5. I globuli rossi contengono emoglobina
Parte proteica: globina
Parte non proteica: eme
6. STRUTTURA dell EMOGLOBINA (Hb)
GLOBINA (8 a-eliche)
Cos竪: proteina tetramerica globulare solubile
Peso Molecolare: 64 kDa
Unit strutturale: globina + gruppo eme
Funzione: trasporto di ossigeno molecolare
Protoporfirina
(tasca idrofobica)
gruppo eme
7. STRUTTURA GRUPPO EME
protoporfirina + Ferro
La porfirina (porpora) 竪 un macrociclo
eterociclico costitutito da 4 subunit di pirrolo
legate tramite 4 ponti metinici =CH posti in
posizione alfa rispetto all'azoto dell'eterociclo.
Le porfirine sono in grado di coordinare diversi
metalli (Fe, Mg, Zn, Cu...). Quelle legate al
ferro costituiscono l'EME.
gruppo eme o
gruppo prostetico
9. Fe2+ lega lossigeno
Fe3+ non lega lossigeno (METAEMOGLOBINA)
+ ossigeno
ossiemoblobina
- ossigeno
deossiemoblobina
11. Il GRUPPO EME viene sintetizzato principalmente
nel fegato e nel midollo osseo, nel citoplasma e nel
mitocondrio della cellula.
SINTESI PORFIRINICA
I globuli rossi NON lo producono; viene invece
sintetizzato dai suoi precursori nel midollo osseo.
12. Sintesi del gruppo EME
Succinil-CoA
Glicina
Fegato
Midollo osseo
Acido g-amminolevulenico
ferrochelatasi
KREBS
8 8
PORFIRIE: patologie da deficit di enzimi utili alla sintesi de1llEME
14. Difetti degli enzimi responsabili della sintesi o della
degradazione dell'eme sono responsabili di disordini
ereditari o acquisiti, chiamati porfirie.
16. AGENTI CHE INFLUENZANO
IL LEGAME DELLOSSIGENO
2,3-Bifosfoglicerato
Legame dei protoni (H+)
Anidride carbonica (CO2)
17. 2,3-Bifosfoglicerato
Il 2,3-bisfosfoglicerato (o 2,3-BPG o 2,3-DPG) 竪 presente nei globuli rossi in
concentrazione simile a quella dell Hb.
Si lega alla Deossiemoglobina in proporzione di 1:1, attaccando selettivamente la
cavit centrale del tetramero, stabilizzandone la struttura, e diminuendone cos狸
l'affinit per lossigeno.
Quando lHb raggiunge i tessuti cede lossigeno. Appena la cavit idrofila si apre il
DPG entra e si lega al tetramero.
Nei polmoni avviene il processo inverso. Ad alta pressione di ossigeno lHb lega
lossigeno ed il DPG viene "spremuto" ed espulso dal tetramero, consentendo un
pi湛 facile legame.
18. 2,3 BIFOSFOGLICERATO
Effettore allosterico dellemoglobina
2,3 BPG
HbO2 Hb + O TESSUTI 2
Il 2,3BPG viene formato nei globuli rossi da un intermedio della glicolisi, esso lega lHb nella
cavit centrale formata dalle 4 subunit, facendo aumentare lenergia richiesta per il cambiamento
conformazionale che facilita il legame dellossigeno. Inoltre abbassa laffinit dellHb per
lossigeno che viene facilmente rilasciato quando lHb contiene il 2,3BPG.
21. Effetto degli ioni H+ sul legame Hb-O2
Nei tessuti Nei polmoni
EFFETTO BOHR
22. LHb FETALE ha pi湛 alta affinit per lO2
rispetto allHb adulta
Il 2,3-bisfosfoglicerato 竪 molto importante anche per gli scambi gassosi che
avvengono tra il feto e il sangue materno. Nell'emoglobina fetale la subunit
硫 viene sostituita con la subunit 粒 che ha meno siti di legame per il 2,3-BPG,
per questo motivo l'emoglobina fetale ha una minore affinit per il 2,3-BPG
e quindi una maggiore affinit per l'ossigeno rispetto a quella materna
permettendo cos狸 al feto di poter sottrarre al sangue materno l'ossigeno di
cui ha bisogno
24. Metabolismo eritrocitario
I globuli rossi sono gli elementi anucleati pi湛 numerosi del sangue. Hanno la
forma di un disco biconcavo, non possiedono organelli
Vie metaboliche citosoliche
GLICOLISI
VIA DEI PENTOSO FOSFATI
26. ATP
LATP formato dai globuli rossi viene usato per il trasporto ionico attraverso la
membrana plasmatica, la fosforilazione delle proteine di membrana e nelle
AATTPP
ADP + P
prime reazioni della glicolisi.
