эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович
•
0 likes•47 views
Ключевые сообщения Сложности существующей терапии гемофилии А Что такое эмицизумаб? Клинические исследования эмицизумаба Преимущества эмицизумаба перед текущими видами терапии ингибиторной ГА Риски применения эмицизумаба
![Альтернатива: молекула, заменяющая FVIII - эмицизумаб
Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818.
Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012 Oct;18(10):1570-4.
Muto A, Yoshihashi K, Takeda M et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody ACE910 prevents joint bleeds in a long-term primate model of acquired hemophilia A. Blood. 2014;124(20):3165-71.
Uchida N, Sambe T, Yoneyama K et al. A first-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII-mimetic bispecific antibody, in healthy subjects. Blood. 2016 Mar 31;127(13):1633-41.
Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2044-53.
Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Long-term safety and efficacy of emicizumab in a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with or without inhibitors. Blood Adv. 2017;1(22):1891-1899.
Scott, L.J. & Kim, E.S. Emicizumab-kxwh: First Global Approval. Drugs (2018) 78: 269.
US FDA. FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors [media release].
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585567.htm
https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-02-27.htm
2003: Патентная заявка в Японии 10.10.2003 JP PCT/JP03/13062;
2008: Патент РФ 2008 RU (11) 2 339 696
2012: Старт I фазы
2014: Публикация результатов. EMA, FDA: статус орфанного препарата
2015: FDA: Breakthrough Therapy designation; старт III фазы - HAVEN I
2016: МЗ Японии (MHLW): статус орфанного препарата + приоритетное
рассмотрение; HAVEN II
2017: EMA: ускоренное рассмотрение MAA; МЗ Австралии (TGA):
орфанное+приоритет
Ноябрь 2017: FDA Approved emicizumab-khwh
Февраль 2018: European Commission approves Roche's Hemlibra for people with
haemophilia A with inhibitors
7/15](https://image.slidesharecdn.com/random-210824064453/85/-7-320.jpg)
эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович
- 1. Эмицизумаб в терапии гемофилии А Павел Несмиянов 26.03.2018
- 2. Ключевые сообщения Сложности существующей терапии гемофилии А Что такое эмицизумаб? Клинические исследования эмицизумаба Преимущества эмицизумаба перед текущими видами терапии ингибиторной ГА Риски применения эмицизумаба План 2/15
- 3. Ключевые сообщения Эмицизумаб позволяет снизить частоту кровотечений у больных ингибиторной формой гемофилии, при этом предоставляет преимущества в отношении комплаентности и качества жизни 3/15
- 4. Сложности профилактического лечения фактором VIII Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Национальное гематологическое общество, 2018. https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2018_god_ Rota M et al. Meta-analysis on incidence of inhibitors in patients with haemophilia A treated with recombinant factor VIII products. Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 2017. Witmer C, Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: rationale and latest evidence. Therapeutic advances in hematology. 2013;4(1):59-72. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2003;9(4):418-435. Soucie JM, Miller CH, Kelly FM, et al. A study of prospective surveillance for inhibitors among persons with haemophilia in the United States. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2014;20(2):230-237. Walsh CE, Soucie JM, Miller CH. Impact of inhibitors on hemophilia A mortality in the United States. American journal of hematology. 2015;90(5):400-405. Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686. Ragni MV. Targeting Antithrombin to Treat Hemophilia. The New England journal of medicine. 2015;373(4):389-391 Многоступенчатая схема терапии («канадская модель», «французская модель»). Риск неправильного подбора дозы и/или кратности введения; необходимость лабораторного контроля Единственный путь введения FVIII - внутривенно. Требуется частое введение. Вены «портятся». Гемартрозы -> артропатия суставов верхних конечностей -> самостоятельное введение затрудняется. Проблема венозного доступа у детей. В этом случае делают подкожный порт, который инфицируется и забивается. Комплаентность: лишь 50-70% строго придерживаются профилактического режима. Появление ингибиторных антител у 15-20% пациентов -> необходимость сложной шунтирующей терапии, увеличение морбидности и смертности, высокая стоимость терапии. 4/15
