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ROS e RL

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Fisiopatologia Bicocca
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RADICALI LIBERI (RL) O SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS) In medicina vengono chiamati radicali liberi anche i ROS
ROS Definizione Le specie reattive dell’ossigeno comprendono: -Forme parzialmente ridotte dell’ossigeno (RL) -Specie chimiche ad alta reattività
RADICALE LIBERO Definizione Specie chimica capace di esistenza autonoma contenente uno o più elettroni spaiati nell’orbitale più esterno R ELEVATA instabilità →→ REATTIVITA’
ELEVATA instabilità →→ REATTIVITA’ Sottrarre l’elettrone da altre molecole R + X-H R-H + X R + X R-X propagazione termine Formazione di ROS = processo fisiologico
ROS RL non radicali Superossido Radicale idrossile Acqua ossigenata Ipoclorito Ossido Nitrico Ossigeno singoletto
ROS e RL
ROS: Come si formano ?
-∙ ANIONE SUPEROSSIDO O2 mitocondri La sua formazione avviene spontaneamente in ambienti particolarmente ricchi di ossigeno
ACQUA OSSIGENATA H2O2 perossisomi SOD Reazione di dismutazione Mono-aminoossidasi (MAO)
ROS e RL
RADICALE OSSIDRILE OH _ + • 2 • • • -∙
OH Acido arachidonico -∙ +O2 ROO Radicale perossilipidico Carbonio radicalico MDA ∙ ∙ ROO + RH → ROOH + R ∙ Perossilipide stabile
Malonildialdeide
OSSIGENO SINGOLETTO 1O2 2 IPOCLORITO ClO-
OSSIDO NITRICO NO eNOS EFFETTI . anti-aggreganti . anti-infiammatori . anti-ipertensivi  . controllo dell’apprendimento e della memoria . modulazione delle secrezioni e della motilità . modulazione del tono della muscolatura liscia bronchiale
eccessiva produzione di anione superossido – comportano la conversione dell’NO in perossinitrito, una forma radicalica alla quale è legata la tossicità del mediatore primario
ROS e RL
ROS: da dove provengono ?
FONTI ENDOGENE Consumo di ossigeno nei mitocondri Ossidazioni di molecole (es. adrenalina, noradrenalina) Produzioni da reazioni enzimatiche (es. xantine ossidasi) RADICALE SUPEROSSIDO O2-∙ Perossisomi Reazioni SOD-dipendenti Produzione da reazioni enzimatiche (es. MAO) Ossidazione acidi grassi PEROSSIDO DI IDROGENO H2O2 Reazioni ossidoriduttive dell’H2O2 In presenza di ferro libero RADICALE OSSIDRILE ∙OH Aumento della temperatura corporea Aumento delle catecolammine Produzione di acido lattico Ipossia-riossigenazione Fagociti→→→ BURST OSSIDATIVO
ROS e RL
ROS e RL
FAGOCITI
FONTI ESOGENE Fumo Smog Raggi UV Ferro e Rame negli alimenti = 1015 ROS e RL =
ROS e RL
ROS: tossicità ? MAGGIOR REATTIVITA’ = MAGGIOR TOSSICITA’
Velocemente inattivato dalla SOD No reazioni di propagazione Velocemente inattivato dalle CAT e GSH Possibili reazioni di propagazione
Tra i ROS è la molecola più tossica Innesca perossidazione radicalica in tutte le cellule Danneggia tutte le molecole Reazioni di propagazione No meccanismi di inattivazione endogena DANNI INDOTTI DAI ROS
Danneggiano proteine, lipidi e DNA
Danneggiano proteine, lipidi e DNA
ROS e RL
ROS e RL
ROS: Sistemi di difesa SISTEMI SCAVENGER
ROS e RL
SISTEMI SCAVENGER – spazzini di radicali Presenti nell’organismo: ENDOGENI - Catalasi -Superossidodismutasi (SOD): -Glutatione perossidasi Riciclo del glutatione ossidato: G-S-S-G + NADPH + H+  2 GSH + NADP+ (NADPH dalla via dei pentoso fosfati) Coenzima Q10 Ac. Urico Bilirubina (prodotti di scarto)
La glutatione perossidasi è un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, che catalizza la seguente reazione: L'enzima è una proteina contenente un residuo di selenocisteina.