Pompa sodio-potassio Canale del calcio
29. NADH
Metaemoglobina Emoglobina
Stato ferrico
(metaemoglobina)
Stato ferroso
Per legare lossigeno, il ferro dellHb deve essere
nello stato ferroso. Le specie reattive allossigeno
possono ossidare il ferro portandolo allo stato
ferrico, producendo la metaemoglobina. Una parte
del NADH prodotto dalla glicolisi viene usato per
rigenerare lHb dalla metaemoglobina attraverso il
sistema NADH-citocromob5.
30. Ferro
Apporto giornaliero consigliato: 10-15 mg
FERRO. Elemento essenziale per alcuni enzimi e per la formazione del pigmento dei globuli rossi e quindi 竪
indispensabile per il trasporto dellossigeno a tutti i tessuti del corpo umano. La sua concentrazione nel
sangue 竪 detta sideremia. Sono considerati normali valori di 37-147 microgrammi/100 ml.
Quando si parla di ferro le classiche tabelle nutrizionali, in cui 竪 riportato il contenuto medio del minerale nei
vari alimenti, possono ingannare. Ci嘆 che conta, infatti, non 竪 tanto la quantit di ferro assoluta, ma la sua
biodisponibilit, cio竪 la percentuale effettiva che il nostro organismo riesce ad assorbire ed utilizzare.
L'esempio classico 竪 quello degli spinaci, alimenti piuttosto ricchi di ferro, ma in cui il prezioso minerale 竪
complessato ad altre sostanze che ne limitano fortemente l'assorbimento (acido fitico e fitati, acido
ossalico e ossalati: sostanze contenute negli alimenti vegetali, in modo particolare nel cacao, nei cereali
integrali, negli spinaci, nei legumi e nel rabarbaro; the e caff竪 (tannini), fosfati, alcuni farmaci (antibiotici,
antiacidi) e determinate condizioni patologiche (ipocloridria, sindromi da malassorbimento, diarrea, ecc.).
Fattori che aumentano l'assorbimento del ferro: alimenti ricchi di vitamina C ed acido citrico (agrumi),
zuccheri ed aminoacidi. Le persone sane assorbono circa il 10% del ferro alimentare.
+
spinaci
Cioccolato fondente
Fegato doca
vongole
caviale
32. Metabolismo eritrocitario: VIA DEI PENTOSO
MONOFOSFATI
5-10% Glucosio
La via dei pentoso fosfati 竪 un processo
metabolico citoplasmatico, parallelo alla
glicolisi, in grado di generare NADPH e
zuccheri pentosi (a 5 atomi di carbonio).
35. Il glutatione 竪 un forte antiossidante, sicuramente uno dei
pi湛 importanti tra quelli che l'organismo 竪 in grado di
produrre.
Rilevante 竪 la sua azione sia contro i radicali liberi o
molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati,
benzoati e altre.
Svolge un'importante azione nel globulo rosso, proteggendo
tali cellule da pericoli ossidativi che causerebbero l'emolisi.
Elemento importante per il suo funzionamento 竪 il NADPH.
37. H2O2
Stress ossidativi:
ROS
Farmaci
Infezioni
Fave
Ossidazione dellHb (HO)
Il consumo di fave espone i G6PD-carenti al rischio
di crisi emolitiche per via della presenza, all'interno
dei semi, di sostanze ossidanti come divicina e
convicina.
Appartengono alla famiglia delle Leguminose.
Crescono su piante erbacee annuali dal busto eretto che producono fiori bianchi. Dai fiori si sviluppano i
baccelli che contengono i semi verdi. Tra i legumi risultano essere le meno caloriche, sono ricche di proteine,
fibra, vitamine e sali minerali.
