Seminar 04-03-2009 - veroudering, testosteron en fracturen bij mannen
- 1. Veroudering, testosteron en fracturen bij mannen Mariëlle Emmelot klinisch geriater UMC Utrecht
- 2. Inleiding • 1/3 van alle osteoporotische fracturen komen voor bij mannen • Bij 50% van de fracturen bij mannen wordt een onderliggende secundaire oorzaak voor de osteoporose gevonden
- 4. 0 10 20 30 40 50 60 70 30 40 50 60 70 80 90 Testosterone (nmol/l) SHBG (nmol/l) DHEA (umol/l) Age Vermeulen and Kaufman, 1995 Testosteron en veroudering
- 5. Oorzaken andropause • Verminderd aantal Leydig cellen • Verminderde productie van testosteron door de leydig cellen • Verminderde respons op LH/FSH
- 6. Percentage hypogonadale mannen 18 201 279 332 350 251 94 0 20 40 60 80 100 Percentage 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Age Decade Free T Index Testosterone Harman, et al. J Clin Endocrinol Metab 86:724, 2001
- 8. Relatie hypogonadisme - fracturen • Vermindering van de botminerale dichtheid • Verhoogde valneiging
- 9. Effecten van castratie op het bot • 1e jaar: 5-10% daling BMD • Na 1e jaar: geleidelijke verdere achteruitgang • Verhoogde botturnover
- 10. Effecten van hypogonadisme bij mannen op het bot • Mannen met hypogonadisme hebben een significant lagere BMD en een hoger risico op fracturen • Dit wordt vooral veroorzaakt door een toegenomen botresorptie
- 11. 609 mannen > 60 jr Mean follow-up: 5.8 jr Meier, C. et al. Arch Intern Med 2008;168:47-54 Relatie testosteron en fracturen
- 12. Relatie testosteron en vallen • Mannen met hypogonadisme hebben minder spiermassa en meer vetmassa • Dit gaat gepaard met een afname van spierkracht, een achteruitgang van het fysiek functioneren en een verhoogd valrisico
- 13. Relatie testosteron en vallen Orwoll, E. et al. Arch Intern Med 2006;166:2124-2131. 2587 mannen 65-69 jr Follow up: 4 jr
- 14. VraagstellingVraagstelling • De effectiviteit van testosteron-suppletie in vergelijking tot placebo bij mannen tussen de 60 en 80 jaar met een leeftijdsgerelateerde afname van het testosteron op: – functionele mobiliteit – lichaamssamenstelling – cognitieve functies – stijfheid van de aorta en cardiovasculaire risicofactoren – botdichtheid – seksueel functioneren – kwaliteit van leven – veiligheid (prostaat, leverenzymen, hematol. parameters) Emmelot-Vonk, Verhaar et al. Jama 2008;299:39
- 15. MethodenMethoden Design: • gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde interventie trial Aantal proefpersonen: • 237 Duur van de behandeling: • 26 weken Studie-medicatie: • testosteron-undecanoate 40 mg 2 dd 2 capsules • placebo Emmelot-Vonk, Verhaar et al. Jama 2008;299:39
- 16. ResultatenResultaten • Spiermassa neemt toe en vetmassa neemt af • Spierkracht en functionele mobiliteit onveranderd • Verbetering glucose huishouding • Afname totaal cholesterol en HDL-cholesterol • Geen verandering BMD, vaatwandstijfheid, cognitie, QoL en seksueel functioneren • Testosteron suppletie was veilig en werd goed verdragen Emmelot-Vonk, Verhaar et al. Jama 2008;299:39
- 17. DiscussieDiscussie Waarom zou testosteron niet werken? • Testosterongehalte te hoog • Mannen waren te gezond • Suppletie duur te kort • Dosis testosteron te laag
- 18. Wat zeggen andere studies? • Geen studies gedaan naar de effecten van testosteronsuppletie op de fractuur- of valincidentie • Wel studies naar de effecten van testosteron suppletie op BMD en spiermassa/kracht – Echter studies van matige opzet