ROS e RL
CISTEINA GLUTAMMICO GLICINA OSSIDATO RIDOTTO
Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre. Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre. Svolge un'importante azione nel globulo rosso, proteggendo tali cellule da pericoli ossidativi che causerebbero l'emolisi. Elemento importante per il suo funzionamento è il NADPH.
Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre. Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre.
ROS e RL
X
SISTEMI SCAVENGER – spazzini di radicali NON Presenti nell’organismo: ESOGENI Contenuti negli alimenti: -Vit. C (idro), E (lipo), A (lipo), manganese, rame, zinco, selenio - Flavonoidi (uva mele cipolle) -polifenoli (cavolo, pomodoro, peperone, prezzemolo) - catechine (tè verde, frutti in bacche). -Terpeni (cavolo, agrumi, basilico, peperoni)- es. Resveratrolo (vino rosso), licopene (pomodoro). RDA: Manganese 2 mg*, Rame 1.5 mg* (tossico da 10), Zinco15 mg (tossico a 75), Selenio 50 microgrammi (tossico almeno da 700) * stimata
ROS e RL
( Vit. E )
VITAMINA E– tocoferolo RDA 8 mg/die. Più precisamente il fabbisogno andrebbe riferito al contenuto di grassi poliinsaturi della dieta. Scarsamente tossica. Tollerata almeno fino a 2000 mg/die. Svolge azione antiossidante Contenuto in 100 g di parte edibile (mg) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina E fegato di bue 0,5 sardine sott’olio 4.3 burro 0,2 olio di semi 4,7 ----------------------------------------------------------------------------------------carote 0,4 ----------------------------------------------------------------------------------------albicocche 0,9 mandorle 3 noci/die 2 mandorle/die 11,5
(Acido Ascorbico, L-ascorbato)
VITAMINA C– ascorbato Parecchi studi mostrano che vit.C diminuisce durante esercizio fisico Ricerche mostrano che 600 mg vit. C a maratoneti diminuiscono l’incidenza di infezioni dei tratti respiratori superiori. Alcuni studi mostrano anche un effetto ergogenico. Necessità Normali: 60 mg/die. Allenamento quotidiano: 100 mg Sport che richiedono sforzi prolungati: fino a 500mg Quantità superiori vengono eliminate con le urine Fonti principali Contenuto in 100 g di parte edibile (mg) ----------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina C peperoni 151 broccoletti di rape 110 spinaci 54 pomodori maturi 25 fragole 54 -----------------------------------------------1kiwi 85 1arancia 50 1mandarino 42 1 pompelmo 56
La vitamina C previene il raffreddore E’ una diceria. Non esistono studi che dimostrano una simile capacità Esiste una soglia renale ( similmente al glucosio) Il suo metabolismo produce ossalato (calcoli)
Elim.urine
VITAMINA A– retinolo Presente come tale o come precursori non vitaminici (caroteni). Il contenuto totale viene espresso come retinolo-equivalenti (RE). RDA 1000 RE Vit. A ha azione antiossidante- Deve essere sconsigliato il sovradosaggio perché si accumula. Un eccesso porta a diminuzione della densità ossea e aumento del rischio di fratture dell’anca. Effetti teratogeni sul feto. I precursori (caroteni) sono deboli antiossidanti in vivo e possono essere pro-ossidanti nei polmoni. Gli sportivi nelle grandi città dovrebbero introdurre meno carotene con gli alimenti. Contenuto in 100 g di parte edibile (µg R.E.) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina A fegato bovino 16.500 sardine sott’olio 20 burro 960 olio di semi 0 ----------------------------------------------------------------------------------------carote 1148 zucca 599 spinaci 485 indivia 213 pomodori maturi 135 ----------------------------------------------------------------------------------------albicocche cachi melone 360 237 189
Le vitamine funzionano da catalizzatori, cioè aumentano la velocità delle reazioni biochimiche senza essere consumate. Questo ultimo fatto spiega perché sono necessarie solo in piccola quantità. Infatti non si dispone di dati che comprovano la necessità effettiva di un supplemento vitaminico nello sportivo. Infatti si ritiene che le maggiori necessità di vitamine possano essere già compensate dalle maggiori quantità di alimenti introdotti dallo sportivo. In caso di impegni particolarmente gravosi vitamine C, E, A, B12-folico. si può integrare con
BILANCIO OSSIDATIVO: Fattori ossidanti = difese antiossidanti STRESS OSSIDATIVO: Fattori ossidanti >> difese antiossidanti
ROS: Implicazioni patologiche
La maggior parte delle patologie e dell’invecchiamento degli esseri viventi sono causati da processi chimici ossidativi, dovuti ad una ECCESSIVA produzione di radicali liberi.
