ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия

•
•
A
AlinaPokhilko

Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика» Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) запускає безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.

1 of 27
Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия. Елена Кошик, зав патологоанатомическим отделением CSD Medical Lab
В нормальных условиях иммунная система человека функционирует для защиты хозяина от аутоиммунности, аллергии и инфекционных заболеваний с помощью ко- ингибирующих и ко-стимулирующих рецепторов и их лигандов, известных как иммунные контрольные точки.
Опухоли используют многие из этих путей в качестве механизмов, чтобы избежать противоопухолевого иммунного ответа и, в конечном итоге, прогрессировать, распространяться и метастазировать. [Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Регулирование и функционирование КПП PD-L1. Иммунитет. 2018; 48 (3): 434–52]
PD1 и PD-L1 • PD1 - мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, он присутствует на поверхности активированных Т-лимфоцитов и играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток. • Имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2. Адаптировано с сайта: https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186 /s13045-019-0779-5 11.10.2021
Основная роль рецептора PD-1 - ограничение активности Т- клеток в периферических тканях во время воспалительного ответа на инфекцию и ограничение аутоиммунности Экспрессируется также на В-лимфоцитах и NK-клетках, ограничивая их литическую активность При вовлечении одного из его лигандов (PD-L1 или PD-L2), PD-1 ингибирует киназы, вовлеченные в Т-клеточную активацию через фосфатазу SHP2 Подобно CTLA-4, PD-1 высоко экспрессируется на Трег- клетках, что в присутствии его лиганда, повышает их пролиферацию Это транслируется в самый крупный механизм иммунной резистентности в опухолевом микроокружении Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака
Почему Т-лимфоциты не распознают раковые клетки? 1. Неактивная Т-клетка 2. Опухолевая клетки 3. PD-L1 на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках может привести к ингибированию активированных Т-клеток. 4. Связывание PD-1 с PD-L1 ➜ ингибирование передачи сигналов Т-лимфоцитами. 5. Связывание PD-L1 с B7.1 на Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках может опосредовать подавление иммунных ответов. 6. Конститутивная иммунная резистентность: Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках может повышаться с помощью онкогенной передачи сигналов 7. Связывание комплекса антигена MHC с рецептором Т-клеток (TCR) ➜ запуск передачи сигналов Т-клеткам 8. Опухолевые клетки активируют PD-L1, чтобы избежать иммуноопосредованного разрушения https://diagnostics.roche.com/global/en/article-listing/the-pd-l1-immunologic-checkpoint.html Иммунологическая контрольная точка PD-L1
Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака  PD-L1 экспрессируется в большей части опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL)  PD-L1 экспрессируется на опухолевых клетках многих солидных опухолей  PD-1 преимущественно регулирует активность эффекторных Т-клеток в тканях и опухоли  Блокада PD-1 ведет к повышению активности эффекторных Т-клеток в тканях и опухолевом микроокружении, а также к повышению активности NK-клеток в тканях и опухоли и может повышать продукцию антител PD-1+В-клетками  Т.к. многие опухоли обильно инфильтрированы Трег-клетками, что, возможно, подавляет эффекторный иммунный ответ, блокада пути PD-1 может также повышать противоопухолевый иммунный ответ путем понижения числа и/или супрессивной активности внутриопухолевых Трег-клеток  Рецептор PD-1 индуцирует противоопухолевый иммунный ответ с помощью собственной иммунной системы пациента  Повышение противоопухолевого иммунного ответа, путем блокады пути PD-1, зависит от экспрессии его лиганда PD-L1 на опухолевых клетках
Оценка уровня экспрессии молекулы PD-L1 рассматривается как биомаркер прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований.
Экспрессия PD-L1 при НМКРЛ
Ингибирование связывания PD-1 с его лигандом PD-L1 ➜ активация Т-цитотоксических лимфоцитов Активированные лимфоциты инфильтрируют опухоль, распознают опухолевые клетки и связываются с ними Связывание эффекторных Т-клеток высвобождает цитокины, которые индуцируют апоптоз в связанных раковых клетках Действие PD-L1 ингибиторов
Ответ на анти-PD-L1 терапию: пролиферация CD8+ Т-клеток, локализованных в опухоли
Tang et al. Cell Biosci (2018) 8:30
ПРЕДИКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ  Биомаркеры, ассоциирующиеся с возможным эффектом иммунотерапии:  Микросаттелитная нестабильность (Microsatellite instability-high (MSI-H)): означает, что последовательность ДНК в клетке часто копируется неправильно при репликации.  Экспрессия PD-L1: большое кол-во лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) может супрессировать противоопухолевую способность при связывании их с молекулой PD-1.  Мутационная нагрузка опухоли (Tumor mutational burden (TMB)): TMB измеряет количество мутаций в ДНК опухолевых клеток. Высокий показатель TMB (≥ 10) указывает, что опухоль может реагировать на иммунотерапию.  Биомаркеры не гарантируют, что конкретный вид рака будет реагировать на иммунотерапию, однако в сочетании со знаниями о виде опухоли они могут помочь определить, подходит ли пациент для иммунотерапии.  Для более таргетного применения иммунотерапии первым шагом может быть расширенное геномное тестирование для поиска специфических биомаркеров, позволяющих определить является ли пациент кандидатом для иммунотерапии.
МИКРОСАТТЕЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ  Микросателлитная нестабильность (MSI) - это состояние генетической гипермутабельности (предрасположенности к мутации), возникающее в результате нарушения репарации несоответствий ДНК (MMR). Наличие MSI представляет собой фенотипическое свидетельство того, что MMR не функционирует нормально.
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИКРОСАТТЕЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С MSI-H/DMMR
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
Иммунотерапия – тип лечения опухолей, увеличивающий распознавание клеток опухоли и защитный ответ иммунной системы
ТИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ  Моноклональные антитела (молекулы, созданные для таргетирования белков или опухолевых клеток с целью ингибирования их роста. Они также могут передавать сигнал другим иммунным клеткам к атаке опухолевых клеток или доносить обычную терапию напрямую к опухолевым клеткам)  Иммунные ингибиторы ключевых точек (блокируют сигналы между опухолевыми клетками и иммунными, которые мешают способности иммунной системы распознавать опухолевые клетки как вредоносные. Блокирование сигнала приводит к атаке опухолевых клеток T-клетками)  Вакцины (атакуют онкогенные вирусы (HPV-вакцина) или помогают иммунной системе распознавать и атаковать опухоле-ассоциированные антигены или раковые клетки)  Онколитическая вирусная терапия  Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR T-cell therapy) (перестройка собственных T-клеток пациента и их введение для улучшения способности распознавать и бороться с определенными раковыми клетками)  Неспецифическая иммунотерапия (цитокины – белки, позволяющие клеткам запускать иммунный ответ; искусственные цитокины в больших дозах вводимые пациенту, усиливают противораковый ответ иммунной системы; интерфероны)
KEYTRUDA pembrolizumab Opdivo nivolumab Tecentriq Atezolizumab Imfinzi Durvalumab Bavencio Avelumab Clone 22C3 28-8 / SP263 SP142 SP263 – Dx Dako Dako/Ventana Ventana Ventana Dako Cutoffs TC: ≥1, ≥50 TC: ≥1, ≥5, ≥10 TC: ≥1, ≥10, ≥50 IC: ≥1, ≥5, ≥10 TC: ≥25, ≥90 TC: ≥1 Diagnostics Companion Complementary Complementary Complementary Complementary
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ csdlab.ua