- 19. Wat zeggen andere studies? • Geen studies gedaan naar de effecten van testosteronsuppletie op de fractuur- of valincidentie • Wel studies naar de effecten van testosteron suppletie op BMD en spiermassa/kracht – Echter studies van matige opzet
- 20. Meta-analyse testosteronsuppletie en BMD – beschrijving studies 1e auteur participants T T interventie Duur (mnd) • Amory 2004 48, lft 71 10.2 TE 200 mg/2 wkn im 36 • Crawford 2003 34, lft 60, corticoster 14.5 TE 200 mg/2wkn im 12 • Fairfield 2001 50, lft 36, aids 22.6 TE 200 mg/week 3 • Hall 1996 30, lft 61, RA 16.0 TE 250 mg/mnd im 9 • Howell 2001 35, lft 41, leydig dysf 13.3 T patch 2.5 mg/d 12 • Kenny 2001 67, lft75 BT 3.2 T patch 5 mg/d 12 • Reid 1996 16, lft 61, corticoster 12.6 TE 250 mg/mnd im 12 • Snyder 1999 108, lft 73 12.7 T patch 6 mg/d 36 Totaal 8 studies, 388 participants Tracz, M. J. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2011-2016
- 21. Meta-analyse testosteronsuppletie en BMD LWK Femoral neck Tracz, M. J. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2011-2016
- 22. Meta-analyse testosteronsuppletie en spierkracht • Testosteronsuppletie geeft een toename van de spiermassa, echter wisselende effecten op spierkracht • Meta-analyse uit 2006: – 11 studies – 455 participants
- 23. Meta-analyse testosteronsuppletie en spierkracht Ottenbacher KJ et al. JAGS 2006; 54:1666-1673
- 24. Conclusies • Bij het ouder worden neemt de concentratie testosteron in het lichaam af • Dit is geassocieerd met een verhoogd fractuurrisico (afname BMD, verhoogd valrisico) • De effecten van testosteronsuppletie op het fractuurrisico zijn nog onduidelijk.
Editor's Notes
- #3: - Vrouwen bouwen minder sterke botten op (vroegere sluiting epifysaire schijven door oestrogenen, minder periostale botvorming door lagere testosteronconc. Hierdoor minder botvolume) Mannen hebben meer spiermassa/spierkracht waardoor hogere mechanische load op de botten en botmassa beter bewaard blijft. Vrouwen komen in de overgang - Belangrijkste oorzaak corticosteroiden, maar ook hypogonadisme 20% van de wervelfracturen – hypogonadisme Tot 50% van de heupfracturen - hypogonadisme
- #4: Osteoblasen zowel AR als ER Osteoclasten alleen ER E2 = estradiol, conc bij mannen is vergelijkbaar met postmenopauzale vrouw E1 = estron 5a dihydrotestosteron is meer potent, omzetting is irreversibel Dihydroepiandrosteron is minder potent
- #5: Totaal T daalt met de leeftijd. SHBG stijgt met de leeftijd. Waardoor de vrije T fractie nog sterker daalt. DHEA-S daalt met de leeftijd.
- #8: Uit de literatuur blijkt dat geslachtshormonen en dan met name testosteron geassocieerd is met een aantal ziekten en functiedalingen.
- #10: Beeld lijkt dus heel erg op postmenopauzale vrouwen
- #19: Het effect is groter bij de aanwezigheid van vasculair bepaalde erectiele dysfunctie, veel co-morbiditeit en een korte evaluatie-periode. Na verloop van tijd lijkt het effect van testosteron op de erectiele dysfunctie af te nemen.Het effect is hoger bij gel, dan bij oraal of intra-musculair
- #20: Bij pten met een hypogonadisme obv klinefelter syndroom, geisoleerde hypogonadotroop, hypogonadisme alleen observationele studies (ethische redenen). Meeste studies laten zien dat behandeling met testosteron een stabilisatie van de BMD geeft. De stijging van de BMD is zeer variabel in de verschillende studies en niet alle studies laten een stijging zien.
- #25: Daarnaast zouden hypogonadale mannen mogelijk een slechtere respons hebben op phosphodiesterase–type 5-remmers