Eccesso di ROS →→→ STRESS OSSIDATIVO
Contribuiscono all’invecchiamento e malattie degenerative della vecchiaia: tumori, malattie cardiocircolatorie, cataratta, disfunzioni cerebrali, diminuzione delle difese immunitarie
Le proteine presenti negli occhi mostrano un aumento di solfossido di metionina col passare degli anni e le proteine nelle cataratte umane presentano più del 60% dei loro residui di metionina ossidati. Le cavie gravide private di glutatione, il più importante antiossidante solfidrilico delle cellule, producono una prole affetta da cataratta. La più promettente strategia di prevenzione contro questa patologia consiste nell'aumentare il consumo di antiossidanti nelle dieta e nel ridurre il fumo.
Brain = 2% del peso corporeo Brain = consuma 20-25% di tutto l’ossigeno inspirato
ROS e RL
Danno microvascolare => attivazione fosfolipasi C Accumulo e attivazione di neutrofili Emolisi Riduzione ossigeno (ipossia)
RADICALI LIBERI E PATOLOGIE EPATICHE CH3-CH2-OH 85-98% viene metabolizzato nel fegato 0-5% entra nelle cellule della mucosa gastrica nel primo tratto GI 2-10% viene escreto attraverso polmoni e reni 10-20%
Nel caso di intossicazione acuta di etanolo, è probabile che l’eccesso di acetaldeide che si forma venga ossidata da alcuni enzimi alternativi (xantina-ossidasi) con produzione di anione superossido.

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ROS e RL

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  • 4. ELEVATA instabilità →→ REATTIVITA’ Sottrarre l’elettrone da altre molecole R + X-H R-H + X R + X R-X propagazione termine Formazione di ROS = processo fisiologico
  • 5. ROS RL non radicali Superossido Radicale idrossile Acqua ossigenata Ipoclorito Ossido Nitrico Ossigeno singoletto
  • 8. -∙ ANIONE SUPEROSSIDO O2 mitocondri La sua formazione avviene spontaneamente in ambienti particolarmente ricchi di ossigeno
  • 9. ACQUA OSSIGENATA H2O2 perossisomi SOD Reazione di dismutazione Mono-aminoossidasi (MAO)
  • 12. OH Acido arachidonico -∙ +O2 ROO Radicale perossilipidico Carbonio radicalico MDA ∙ ∙ ROO + RH → ROOH + R ∙ Perossilipide stabile
  • 15. OSSIDO NITRICO NO eNOS EFFETTI . anti-aggreganti . anti-infiammatori . anti-ipertensivi  . controllo dell’apprendimento e della memoria . modulazione delle secrezioni e della motilità . modulazione del tono della muscolatura liscia bronchiale
  • 16. eccessiva produzione di anione superossido – comportano la conversione dell’NO in perossinitrito, una forma radicalica alla quale è legata la tossicità del mediatore primario
  • 19. FONTI ENDOGENE Consumo di ossigeno nei mitocondri Ossidazioni di molecole (es. adrenalina, noradrenalina) Produzioni da reazioni enzimatiche (es. xantine ossidasi) RADICALE SUPEROSSIDO O2-∙ Perossisomi Reazioni SOD-dipendenti Produzione da reazioni enzimatiche (es. MAO) Ossidazione acidi grassi PEROSSIDO DI IDROGENO H2O2 Reazioni ossidoriduttive dell’H2O2 In presenza di ferro libero RADICALE OSSIDRILE ∙OH Aumento della temperatura corporea Aumento delle catecolammine Produzione di acido lattico Ipossia-riossigenazione Fagociti→→→ BURST OSSIDATIVO
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  • 25. ROS: tossicità ? MAGGIOR REATTIVITA’ = MAGGIOR TOSSICITA’