More Related Content

Кошик Е.А. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия

  • 1. Таргетные механизмы иммунного ответа. Иммунотерапия. Елена Кошик, зав патологоанатомическим отделением CSD Medical Lab
  • 2. В нормальных условиях иммунная система человека функционирует для защиты хозяина от аутоиммунности, аллергии и инфекционных заболеваний с помощью ко- ингибирующих и ко-стимулирующих рецепторов и их лигандов, известных как иммунные контрольные точки.
  • 3. Опухоли используют многие из этих путей в качестве механизмов, чтобы избежать противоопухолевого иммунного ответа и, в конечном итоге, прогрессировать, распространяться и метастазировать. [Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Регулирование и функционирование КПП PD-L1. Иммунитет. 2018; 48 (3): 434–52]
  • 4. PD1 и PD-L1 • PD1 - мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, он присутствует на поверхности активированных Т-лимфоцитов и играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток. • Имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2. Адаптировано с сайта: https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186 /s13045-019-0779-5 11.10.2021
  • 5. Основная роль рецептора PD-1 - ограничение активности Т- клеток в периферических тканях во время воспалительного ответа на инфекцию и ограничение аутоиммунности Экспрессируется также на В-лимфоцитах и NK-клетках, ограничивая их литическую активность При вовлечении одного из его лигандов (PD-L1 или PD-L2), PD-1 ингибирует киназы, вовлеченные в Т-клеточную активацию через фосфатазу SHP2 Подобно CTLA-4, PD-1 высоко экспрессируется на Трег- клетках, что в присутствии его лиганда, повышает их пролиферацию Это транслируется в самый крупный механизм иммунной резистентности в опухолевом микроокружении Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака
  • 6. Почему Т-лимфоциты не распознают раковые клетки? 1. Неактивная Т-клетка 2. Опухолевая клетки 3. PD-L1 на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках может привести к ингибированию активированных Т-клеток. 4. Связывание PD-1 с PD-L1 ➜ ингибирование передачи сигналов Т-лимфоцитами. 5. Связывание PD-L1 с B7.1 на Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках может опосредовать подавление иммунных ответов. 6. Конститутивная иммунная резистентность: Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках может повышаться с помощью онкогенной передачи сигналов 7. Связывание комплекса антигена MHC с рецептором Т-клеток (TCR) ➜ запуск передачи сигналов Т-клеткам 8. Опухолевые клетки активируют PD-L1, чтобы избежать иммуноопосредованного разрушения https://diagnostics.roche.com/global/en/article-listing/the-pd-l1-immunologic-checkpoint.html Иммунологическая контрольная точка PD-L1
  • 7. Особенности пути PD-L1 в патогенезе рака  PD-L1 экспрессируется в большей части опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL)  PD-L1 экспрессируется на опухолевых клетках многих солидных опухолей  PD-1 преимущественно регулирует активность эффекторных Т-клеток в тканях и опухоли  Блокада PD-1 ведет к повышению активности эффекторных Т-клеток в тканях и опухолевом микроокружении, а также к повышению активности NK-клеток в тканях и опухоли и может повышать продукцию антител PD-1+В-клетками  Т.к. многие опухоли обильно инфильтрированы Трег-клетками, что, возможно, подавляет эффекторный иммунный ответ, блокада пути PD-1 может также повышать противоопухолевый иммунный ответ путем понижения числа и/или супрессивной активности внутриопухолевых Трег-клеток  Рецептор PD-1 индуцирует противоопухолевый иммунный ответ с помощью собственной иммунной системы пациента  Повышение противоопухолевого иммунного ответа, путем блокады пути PD-1, зависит от экспрессии его лиганда PD-L1 на опухолевых клетках