ATTENZIONE: in alcuni casi, in soggetti predisposti (perch辿 privi di un determinato enzima, la glucosio-
6P-deidrogenasi), possono far insorgere una malattia rara, chiamata favismo, che provoca gravi anemie.
CURIOSITA: sembra che presso i greci le fave fossero legate superstizioni, che facevano pensare che
dentro le fave si nascondessero le anime dei defunti. FAVE
47. Coagulazione del sangue
1. Meccanismo innescato dal danneggiamento della parete di un vaso sanguigno
2. Produzione di un aggregato piastrinico
3. Formazione del coagulo
4. Riparazione del vaso
5. Degradazione del coagulo (fibrinolisi)
Quasi tutti i fattori che intervengono nella coagulazione del sangue sono proteine e sono prodotte dal fegato.
Compaiono, per嘆 anche molecole non proteiche, come calcio e fosfolipidi.
48. fattore di von Willebrand
2 1
3
Stabilizzazione dellaggregato piastrinico
ENDOTELINE
49. FATTORI DELLA
COAGULAZIONE
Proteine presenti nel plasma in forma inattiva che
intervengono nella sequenza di reazioni biochimiche
concatenate le quali, nellinsieme, costituiscono il processo
della coagulazione, finalizzato alla
trasformazione del fibrinogeno plasmatico in fibrina
50. Coagulazione del sangue
PIASTRINE
Le piastrine sono cellule del sangue prive di
nucleo il cui ruolo fondamentale 竪 formare il
tappo che impedisce la fuoriuscita di sangue dal
vaso danneggiato. Le piastrine hanno origine dai
megacariociti del midollo osseo.
Una singola cellula megacariocitica pu嘆 produrre
circa 4000 piastrine.
ADESIONE
AGGREGAZIONE/SECREZIONE
Avviene in seguito allinterazione dello strato sottoendoteliale
del vaso con le piastrine nella sede di lesione
Le piastrine rilasciano il contenuto dei granuli, in particolare
ADP che 竪 un potente attivatore piastrinico che viene anche
rilasciato anche dagli eritrociti danneggiati.
51. Coagulazione del sangue
FIBRINOGENO FIBRINA
Il fibrinogeno (glicoproteina) 竪 il precursore della fibrina
presente nel sangue e sintetizzato dal fegato e dal tessuto
endoteliale. E presente anche nei granuli piastrinici.
I valori normali di fibrinogeno sono da 200 a 400 mg/dl.
Il fibrinogeno 竪 essenziale nella coagulazione del sangue
poich辿 esso 竪 trasformato dalla trombina tramite un processo
di polimerizzazione in fibrina necessaria alla formazione del
trombo emostatico.
Il processo di coagulazione consiste
nella trasformazione del fibrinogeno in
fibrina.
Due triple eliche legate da legami disolfuro
1
2
3
A
B
C
52. Attivazione della TROMBINA
- Reazioni a cascata
- Diverse proteine ad attivit
enzimatica, presenti nel sangue
come zimogeni inattivi (proenzimi)
- a: stato di attivazione
- Contemporanee alladesione
piastrinica
Ca2+
Il calcio forma un complesso di
coordinazione con le cariche negative dei
fosfolipidi delle piastrine e con i residui g-
carbossilati del glutammato delle proteine
della coagulazione, favorendo la
localizzazione del complesso e
lattivazione della trombina.
Segnale fisico Segnale chimico
VIA COMUNE
53. I fattori VII, IX, X e protrombina contengono un
dominio dove su uno o pi湛 residui di glutammato si
forma un derivato carbossilato che serve per legare
il calcio
56. Vitamina K
COSE: Per vitamina K sintende una serie di composti che derivano dal 2-metil-1,4-naftochinone. Il nome di
vitamina K deriva dal nome Koagulation vitamin.
- Vitamina K1 di origine vegetale e che costituisce la forma pi湛 presente nella dieta,
- Vitamina K2 di origine batterica(sintetizzata dai batteri simbionti normalmente presenti nella flora intestinale
umana, come quelli appartenenti al genere Escherichia),
- Vitamina K3 竪 liposolubile, di origine sintetica ed il suo derivato bisolfitico, idrosolubile.
FUNZIONE: La vitamina K agisce come coenzima di una carbossilasi che determina la carbossilazione dei residui
di acido per formare lamminoacido acido g-carbossiglutammico (Gla), necessario allattivazione delle proteine
coinvolte nella cascata della coagulazione.