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  • 27. Tra i ROS è la molecola più tossica Innesca perossidazione radicalica in tutte le cellule Danneggia tutte le molecole Reazioni di propagazione No meccanismi di inattivazione endogena DANNI INDOTTI DAI ROS
  • 34. SISTEMI SCAVENGER – spazzini di radicali Presenti nell’organismo: ENDOGENI - Catalasi -Superossidodismutasi (SOD): -Glutatione perossidasi Riciclo del glutatione ossidato: G-S-S-G + NADPH + H+  2 GSH + NADP+ (NADPH dalla via dei pentoso fosfati) Coenzima Q10 Ac. Urico Bilirubina (prodotti di scarto)
  • 35. La glutatione perossidasi è un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, che catalizza la seguente reazione: L'enzima è una proteina contenente un residuo di selenocisteina.
  • 38. Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre. Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre. Svolge un'importante azione nel globulo rosso, proteggendo tali cellule da pericoli ossidativi che causerebbero l'emolisi. Elemento importante per il suo funzionamento è il NADPH.
  • 39. Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre. Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre.
  • 41. X
  • 42. SISTEMI SCAVENGER – spazzini di radicali NON Presenti nell’organismo: ESOGENI Contenuti negli alimenti: -Vit. C (idro), E (lipo), A (lipo), manganese, rame, zinco, selenio - Flavonoidi (uva mele cipolle) -polifenoli (cavolo, pomodoro, peperone, prezzemolo) - catechine (tè verde, frutti in bacche). -Terpeni (cavolo, agrumi, basilico, peperoni)- es. Resveratrolo (vino rosso), licopene (pomodoro). RDA: Manganese 2 mg*, Rame 1.5 mg* (tossico da 10), Zinco15 mg (tossico a 75), Selenio 50 microgrammi (tossico almeno da 700) * stimata
  • 44. ( Vit. E )
  • 45. VITAMINA E– tocoferolo RDA 8 mg/die. Più precisamente il fabbisogno andrebbe riferito al contenuto di grassi poliinsaturi della dieta. Scarsamente tossica. Tollerata almeno fino a 2000 mg/die. Svolge azione antiossidante Contenuto in 100 g di parte edibile (mg) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina E fegato di bue 0,5 sardine sott’olio 4.3 burro 0,2 olio di semi 4,7 ----------------------------------------------------------------------------------------carote 0,4 ----------------------------------------------------------------------------------------albicocche 0,9 mandorle 3 noci/die 2 mandorle/die 11,5
  • 47. VITAMINA C– ascorbato Parecchi studi mostrano che vit.C diminuisce durante esercizio fisico Ricerche mostrano che 600 mg vit. C a maratoneti diminuiscono l’incidenza di infezioni dei tratti respiratori superiori. Alcuni studi mostrano anche un effetto ergogenico. Necessità Normali: 60 mg/die. Allenamento quotidiano: 100 mg Sport che richiedono sforzi prolungati: fino a 500mg Quantità superiori vengono eliminate con le urine Fonti principali Contenuto in 100 g di parte edibile (mg) ----------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina C peperoni 151 broccoletti di rape 110 spinaci 54 pomodori maturi 25 fragole 54 -----------------------------------------------1kiwi 85 1arancia 50 1mandarino 42 1 pompelmo 56
  • 48. La vitamina C previene il raffreddore E’ una diceria. Non esistono studi che dimostrano una simile capacità Esiste una soglia renale ( similmente al glucosio) Il suo metabolismo produce ossalato (calcoli)