- 5. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Национальное гематологическое общество, 2018. https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2018_god_ Hoffman R et al. Hematology: Basic Principles and Practice E-Book. Elsevier Health Sciences, 2017 - 2385 p Ajay K. Singh, Joseph Loscalzo. The Brigham Intensive Review of Internal Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences, 2017 - 1100 p Rocino A, Cortesi PA, Scalone L, Mantovani LG, Crea R, Gringeri A. Immune tolerance induction in patients with haemophilia A and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study). Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2016;22(1):96-102. Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686. Сложности терапии при наличии ингибиторных антител Необходимо увеличение дозы FVIII и проведение шунтирующей терапии Частое и продолжительное внутривенное введения шунтирующих препаратов (T1/2 aPCC (АИКК): 8-12 часов; T1/2 rVIIa (активированный рекомбинантный FVII, эптаког альфа): 2-3 часа). Эффективность шунтирующей терапии ≈80%. При индукции толерантности – частое, вплоть до ежедневного, введение FVIII. Эффективность индукции толерантности – около 75%. При проведении ИИТ недопустимо менять препарат концентрата VIII. 5/15
- 6. ≈200 МКАТ анти- FIXa или анти-FX Иммунизация трех видов животных Химеризация IgG2/IgG4, мутации knobs-into-holes в Fc Ig2/IgG4 для гетеродимеризации, экспрессия ≈40 000 биспецифических IgG в системе HEK293 ИФА-скрининг: выбор 94 FVIII-миметиков Получение 188 вариантов FVIII- миметиков с разными легкими цепями Выявление общей легкой цепи «c1L» 20% Итоговая молекула IgG «с1» состоит из крысиной анти-FIXa VH и мышиной анти-FX VH , химеризованных с человеческим IgG4 и крысиной анти-FIXa VL , химеризованной с человеческой каппа- цепью (FR/CDR) shuffling различных CDR взятых от легкой цепи C1L, C2L, C3L 24 варианта легкой цепи Выбор самой «мощной» легкой цепи BS15L Итоговая молекула IgG «BS15» имеет легкую цепь, в которой Vh и VL имеют происхождение от крысы и от мыши, а константный участок легкой цепи - человеческий Гуманизация на человеческий фреймворк Альтернатива: молекула, заменяющая FVIII – эмицизумаб Мутации Fc для улучшения фармакокинети ки ->hBS128 -> hBS228 Мутации Fc для изменения pI для промышленной очистки антител ->hBS366 -> hBS376 Мутации Fc улучшения растворимости -> hBS910 Мутации Fc для деиммунизации Устранение точек деамидирования в CDR для стабильности -> hBS660 hBS1 – полностью гуманизированное АТ, содержащее лишь CDR мыши и крысы Мутации CDR для улучшения VIII- миметической активности -> hBS106 -> hBS910 TGA in vitro/ Cynomolgus in vivo ACE910 Sampei Z, Igawa T, Soeda T et al. Identification and multidimensional optimization of an asymmetric bispecific IgG antibody mimicking the function of factor VIII cofactor activity. PLoS One. 2013;8(2):e57479. 6/15
- 7. Альтернатива: молекула, заменяющая FVIII - эмицизумаб Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012 Oct;18(10):1570-4. Muto A, Yoshihashi K, Takeda M et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody ACE910 prevents joint bleeds in a long-term primate model of acquired hemophilia A. Blood. 2014;124(20):3165-71. Uchida N, Sambe T, Yoneyama K et al. A first-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII-mimetic bispecific antibody, in healthy subjects. Blood. 2016 Mar 31;127(13):1633-41. Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2044-53. Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Long-term safety and efficacy of emicizumab in a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with or without inhibitors. Blood Adv. 2017;1(22):1891-1899. Scott, L.J. & Kim, E.S. Emicizumab-kxwh: First Global Approval. Drugs (2018) 78: 269. US FDA. FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors [media release]. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585567.htm https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-02-27.htm 2003: Патентная заявка в Японии 10.10.2003 JP PCT/JP03/13062; 2008: Патент РФ 2008 RU (11) 2 339 696 2012: Старт I фазы 2014: Публикация результатов. EMA, FDA: статус орфанного препарата 2015: FDA: Breakthrough Therapy designation; старт III фазы - HAVEN I 2016: МЗ Японии (MHLW): статус орфанного препарата + приоритетное рассмотрение; HAVEN II 2017: EMA: ускоренное рассмотрение MAA; МЗ Австралии (TGA): орфанное+приоритет Ноябрь 2017: FDA Approved emicizumab-khwh Февраль 2018: European Commission approves Roche's Hemlibra for people with haemophilia A with inhibitors 7/15
- 8. Результаты HAVEN1 NCT02622321 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02622321) Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. HAVEN1 - рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики при профилактическом назначении у пациентов с гемофилией А, ингибиторной популяции Пациенты: ≥12 лет с эпизодическим или профилактическим приемом шунтирующих препаратов (n=109) Эпизодический прием шунтирующих препаратов (n=53) Профилактический прием шунтирующих препаратов (n=53) NCT02476942 (наблюдательное) Эмицизумаб (n=35) Отсутствие профилактики (n=18) Эмицизумаб (n=48) Эмицизумаб (n=7) А B C D 1 год, +эпизодические шунтирующие препараты (rFVIIa/aPCC) 24 недели, +эпизодические rVIIa/aPCC Эмицизумаб Эмицизумаб Эмицизумаб Эмицизумаб Первичный анализ Первичная конечная точка: Annualized Bleed Rate (ABR) for Treated Bleeds 4 недели 3 мг/кг -> 1,5 мг/кг 8/15
- 9. Результаты HAVEN1 Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. Снижение частоты кровотечений на 87% (RR 0,13) . У 63% пациентов кровотечений не было в течение периода наблюдения. Снижение частоты кровотечений на 79% у участников, ранее принимавших шунтирующие препараты 9/15
- 10. Результаты HAVEN1 Антитела к эмицизумабу не обнаруживались; однако у двоих пациентов плазменные концентрации эмицизумаба к 24 неделе снизились NCT02622321 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02622321) Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. 10/15
- 11. Результаты HAVEN1: безопасность Частота нежелательных явлений в группах А и С была больше, чем в группе В, однако и срок наблюдения был меньше в группе В NCT02622321 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02622321) Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. 11/15
- 12. Результаты HAVEN1: безопасность Отмечено 5 случаев тромбоза. Один из случаев зарегистрирован после даты первичного анализа. Летальный исход (ректальное кровотечение) не связан с применением эмицизумаба. A B C D Bemi Тромбоцитарная микроангиопатия 1/34 (2,94%) +1 после окончания 0/18 1/49 (2,04%) 0/7 0/13 Тромбоз кавернозного синуса 0 0 1/49 0 0 Кожный некроз- поверхностный тромбофлебит 1/34 0 0 0 0 На 15.03.2018 зарегистрировано ещё одно СНЯ в группе Bemi – гемартроз и 4 НЯ (слабость, реакция в месте введения, артралгия, головная боль). NCT02622321 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02622321) Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. 12/15
- 13. Другие клинические исследования https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-02-27.htm Препарат Показания Фа за Статус Страны Код Эмицизумаб Профилактика у детей с ингибиторной ГА любой степени тяжести 3 Продолжается (n=88) Multinational HAVEN 2; NCT02795767 Э vs отсутствие профилактики Профилактика у подростков и взрослых с тяжелой неингибиторной ГА 3 Продолжается (n=152) Multinational HAVEN 3; NCT02847637 Эмицизумаб Профилактика у подростков и взрослых с тяжелой неингибиторной/ингибиторной ГА 3 Продолжается (n=48) Multinational HAVEN 4; NCT03020160 Э vs отсутствие профилактики Профилактика у подростков и взрослых с тяжелой неингибиторной/ингибиторной ГА 3 Не началось (n=70) Китай, Гонконг, Малайзия HAVEN 5; NCT03315455 Эмицизумаб Профилактика у подростков и взрослых с ингибиторной ГА 3b Идет набор (n=200) Multinational (кроме США) STASEY; NCT03191799 Эмицизумаб Профилактика у подростков и взрослых с тяжелой неингибиторной ГА 3 Продолжается Япония JapieCTI-173710 Эмицизумаб Профилактика у детей (>2 лет) и взрослых с ингибиторной ГА, подвергающихся малым операционным вмешательствам 4 Не началось США NCT03361137; ML39791 Эмицизумаб Завершившие ACE001JP 1/2 Продолжается Япония ACE002JP; JapieCTI- 132195 Эмицизумаб Взрослые добровольцы и подростки и взрослые пациенты с тяжелой ингибиторной/неингибиторной ГА 1 Завершено Япония ACE001JP; JapieCTI- 121934 13/15