  • 8. Оценка уровня экспрессии молекулы PD-L1 рассматривается как биомаркер прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований.
  • 10. Ингибирование связывания PD-1 с его лигандом PD-L1 ➜ активация Т-цитотоксических лимфоцитов Активированные лимфоциты инфильтрируют опухоль, распознают опухолевые клетки и связываются с ними Связывание эффекторных Т-клеток высвобождает цитокины, которые индуцируют апоптоз в связанных раковых клетках Действие PD-L1 ингибиторов
  • 11. Ответ на анти-PD-L1 терапию: пролиферация CD8+ Т-клеток, локализованных в опухоли
  • 12. Tang et al. Cell Biosci (2018) 8:30
  • 13. ПРЕДИКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ  Биомаркеры, ассоциирующиеся с возможным эффектом иммунотерапии:  Микросаттелитная нестабильность (Microsatellite instability-high (MSI-H)): означает, что последовательность ДНК в клетке часто копируется неправильно при репликации.  Экспрессия PD-L1: большое кол-во лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) может супрессировать противоопухолевую способность при связывании их с молекулой PD-1.  Мутационная нагрузка опухоли (Tumor mutational burden (TMB)): TMB измеряет количество мутаций в ДНК опухолевых клеток. Высокий показатель TMB (≥ 10) указывает, что опухоль может реагировать на иммунотерапию.  Биомаркеры не гарантируют, что конкретный вид рака будет реагировать на иммунотерапию, однако в сочетании со знаниями о виде опухоли они могут помочь определить, подходит ли пациент для иммунотерапии.  Для более таргетного применения иммунотерапии первым шагом может быть расширенное геномное тестирование для поиска специфических биомаркеров, позволяющих определить является ли пациент кандидатом для иммунотерапии.
  • 14. МИКРОСАТТЕЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ  Микросателлитная нестабильность (MSI) - это состояние генетической гипермутабельности (предрасположенности к мутации), возникающее в результате нарушения репарации несоответствий ДНК (MMR). Наличие MSI представляет собой фенотипическое свидетельство того, что MMR не функционирует нормально.
  • 22. Иммунотерапия – тип лечения опухолей, увеличивающий распознавание клеток опухоли и защитный ответ иммунной системы
  • 23. ТИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ  Моноклональные антитела (молекулы, созданные для таргетирования белков или опухолевых клеток с целью ингибирования их роста. Они также могут передавать сигнал другим иммунным клеткам к атаке опухолевых клеток или доносить обычную терапию напрямую к опухолевым клеткам)  Иммунные ингибиторы ключевых точек (блокируют сигналы между опухолевыми клетками и иммунными, которые мешают способности иммунной системы распознавать опухолевые клетки как вредоносные. Блокирование сигнала приводит к атаке опухолевых клеток T-клетками)  Вакцины (атакуют онкогенные вирусы (HPV-вакцина) или помогают иммунной системе распознавать и атаковать опухоле-ассоциированные антигены или раковые клетки)  Онколитическая вирусная терапия  Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR T-cell therapy) (перестройка собственных T-клеток пациента и их введение для улучшения способности распознавать и бороться с определенными раковыми клетками)  Неспецифическая иммунотерапия (цитокины – белки, позволяющие клеткам запускать иммунный ответ; искусственные цитокины в больших дозах вводимые пациенту, усиливают противораковый ответ иммунной системы; интерфероны)
  • 24. KEYTRUDA pembrolizumab Opdivo nivolumab Tecentriq Atezolizumab Imfinzi Durvalumab Bavencio Avelumab Clone 22C3 28-8 / SP263 SP142 SP263 – Dx Dako Dako/Ventana Ventana Ventana Dako Cutoffs TC: ≥1, ≥50 TC: ≥1, ≥5, ≥10 TC: ≥1, ≥10, ≥50 IC: ≥1, ≥5, ≥10 TC: ≥25, ≥90 TC: ≥1 Diagnostics Companion Complementary Complementary Complementary Complementary