bahwa pada orang-orang yang sudah memiliki imunnitas pada demam kuning, tidak akan mengganggu kerja vaksin ini5 . 2.2.1.3. Vaksin DNA DENV Teknologi vaksin DNA berupa plasmid yang mengekspresikan antigen virus yang dapat menginduksi respon imun tubuh. Usaha pengembangan vaksin DNA DENV pertama kali dilakukan oleh kochel et al. Pada studi tersebut dilakukan kloning gen env dan preM pada ekspresi vektor eukariot,plasmid yang berbeda kemudian diinokulasikan intradermal tikus yang menghasilkan 60% antibodi dengue pada tikus. Vaksin DNA memiliki keuntungan dalam menginduksi imunitas adaptif terhadap antigen intraseluler, memiliki bentuk yang stabil, dan mudah di produksi, dan tidak memiliki komplikasi mereplikasi virus5,8 . Kelemahan vaksin ini adalah rendahnya imunogenitas pada orang yang diimunisasi, sehingga dibutuhkan vaksinasi ulang untuk proteksi jangka panjang. Hal ini dikarenakan hanya protein struktural yang terdapat
  • 15. didalam vaksin, sehingga vaksin ini dapat gagal dalam menginduksi imunitas protein struktural DENV pada manusia. Hal ini membuat vaksin DNA dengue membutuhkan adjuvan untuk menambah imunitas yang bisa meningkatkan harga produksi sehingga kurang ekonomis pada daerah endemis8 . Walaupun mekanisme vaksin DNA dengue masih belum terlalu jelas, vaksin DNA ini memiliki tingkat keberhasilan yang terbatas karena pengambilan ‘uptake’ yang inadekuat oleh sel sehingga terjadi penurunan ekspresi antigen8 . Kandidat vaksin jenis ini adalah vaksin D1ME100, merupakan vaksin DNA plasmid monovalen yang saat ini sedang diperiksa atau diteliti di Naval Medical Research Center (NMRC). Protein premembran dan envelope DENV1 yang telah diekspresikan dibawah control promotor/ enhancer human cytomegalovirus dari vektor plasmid VR1012. Uji klinik tahap 1 percobaan berkonsep bukti untuk menilai vaksin pada dewasa naïve terhadap flavivirus via injeksi intramuskular menggunakan suntikan bebas Biojector 2000 pada bulan ke-0, 1 dan 5 pada dosis tinggi dan rendah. Vaksin ini aman namun tidak ditemukan respon bersihan antibodi pada pemberian dosis rendah, dan hanya 42% responden dengan dosis tinggi menghasilkan respon antibodi namun tidak bertahan dalam jangka panjang. Studi kedepannya dengan vaksin DNA ini termasuk menggunakan metode delivery alternatif, mekanisme prime boots, ajuvan baru atau platform yang unik untuk vaksin DNA.9b 2.2.1.4. Vaksin Protein Rekombinan Teknologi ini menggunakan protein E dari DENV sebagai antigen utama untuk pengembangan vaksin rekombinan protein DENV. protein E biasanya membutuhkan ekspresi gen prM yang bertindak sebagai molekular chaperone untuk membantu memperbaiki lipatan dari protein E. Sebagai tambahan, protein prM-E di ekspresikan secara itntraselular dan secara otomatis masuk kedalam prM dan E oleh furin sel. Protein E DENV berisi tiga domain yang berbeda (I,II danIII). Domain III berisi
  • 16. reseptor binding untuk DENV dan dapat melipat sebagai struktur individual. Domain III juga bertanggung jawab untuk menginduksi antibodi serotipe spesifik. Dua kali dosis imunisasi yang diuji pada rhesus macaca, 80E subunit vaccine, ternyata berhasil menginduksi derajat penetralan antibodi dan proteksi terhadap viremia setelah di injeksi dengan DENV kembali8,10,11 . Untuk meningkatkan imunogenitas vaksin ini salah satu caranya dengan bergabung dengan protein stafilokokus A, protein pengikat maltosa E.coli, dan P64K N.meningitidis. Penggabungan dengan protein capsid DENV disamping domain III dapat meningkatkan bentuk agregat yang dapat mmeningkatkan imunitas seluler. Protein domain III diambil dari empat serotipe DENV yang dilaporkan dapat menginduksi netralisasi antibodi terhadap semua tipe DENV pada tikus7,8 . Kandidat vaksin jenis ini adalah TV003/TV005, V180. TV003 garing TV005 merupakan tetravalent live recombinant vaccine yang secara langsung mengalami mutagenesis. NIAID mengambil langkah yang berbeda untuk menilai potensial strain vaksin untuk dikorporasikan pada kandidat vaksin tetravalent, untuk ensure strain spesifik dari setiap serotype termasuk keamanan, infeksi dan imunogenik. NIAID mencoba beberapa vaksin monovalent dengan mutasi gen yang sama pada responden dengan naïve flavivirus. Dengan menggunakan strain dengan mutasi geneti yang mirip peneliti attempted untuk mengkreasikan strain yang memiliki kinetika yang mirip. Strain vaksin untuk serotype 1 dan 4 berdasarkan pada wildtype dari strain DENV1 dan DENV 4 dengan delesi 30 nukleotide pada 3 daerah untranslated (rDEN1^30 dan rDEN4^30).c V180 merupakan subunit rekombinan dengan menggunakan wild-type dari prtotein premembran dan truncated envelope (DEN-80E) melalui pengekspresian pada sistem ekspresi Sel Drosophila S2. c 2.2.1.5.Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan Teknologi vaksin ini sebenarnya telah dimulai sejak enamm puluh tahun lalu, namun belum mendapat hasil yang memuaskan. Proses pembuatan
  • 17. vaksin ini berasal dari bentuk utuh virus (whole virus) yang telah di inaktivasi atau dengan rekombinasi subunit virus dari dengue. Vaksin dari virus yang terinaktivasi ini diharapkan dapat memberikan antigenitas dan imunogenitas yang sama dengan virus aktif namun tidak menimbulkan efek samping seperti LAV yang dapat mengembalikan keadaan virus seperti asalnya. Proses pembuatan virus ini adalah dengan menggunakan kultur Vero cell. Whole virus inactivated dengue vaccine: DV-2 dalam kultur Vero cell, dimurnikan dengan sukrosa dan diaktivasi dengan 0,05 persen formalin pada suhu 220 c. Setelah inaktivasi diharapkan virus dapat mempertahankan antigenitas dan imunogenitasnya sehingga dapat melindungi tubuh dari virus yang hidup dan virulen8,9(12) . Salah satu kandidat vaksin jenis ini adalah TDENV PIV (Tetravalent Purified Inactivated Vaccine), vaksin ini merupakan vaksin tetravalent inaktivasi yang dipurifikasi yang baru-baru ini dievaluasi oleh GSK dan WRAIR. Fiocruz (MoH Brazil), GSK, dan Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) berkolaborasi untuk mengembangkan vaksin ini. Ketiganya berkontribusi untuk penelitian preklinik dan klinik serta perkembangannya. Target profil produk untuk vaksin ini, yaitu: ï‚· Jadwal vaksinasi yang singkat ( 2 dosis dalam jangka waktu 4 minggu) ï‚· Profil keamanan yang dapat diteria untuk semua kelompok umur dan pasien Iimmuno-compromised ï‚· Memiliki imunogenik yang tinggi (pada yang flavivirus naïve dan primer) ï‚· Vaksin flavivirus inaktif dapat memiliki tingkat kemanjuran yan tinggi dan menginduksi respon imun yang persisten. ï‚· Dapat diberikan bersaam dengan vaksin lain. ï‚· Tidak ada resiko transisi atau pemulihan (reversi) ï‚· Tidak ada interferensi virus antara serotipe.
  • 18. Pada penelitian preklinik sebelumnya yang dilakukan pada monyet menunjukan hasil bahwa TDENV PIV yang dikombinasikan dengan ajuvan yang berbeda (2 dosis dengan jarak 28 hari) imunogenik, dengan monyet yang menerima ajuvan AS03A DPIV memiliki rata-rata Nabs yang paling tinggi. Titer Nabs peresisten sampai 40 minggu setelah pemberian 2 dosis. Selain itu ditemukan juga reaktogenisitas lokal dan sistemik. Ketidakmampuan untuk mengisolasi virus infeksius setelah tantangan menyarankan bahwa respon imun protektif harus diinduksi.A9b Penelitian tahap I untuk dosis tinggi dan rendah pada dewasa sehat telah dilakukan di US. Walaupun, GSK menguji coba TDENV PIV dengan beberapa adjuvant yang digunakan di vaksin lain. Alumunium hidroksida, AS01E, dan AS03B telah dinilai sebagai adjuvants dengan GSK; hepatitis B, malaria, dan vaksin influenza pandemic. Uji klinik fase I menilai keamanan dan imunogenisitas dari TDENV PIV dengan adjuvant ini dalam dosis yang berbeda di US dan uji coba lain direncanakan akhir Desember 2016, ini menilai vaksin pada responden dewasa Puerto Rican, populasi dengue primer. Sebuah strategi primer-boost dengan TDENV PIV dan vaksin dengue live attenuated juga sedang dalam uji coba klinik fase II.9b Profil kandidat vaksin dengue5,11 LAV chimera DNA Terinaktivasi Jumlah antigen 10 2 1 hingga beberapa Beberapa Replikasi in vivo Ya Ya Tidak Tidak Respon imun Sangat baik Sangat baik Sangat baik Sangat baik Sel T dan Sel B Sangat baik Sangat baik Sangat baik Baik