  • 50. VITAMINA A– retinolo Presente come tale o come precursori non vitaminici (caroteni). Il contenuto totale viene espresso come retinolo-equivalenti (RE). RDA 1000 RE Vit. A ha azione antiossidante- Deve essere sconsigliato il sovradosaggio perché si accumula. Un eccesso porta a diminuzione della densità ossea e aumento del rischio di fratture dell’anca. Effetti teratogeni sul feto. I precursori (caroteni) sono deboli antiossidanti in vivo e possono essere pro-ossidanti nei polmoni. Gli sportivi nelle grandi città dovrebbero introdurre meno carotene con gli alimenti. Contenuto in 100 g di parte edibile (µg R.E.) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Vitamina A fegato bovino 16.500 sardine sott’olio 20 burro 960 olio di semi 0 ----------------------------------------------------------------------------------------carote 1148 zucca 599 spinaci 485 indivia 213 pomodori maturi 135 ----------------------------------------------------------------------------------------albicocche cachi melone 360 237 189
  • 51. Le vitamine funzionano da catalizzatori, cioè aumentano la velocità delle reazioni biochimiche senza essere consumate. Questo ultimo fatto spiega perché sono necessarie solo in piccola quantità. Infatti non si dispone di dati che comprovano la necessità effettiva di un supplemento vitaminico nello sportivo. Infatti si ritiene che le maggiori necessità di vitamine possano essere già compensate dalle maggiori quantità di alimenti introdotti dallo sportivo. In caso di impegni particolarmente gravosi vitamine C, E, A, B12-folico. si può integrare con
  • 52. BILANCIO OSSIDATIVO: Fattori ossidanti = difese antiossidanti STRESS OSSIDATIVO: Fattori ossidanti >> difese antiossidanti
  • 54. La maggior parte delle patologie e dell’invecchiamento degli esseri viventi sono causati da processi chimici ossidativi, dovuti ad una ECCESSIVA produzione di radicali liberi.
  • 55. Eccesso di ROS →→→ STRESS OSSIDATIVO
  • 56. Contribuiscono all’invecchiamento e malattie degenerative della vecchiaia: tumori, malattie cardiocircolatorie, cataratta, disfunzioni cerebrali, diminuzione delle difese immunitarie
  • 57. Le proteine presenti negli occhi mostrano un aumento di solfossido di metionina col passare degli anni e le proteine nelle cataratte umane presentano più del 60% dei loro residui di metionina ossidati. Le cavie gravide private di glutatione, il più importante antiossidante solfidrilico delle cellule, producono una prole affetta da cataratta. La più promettente strategia di prevenzione contro questa patologia consiste nell'aumentare il consumo di antiossidanti nelle dieta e nel ridurre il fumo.
  • 58. Brain = 2% del peso corporeo Brain = consuma 20-25% di tutto l’ossigeno inspirato
  • 60. Danno microvascolare => attivazione fosfolipasi C Accumulo e attivazione di neutrofili Emolisi Riduzione ossigeno (ipossia)
  • 61. RADICALI LIBERI E PATOLOGIE EPATICHE CH3-CH2-OH 85-98% viene metabolizzato nel fegato 0-5% entra nelle cellule della mucosa gastrica nel primo tratto GI 2-10% viene escreto attraverso polmoni e reni 10-20%
  • 62. Nel caso di intossicazione acuta di etanolo, è probabile che l’eccesso di acetaldeide che si forma venga ossidata da alcuni enzimi alternativi (xantina-ossidasi) con produzione di anione superossido.