ALIMENTAZIONE: La vitamina K si trova sia negli alimenti vegetali che in quelli animali ed in pi湛 viene
sintetizzata dai batteri intestinali. Tra i vegetali, i pi湛 ricchi sono quelli a foglie verdi (verza, spinaci, broccoli,
cavolo, cavolini di Bruxelles, cime di rapa, cavolfiori, ecc...), Contengono vitamina K pure la soia, i piselli, i ceci, il
the verde, le uova, il fegato di maiale e di manzo, pomodori, olio di fegato di merluzzo, olio di soia, erba medica. I
latticini, la carne, la frutta ed i cereali ne hanno in quantit molto inferiori.
NEONATI: La vitamina K viene somministrata a tutti neonati ed 竪 essenziale per la produzione, nel fegato, di
fattori importanti coinvolti nei meccanismi della coagulazione. Una carenza di questo tipo di vitamina pu嘆
provocare un aumento del tempo di coagulazione e portare ad emorragia. Purtroppo il latte materno, a dispetto di
quello artificiale e di quello vaccino, 竪 molto povero di Vitamina K. Dunque nei neonati allattati al seno e che non
hanno ancora iniziato la produzione di flora batterica c竪 la necessit di fornire un supplemento di vitamina K per
prevenire la Malattia Emorragica del Neonato, una malattia rara ma grave che pu嘆 insorgere subito dopo la nascita
ma anche a distanza di un mese.
57. Formazione della rete di FIBRINA
Formazione dei legami crociati tra i filamenti di fibrina
Questa reazione (transglutaminazione) forma legami
crociati tra i monomeri di fibrina, permettendo la
conversione del coagulo da solubile a insolubile.
58. Riassorbimento del coagulo
Rimozione della fibrina per attivazione della fibrinolisi
La FIBRINOLISI degrada il coagulo di fibrina per mezzo di una proteasi
serinica chiamata plasmina che si forma dal suo zimogeno plasminogeno.
u-PA=inibitore
PPLLAASSMMININOOGGEENNOO PPLLAASSMMININAA
FFIBIBRRININAA PrPordoodtotit tdi id di edgergardaadzaizoinoen e( T(TRROOMMBBI)I)
Proteina plasmatica
t-PA
Prodotto dalle
endoteliali
vascolari
+ cessione di acqua da parte del polimero di fibrina (retrazione del coagulo).
59. Anticoagulanti
EDTA: chelante del Calcio (emocromo)
Citrato: chelante del Calcio (trasfusioni, VES)
Fluoruro di sodio: chelante del Calcio, inibizione glicolisi
Ossalati: chelanti del Calcio (tossici)
Eparina: inibisce la trombina, presente nel sangue
60. EMOFILIA
La parola emofilia deriva dal greco ema (sangue) e filia
(affezione).
L'emofilia 竪 una malattia ereditaria che colpisce prevalentemente i maschi, con la frequenza di
circa una persona su 10.000 nellemofilia A e una persona su 50.000 nellemofilia B o malattia
di Christmas.
E' causata dalla mancanza di alcuni fattori della coagulazione necessari per la normale emostasi
del sangue.
Questa carenza non permette al sangue di coagularsi normalmente.
61. I TIPI DI EMOFILIA
Esistono forme diverse di emofilia: la malattia
classica, o emofilia A, 竪 la forma pi湛 frequente
(80% dei casi) ed 竪 dovuta all'insufficiente
produzione del fattore VIII della coagulazione;
Nell'emofilia B, o morbo di Christmas, 竪 invece
carente il fattore IX.
62. I DISTURBI
I soggetti emofilici sono predisposti alle
emorragie, la cui frequenza e gravit, come
abbiamo gi detto, dipendono dalla gravit
della malattia.
63. Le persone affette da emofilia severa o grave sono a
rischio per sanguinamento dopo estrazioni dentarie,
interventi chirurgici, traumi. Possono avere anche
emorragie interne apparentemente spontanee o dopo
piccoli traumi.
64. LA CURA DELLEMOFILIA
Lemofilia A e lemofilia B vengono trattate con
la somministrazione del fattore della
coagulazione mancante:
Fattore VIII per lemofilia A
Fattore IX per lemofilia B