- 14. ≈200 МКАТ анти- FIXa или анти-FX Иммунизация трех видов животных Химеризация IgG2/IgG4, мутации knobs-into-holes в Fc Ig2/IgG4 для гетеродимеризации, экспрессия ≈40 000 биспецифических IgG в системе HEK293 ИФА-скрининг: выбор 94 FVIII-миметиков Получение 188 вариантов FVIII- миметиков с разными легкими цепями Выявление общей легкой цепи «c1L» 20% Итоговая молекула IgG «с1» состоит из крысиной анти-FIXa VH и мышиной анти-FX VH , химеризованных с человеческим IgG4 и крысиной анти-FIXa VL , химеризованной с человеческой каппа- цепью (FR/CDR) shuffling различных CDR взятых от легкой цепи C1L, C2L, C3L 24 варианта легкой цепи Выбор самой «мощной» легкой цепи BS15L Итоговая молекула IgG «BS15» имеет легкую цепь, в которой Vh и VL имеют происхождение от крысы и от мыши, а константный участок легкой цепи - человеческий Гуманизация на человеческий фреймворк Преимущества эмицизумаба Мутации Fc для улучшения фармакокинети ки ->hBS128 -> hBS228 Мутации Fc для изменения pI для промышленной очистки антител ->hBS366 -> hBS376 Мутации Fc улучшения растворимости -> hBS910 Мутации Fc для деиммунизации Устранение точек деамидирования в CDR для стабильности -> hBS660 hBS1 – полностью гуманизированное АТ, содержащее лишь CDR мыши и крысы Мутации CDR для улучшения VIII- миметической активности -> hBS106 -> hBS910 TGA in vitro/ Cynomolgus in vivo ACE910 Эффективность при ингибиторной форме ГА Подкожное введение Фармакокинетический профиль: введение раз в неделю, стабильная концентрация в крови между введениями Нет необходимости растворения препарата, ГЛФ жидкая Нет необходимости профилактической шунтирующей терапии Простой расчет дозировки 14/15
- 15. Эмицизумаб: режим применения Genentech Inc. HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) injection: US prescribing information. 2017. http://www.fda.gov. Accessed 4 Dec 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761083s000lbl.pdf http://www.ukhcdo.org/wp-content/uploads/2018/01/UKHCDO-guideline-for-treatment-of-bleeds-whilst-on-Emicizumab-10.1.18-fi....pdf Показания: профилактика с целью предотвращения или снижения частоты эпизодов кровотечения у взрослых и детей с гемофилией А, ингибиторной формой. Противопоказания: нет. Применение шунтирующих препаратов должно быть остановлено за сутки до начала применения эмицизумаба. Предупреждение: случаи тромботической микроангиопатии возникали у пациентов, получавших по поводу кровотечения более 100 Ед/кг АИКК в течение 24 часов. Неизвестно, безопасно ли применение эмицизумаба в сочетании с более низкими дозами АИКК или при более краткосрочном введении. Применение АИКК – в случае отсутствия альтернатив, в дозе 50 Ед/кг. При совместном назначении эмицизумаба и АИКК риск возникновения тромботической микроангиопатии или тромбоэмболии исключить нельзя; следует проводить внимательный мониторинг, при возникновении симптомов немедленно прекратить введение АИКК и приостановить применение эмицизумаба. Для мониторинга неприменимы лабораторные тесты, оценивающие внутренний путь свертывания. После прекращения терапии необходим мониторинг в течение 6 месяцев 15/15
- 17. Backup slides
- 18. Эмицизумаб в клинических рекомендациях и руководствах
- 19. Mari J. Wirfs, PhD, MN, APRN, ANP-BC, FNP-BC, CNE. The APRN’s Complete Guide to Prescribing Drug Therapy 2018. Springer Publishing Company, Apr 1, 2017 - Medical - 752 pages Drelich DA et al. Hemophilia A Treatment & Management. Medscape, 2017. https://emedicine.medscape.com/article/779322-treatment
- 31. 29. Lenting PJ, Denis CV, Christophe OD. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood. 2017;130(23):2463-2468. 31. Tiede A. Half-life extended factor VIII for the treatment of hemophilia A. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13 Suppl 1:S176-179.