  • 19. proteksi dalam studi pada hewan Ya Ya Ya Ya Status pengembangan vaksin hingga 201612(13) LAV Chimera DNA Terinaktivasi Protein rekombinan Status Fase I-III Teregistrasi Fase I-II Fase I Fase II 2.2.2. Vaksin yang Terdaftar 2.2.2.1. CYD-TDV Chimeric Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine (CYD-TDV) adalah vaksin berupa virus hidup yang dilemahkan yang digagas oleh perusahaan farmasi Perancis, Sanofi Pasteur, bersama Universitas Mahido, Thailand, sejak 1994.13 CYD TDV merupakan rekombinan vaksin hidup yang dilemahkan yang mengekspresikan gen premembran dan selubung (envelope gene) dari ke-empat serotype dengue (DENV1-4), dan protein non-struktural dan protein kapsid dari vaksin virus yellow fever (17D) yang dilemahkan.14 Setiap dosis 0,5 mL mengandung 5log10 dosis kultur infeksi sel (CCID) dari setiap serotype rekombinan virus dengue. Secara umum, pada penelitian ini vaksin diberikan secara subcutan ke deltoid kanan dari responden dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0,6 dan 12. Vaksin ini sudah masuk uji klinik tahap III dan merupakan satu-satunya vaksin dengue yang telah terdaftar, . Pada penelitian uji klinik fase III yang dilakukan di Asia Pasifik pada tahun 2011 terhadap 10.275 anak usia 2-14 tahun dan di Latin Amerika yang melibatkan 20.869 anak dan remaja usia 9-16 tahun menunjukan hasil yang memuaskan untuk profil keamanan dan menunjukan bahwa dengan pemberian vaksin ini dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0, 6 dan 12 memberi respon antibody untuk keempat serotype DENV.2,3 Namun, belum ada uji klinik fase III untuk
  • 20. usia yang lebih tua. Penelitian uji klinik fase II yang dilakukan di daerah endemic dengue, yaitu Singapura dengan melibatkan responden usia 2-45 tahun menunjukan bahwa tiga dosis CYD-TDV menimbulkan keseimbangn dan menetralkan respon antibody terhadap 4 serotipe dengue dan menunjukan profil keamanan yang memuaskan dibandingkan dengan control. Hasil ini sama dengan hasil penelitian yang dilakukan di non-endemik area yaitu Mexiko pada ujia fase I. Selain itu pada penelitian tersebut, responden dari semua kelompok umur menunjukan respon imun yang kuat terhadap CYD-TDV, walaupun respon yang lebih kuat ditunjukan pada kelompok umur anak (2-11 tahun) dan dewasa (18- 45 tahun) dibandingkan dengan kelompok remaja (12-17 tahun).14,15 Untuk tingkat keamanannya sendiri, pada penelitian yang dilakukan di Singapura (responden usia 2-45 tahun) untuk menguji imunogenisitas dan keamanan dari vaksin ini secara umum memberikan hasil tingkat keamanan yang baik. Beberapa efek samping berupa reaksi tubuh penerima vaksin juga muncul setelah pemberian vaksin yaitu reaksi lokal berupa nyeri, eritem dan bengkak serta reaksi sistemik berupa demam, sakit kepala, malaise, myalgia dan lemah (asthenia).16,17 Nyeri merupakan reaksi yang paling sering muncul untuk reaksi lokal dan nyeri kepala untuk reaksi sistemik.18 Untuk reaksi lokal, seperti nyeri pada lokasi injeksi muncul dalam waktu 3 hari setelah injeksi pertama dan rata-rata derajat intensitasnya 1 yaitu nyeri yang dapat ditolerir dan sembuh secara spontan. Sedangkan untuk nyeri derajat 2 hanya muncul pada 1,6% responden dan tidak ditemukan responden yang mengalami nyeri derajat 3 setelah injeksi. Namun, pada penelitian yang dilakukan di India, tidak ada responden yang mengalami eritem dan bengkak dilokasi injeksi dalam waktu 7 hari setelah injeksi, kecuali pada responden yang diduga memiliki reaksi hipersensitifitas yaitu munculnya pruritus derajat 1 dan papular rash derajat 1 setelah injeksi vaksin, namun reaksi lokal tersebut sembuh spontan.16,17
  • 21. Kontraindikasi penggunaan vaksin ini adalah bagi orang yang memiliki hipersensitifitas setelah pemberian dosis pertama atau orang yang memiliki hipersensitifitas terhadap protein telur atau neomisin). Selain itu, vaksin ini juga tidak diberikan kepada wanita hamil atau ibu yang sedang menyusui karena penelitian mengenai vaksin ini tidak dilakukan pada kelompok tersebut mengingat tingkat keamanan yang belum. Selain itu vaksin ini juga tidak dianjurkan untuk diberikan kepada orang dengan penyakit imunodefisiensi dan penyakit kronik.16