- 34. Ingram GI. The history of haemophilia*,dagger. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 1997;3 Suppl 1:5-15. Nilsson IM, Blomback M, Ramgren O. Haemophilia in Sweden. VI. Treatment of haemophilia A with the human antihaemophilic factor preparation (fraction I--0). Acta medica Scandinavica Supplementum. 1962;379:61-110. Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2008;14 Suppl 3:10-18. Tjonnfjord GE, Holme PA. Factor eight inhibitor bypass activity (FEIBA) in the management of bleeds in hemophilia patients with high-titer inhibitors. Vascular health and risk management. 2007;3(4):527-531. Negrier C GE, Oldenburg J. The history of FEIBA: a lifetime of success in the treatment of haemophilia complicated by an inhibitor. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2006;12:4-13. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. The New England journal of medicine. 2007;357(6):535-544. Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, et al. Randomized comparison of prophylaxis and ondemand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2014;20(1):65-72. 1840-1940 лечение переливанием 1930-е идентификация дефицита фактора VIII («анти-гемофильный глобулин») 1950-е идентификация дефицита фактора IX 1950-е – переливание фракции плазмы для остановки кровотечения и профилактики 1960-е – разработка криопреципитата, обогащенного фактором VIII 1970-е – становится доступным растворимые концентраты факторов 1970-е – появление шунтирующего препарата активированного PCC 1990-е – появление шунтирующего рекомбинантного активированного фактора VII 2000-е в рандомизированных испытаниях показано преимущество профилактического режима vs on-demand Ранние продукты крови для лечения были часто контаминированы ВИЧ, ВГС
- 37. Ronald Hoffman, Edward J. Benz, Leslie E. Silberstein, Helen Heslop, Jeffrey Weitz, John Anastasi. Elsevier Health Sciences, Jun 14, 2017 - Medical - 2385 pagesHematology: Basic Principles and Practice E-Book Ajay K. Singh, Joseph Loscalzo. The Brigham Intensive Review of Internal Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences, Dec 31, 2017 - Medical - 1100 pages
- 38. Eiichi Ishii. Hematological Disorders in Children: Pathogenesis and Treatment. Springer, Jun 14, 2017 - Medical - 269 pages
- 39. 25. Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686. 26. Ragni MV. Targeting Antithrombin to Treat Hemophilia. The New England journal of medicine. 2015;373(4):389-391. 43. Pai M, Key NS, Skinner M, et al. NHF-McMaster Guideline on Care Models for Haemophilia Management. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2016;22 Suppl 3:6-16
- 40. Фармакоэкономика
- 41. Guh S, Grosse SD, McAlister S, Kessler CM, Soucie JM. Healthcare expenditures for males with haemophilia and employer-sponsored insurance in the United States, 2008. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2012;18(2):268-275. RAPS. http://www.raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/11/17/28908/FDA-Begins-AddingSuffixes-to-Newly-Approved-Biologics-Names/. Accessed November 20, 2017. Emicizumab for Hemophilia A: Effectiveness and Value Draft Evidence Report January 26, 2018. Institute for Clinical and Economic Review. https://icer-review.org/wp- content/uploads/2017/08/ICER_Hemophilia_A_Draft_Report_012618.pdf Стоимость лечения эпизода кровотечения – до 50000$ (США). Стоимость профилактического лечения – 300000 – 2,5М$ в год
- 42. Emicizumab for Hemophilia A: Effectiveness and Value Draft Evidence Report January 26, 2018. Institute for Clinical and Economic Review. https://icer-review.org/wp- content/uploads/2017/08/ICER_Hemophilia_A_Draft_Report_012618.pdf
- 43. 71. Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM, et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blood.109(2):546-551 23. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. The New England journal of medicine. 2017. 58. Young G SR, Liesner R, et al. . HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors. American Society of Hematology. 59th Annual Meeting & Exposition; 2017.; Atlanta, GA.
- 44. Другие публикации по теме
- 46. Antibodies to watch in 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5825203/