  • 22. KESIMPULAN Demam dengue merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh virus dan merupakan salah satu masalah kesehatan di dunia terasuk di Indonesia. Virus dengue merupakan anggota flavivirus dan Aedes aegeypti dan Aedes albopictus merupakan vektor yang paing penting dalam penyebaran virus ini. Infeksi virus ini dapat memberikan manifestasi klinis yang asimtomatis, demam, sampai dengan gejala berat yaitu dapat berupa perdarahan dan syok. Pencegahan primer untuk vaksin ini dibutuhkan, dan saat ini sedang dikembangkan berbagai jenis vaksin yang diharapkan dapat meningkatkan kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dengue. Jenis vaksin yng sedang berkembang saat ini adalah live- attenuated vaccine, cimera vaksin, vaksin DNA DENV, vaksin protein rekombinan, dan vaksin inaktifasi yang sudah dimurnikan (dipurifikasi). Sampai saat ini, ada 1 vaksin yang sudah terdaftar yaitu vaksin CYD-TDV (Chimeric Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine). Uji klinik vaksin ini sudah mencapai tahap III, dan dari hasil penelitian menunjukan tingat keamanan dan reaksi imunogenisitas yang baik. Vaksin ini diberikan secara subcutan ke deltoid kanan dan diberikan dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0,6 dan 12. Penelitian mengenai vaksin yang lain masih dilakukan untuk mencari vaksin yang lebih baik. Penelitian untuk kelompok resiko tinggi seperti ibu hamil, responden dengan penyakit kronis maupun immunodefisiensi masih belum dilakukan, mengingat tinggi resiko terjadinya efek samping.
  • 23. DAFTAR PUSTAKA 1. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever [Internet]. South-East Asia Regional Office. 2016 [cited 19 June 2016]. Available from: http://www.searo.who.int/entity/vector_borne_tropical_diseases/documents/SEARO TPS60/en/ 2. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia [Internet]. Depkes.go.id. 2014 [cited 19 June 2016]. Available from: http://www.depkes.go.id/folder/view/01/structure- publikasi-pusdatin-buletin.html 3. Braunwald E. Harrison's principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2001. 4. Songli Wang R. PrM- and Cell-Binding Domains of the Dengue Virus E Protein. Journal of Virology [Internet]. 1999 [cited 19 June 2016];73(3):2547. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC104503. 5. Stephen J.,Timothy P. E. Vaccines for the prevention of dengue development update.Human Vaccines.2011; 7(6): 674-684. 6. Arunee S, Derek W, Chukiat S, Kriengsak L, Pornthep C, Saravudh S., et al .Protective efficacy of the recombinant, live attenuated,CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: A randomised, controlled phase 2b trial. Lancet .2012. 7. Konishi E. Issues related to recent dengue vaccine developement.tropical medicine and health. 2011;39(4):63-71. 8. Eckels KH, Putnak R. Formalin-inactivated whole virus and recombinant subunit flavivirus vaccines. Adv Virus Res 2003; 61 : 395-418 9. Schwartz Lauren M, Halloran M. Elizabeth, Durbin Anna P, Jr Ira M. Longini. The dengue vaccine pipeline: Implications for the future of dengue control. Vaccine. 2015;33(29):3293-3298 10. Sthepenson J., Understanding dengue pathogenesis: implications for vaccine design. WHO bulletin.2005 11. Chaturvedi UC,shrivasta R,nagar R. Dengue vaccines:problems and prospect. Indian J med Res.2005;121:639-52. 12. Murrell S.,Wu Suh C.,Butler M., Review of dengue virus and the development of a vaccine. Biotechnology Advances. 2011: 239–247. 13. Dengue vaccine initiative, WHO,dengue vaccine candidates in development. Bulletin WHO.2016 14. Capeding MR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1358–1365. 15. Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113–123. 16. Leo Yee Sin, et al. Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2-45 years. Human Vaccine & Immunotherapeutics. 2012; 8(9), 1259-1271. 17. Dubey AP, Agarkhedkar Sharad, et al. Immunogenicity and safety of tetravalent dengue vaccine in healthy adults in India: a randomized, observer-blind, placebo-
  • 24. controlled phase II trial. Human Vaccine & Immunotherapeutics. 2016; 12(2): 512- 518. 18. Parthiban Nirmalatiban, Sivapalan Nyanamalar. Systematic review on immunogenicity dan safety of CYD_TDV candidate Vaccine. AMSRJ. 2015; 1(2): 115-125.